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보체

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목차

1. 개요

보체는 19세기 후반에 연구가 시작된 면역 체계의 중요한 요소이다. 혈청 내에서 세균을 죽이는 인자로 처음 발견되었으며, 쥘 보르데와 파울 에를리히 등의 연구를 통해 그 기능과 역할이 밝혀졌다. 보체는 막 공격, 식세포 작용, 염증 유발 등 다양한 면역 기능을 수행하며, 고전 경로, 대체 경로, 렉틴 경로의 세 가지 활성화 경로를 통해 작동한다. 보체의 활성은 엄격하게 조절되어야 하며, 보체 조절 단백질이 그 역할을 수행한다. 보체계의 이상은 다양한 질병, 예를 들어 자가면역 질환, 감염, 신경퇴행성 질환 등과 관련이 있으며, 임상 진단에도 활용된다. 또한, 일부 병원체는 보체계를 회피하는 기전을 가지고 있다.

2. 역사

보체 연구의 역사는 19세기 후반 혈청에서 세균을 죽일 수 있는 "인자" 또는 "성질"이 발견되면서 시작되었다.

1888년, 조지 너텔(George Nuttall)은 양의 혈액 혈청이 탄저병을 일으키는 세균에 대해 미약한 살균 활성을 가지고 있으며, 이 활성은 혈청을 가열하면 사라진다는 사실을 발견했다.[70][5][6] 1891년, 한스 에른스트 아우구스트 뷔히너(Hans Ernst August Buchner)는 혈액 내 살균 활성을 가진 물질을 alexin|알렉신el이라고 명명했는데, 이는 그리스어로 "막다" 또는 "구하다"라는 의미를 가진다.[71][7][8]

1894년까지 여러 연구소에서 콜레라에서 회복된 기니피그의 혈청이 시험관 내에서 콜레라균을 죽인다는 것이 입증되었다. 이 혈청을 가열하면 살균 활성은 사라졌지만, 가열하여 비활성화된 혈청을 콜레라균에 노출된 기니피그에게 주사했을 때 동물을 질병으로부터 보호하는 능력은 유지되었다. 파리 파스퇴르 연구소의 젊은 벨기에 과학자 쥘 보르데(Jules Bordet)는 이 현상이 두 가지 요소로 구성되어 있기 때문이라고 결론지었다. 하나는 열에 안정적인 성분으로 특정 미생물에 대한 면역(감작 효과)을 담당하고, 다른 하나는 열에 민감한 성분(알렉신)으로 모든 정상 혈청에 존재하는 비특이적 항균 활성을 담당하며 가열하면 그 효과가 사라진다는 것이었다.[9]

1899년, 파울 에를리히(Paul Ehrlich)는 면역 체계에 대한 자신의 이론의 일부로 열에 민감한 성분을 "보체(complement)"라고 새로 명명했다.[10][6] 에를리히의 이론에 따르면, 면역 세포는 표면에 특정 수용체(현재의 항체)를 가지고 항원을 인식하며, 면역화되면 이 수용체가 혈액으로 방출된다. 그는 이 수용체를 특정 항원과 보체 모두에 결합하는 양기능성을 강조하여 "암보셉터(amboceptor)"라고 불렀다. 즉, 보체는 혈액 내에서 항체의 작용을 "보완"하는 역할을 한다는 의미였다.[11]

에를리히는 각 항원 특이적 암보셉터마다 고유한 보체가 있다고 생각했지만, 보르데는 단 한 종류의 보체만 존재한다고 주장했다. 20세기 초, 보체가 특정 항체와 함께 작용할 수도 있고, 또는 독자적으로 비특이적인 방식으로 작용할 수도 있다는 사실이 밝혀지면서 이 논쟁은 해결되었다.

3. 기능

보체는 면역계의 일부로서 감염 방어 및 면역 조절에 중요한 역할을 수행하며, 주요 기능은 다음과 같다.[72][12]


