단백질분해효소 억제제
1. 개요
단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스제의 한 종류로, HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능적 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막아 HIV 감염을 치료한다. 1995년 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르가 처음 승인되었으며, 이 약물들의 도입으로 미국 내 AIDS 관련 사망자 수가 크게 감소했다. 단백질분해효소 억제제는 HIV 치료뿐만 아니라 말라리아 및 소화기계 원충 감염, 일부 암에 대한 치료 연구도 진행되고 있으며, 지방이영양증, 고지혈증, 신장결석 등의 부작용을 유발할 수 있다.
| 작용 메커니즘 | 단백질분해효소 활성 부위에 결합하여 기질 결합을 차단하고, 효소 활성을 억제한다. |
|---|---|
| 표적 | HIV-1 단백질분해효소 (인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 테라나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르) HCV 단백질분해효소 (텔라프레비르, 보세프레비르, 시메프레비르) SARS-CoV-2 (니르마트렐비르) |
| 약물 상호작용 | 여러 약물과 상호작용하며, 특히 CYP3A4 억제제와 함께 복용 시 약물 농도가 증가할 수 있다. |
| 금기 사항 | 특정 약물과의 병용 금기, 심각한 간 질환 환자에게 금기. |
| 부작용 | 위장 장애 (설사, 구역질) 고지혈증 인슐린 저항성 지방이상증 심혈관 질환 위험 증가 |
| 화학 구조 | 펩티드 유사체 또는 비펩티드 분자 구조를 가짐. |
|---|---|
| 일반 구조식 | 복잡한 다환 구조를 포함하는 경우가 많음. |
| HIV-1 단백질분해효소 억제제 | 인디나비르 리토나비르 사퀴나비르 넬피나비르 암프레나비르 테라나비르 아타자나비르 다루나비르 포삼프레나비르 |
|---|---|
| HCV 단백질분해효소 억제제 | 텔라프레비르 보세프레비르 시메프레비르 |
| SARS-CoV-2 단백질분해효소 억제제 | 니르마트렐비르 |
| 치료 대상 | HIV/AIDS C형 간염 코로나19 |
|---|
| 작용 방식 설명 | 바이러스 생활 주기의 특정 단계에서 단백질분해효소의 활성을 억제하여 바이러스 복제를 막는다. |
|---|
| 개발 역사 | 1990년대 중반 HIV 치료에 처음 도입되었으며, 이후 C형 간염 및 코로나19 치료제로 개발되었다. |
|---|
2. 항레트로바이러스제
단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스 약물 중 두 번째로 개발된 계열이다. 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나버와 같은 초기 약물들은 1995년 말부터 1996년 사이에 미국에서 승인되었다. 이 약물들의 시판 후 2년 동안, 미국의 AIDS로 인한 연간 사망자 수는 50,000명에서 약 18,000명으로 크게 감소하였다. 항레트로바이러스제 도입 이전에는 AIDS로 인한 사망자 수가 매년 약 20%씩 증가했었다.
2.1. 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제의 작용 기전
항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질이 절단되는 것을 막는다. 대부분의 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.
단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다. 이전에는 연간 사망률이 매년 약 20%씩 증가하고 있었다.
2.2. 주요 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제
항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막는 방식으로 작용한다. 대부분의 ARPI는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.
단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.
| 이름 | 상품명 | 회사 | 미국 식품의약국(FDA) 승인 날짜 | 비고 |
|---|---|---|---|---|
| 사퀴나비르 | 인비라제, 포르토바제 | 호프만-라 로슈 | 1995년 12월 6일 | FDA에서 승인한 최초의 단백질분해효소 억제제. |
| 리토나비르 | 노비르 | 애브비 | 1996년 3월 1일 | 다른 단백질분해효소 억제제의 분해를 억제하여 약물 조합에 유용. |
| 인다나비르 | 크릭시반 | 머크 앤 컴퍼니 | 1996년 3월 13일 | |
| 넬피나비르 | 비라셉트 | 호프만-라 로슈 | 1997년 3월 14일 | |
| 암프레나비르 | 아게네라제 | 글락소스미스클라인 | 1999년 4월 15일 | FDA에서 승인한 16번째 항레트로바이러스제. 하루 두 번 복용하도록 승인된 최초의 단백질분해효소 억제제였으나, 많은 양의 젤 캡슐을 복용해야 했다. 2004년 생산 중단. |
| 로피나비르 | 칼레트라 | 애브비 | 2000년 9월 15일 | 리토나비르와의 고정 용량 조합(로피나비르/리토나비르)으로만 판매. |
| 아타자나비르 | 레이아타즈 | 브리스톨-마이어스 스퀴브 | 2003년 6월 20일 | 하루 한 번 복용. 지질이상증 및 콜레스테롤 상승 부작용이 적고, 다른 단백질분해효소 억제제와 교차 내성이 없을 수 있음. |
| 포삼프레나비르 | 렉시바, 텔지르 | 글락소스미스클라인 | 2003년 10월 20일 | 암프레나비르의 전구약물. 서방형 버전으로 알약 수 감소. |
| 티프라나비르 | 압티버스 | 베링거 인겔하임 | 2005년 6월 22일 | 티프라나비르 디소듐이라고도 함. |
| 다루나비르 | 프레지스타 | 얀센 파마슈티카 | 2006년 6월 23일 | OARAC에서 권장하는 치료 옵션. 3상 임상 시험에서 로피나비르/리토나비르 조합보다 높은 효율성을 보임. 가격 인상이 없었던 최초의 약물. |
3. 기타 활성
HIV 단백질분해효소 억제제의 항원충 및 항암 활성에 대한 연구가 진행되었다.
항원충 활성 연구에서는 리토나비르와 로피나비르 병용 요법이 지아르디아 감염에, 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 보였다.
항암 활성 연구에서는 넬피나비르와 아타자나비르가 시험관 내에서 세포 사멸을 유도했으며, 넬피나비르는 쥐 실험에서 종양 성장을 억제하여 항암제 개발 가능성을 보였다. 보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용된다.