  • '''옵소닌화 (Opsonization)''': 보체 성분, 특히 C3b는 세균과 같은 병원체의 표면에 부착되어 일종의 표식 역할을 한다. 이 과정을 옵소닌화라고 하며, 대식세포나 호중구와 같은 식세포가 병원체를 더 쉽게 인식하고 포식하도록 돕는다.[72] C3b는 가장 중요한 옵소닌화 활성을 가지며,[12] 이는 주로 대체 보체 활성화 경로를 통해 이루어진다.[12]
  • '''염증 유도 및 아나필락톡신 (Anaphylatoxin)''': 보체 활성화 과정에서 생성되는 C3a와 C5a 같은 작은 단백질 조각들은 아나필락톡신으로 작용한다. 이들은 비만 세포를 자극하여 히스타민과 같은 염증 매개 물질을 분비하게 하고(탈과립), 혈관의 투과성을 높이며 평활근의 수축을 유발한다.[13] 특히 C5a는 강력한 케모카인으로 작용하여 호중구 등의 면역 세포를 감염 부위로 유인하여 염증 반응을 촉진한다.[12][13] 이러한 염증 반응 유도는 렉틴 경로와도 연관된다.[12]
  • '''세포 용해 (Lysis) 및 보체 막 공격 복합체 (MAC)''': 보체 활성화의 최종 단계에서는 보체 막 공격 복합체(Membrane Attack Complex, MAC)가 형성된다. 이는 C5b가 C6, C7, C8, 그리고 여러 개의 C9 분자와 순차적으로 결합하여 만들어지는 구조물이다.[14] MAC는 표적 세포, 주로 세균의 세포막에 직접 삽입되어 구멍을 형성함으로써 세포의 막 구조를 파괴한다. 이로 인해 세포 내용물이 유출되고 외부 물질이 유입되어 결국 세포는 파괴(용해)된다.[72][14] 이는 고전적 보체 활성화 경로의 주요 살균 작용 중 하나이다.[12]

막 공격 복합체(Terminal Complement Complex, C5b-9)의 구조

  • '''기타 기능'''[72]:
  • B세포 반응 증강: 항체 생성을 촉진하여 체액성 면역 반응을 강화한다.
  • 면역 복합체 제거: 혈액 내에 형성된 항원-항체 복합체를 제거하여 조직 손상을 예방한다. 간의 쿠퍼 세포와 같은 대식세포가 이 과정에 중요한 역할을 한다.
  • 사멸 세포 제거: 프로그램된 세포 사멸(아폽토시스)을 겪거나 손상된 세포를 제거하는 데 관여한다.
  • 바이러스 중화: 일부 바이러스의 감염력을 직접적으로 약화시키거나 제거하는 데 기여한다.


이러한 다양한 기능은 고전 경로, 대체 경로, 렉틴 경로라는 세 가지 주요 활성화 경로를 통해 시작된다. 고전 경로는 주로 항체가 항원에 결합했을 때 활성화되고, 대체 경로는 병원체 표면에서 자발적으로 또는 특정 구조에 의해 활성화되며, 렉틴 경로는 미생물 표면의 특정 당 분자(예: 만노스)를 인식하여 활성화된다. 세 경로 모두 결국 C3-전환효소라는 효소를 활성화시켜 C3 단백질을 C3a와 C3b로 분해하며, 이는 후속 보체 연쇄 반응을 촉발하여 앞서 설명한 다양한 면역 기능을 수행하게 된다.

보체계의 세 가지 활성화 경로(고전적, 대체, 렉틴 경로)와 막 공격 복합체 형성 과정

4. 활성화 경로



보체 활성화에는 크게 세 가지 주요 경로가 있다: 고전 경로(Classical pathway), 대체 경로(Alternative pathway), 렉틴 경로(Lectin pathway). 이 세 경로는 서로 다른 방식으로 시작되지만, 모두 프로테아제인 C3-전환효소의 생성을 통해 공통적인 후반 단계로 이어진다.


  • 고전 경로는 주로 항원과 결합한 항체(IgM 또는 IgG) 복합체에 의해 활성화된다. 이는 적응 면역 반응과 연계되어 특정 병원체를 표적으로 삼는다.
  • 대체 경로는 항체 없이도 C3 단백질의 자발적인 가수분해나 병원체 표면 자체에 의해 직접 활성화될 수 있다. 이는 선천 면역 반응의 일부로, 비특이적인 방어 기전에 해당한다.
  • 렉틴 경로는 만노스 결합 렉틴(MBL)이나 피콜린과 같은 단백질이 병원체 표면의 특정 탄수화물(주로 만노스) 패턴에 결합함으로써 활성화된다. 이 역시 항체 비의존적인 선천 면역 반응이다.


세 경로는 시작 방식은 다르지만, 모두 C3-전환효소를 생성하여 공통적으로 C3 단백질을 C3a와 C3b 조각으로 절단한다. C3b는 병원체 표면에 결합하여 표식을 남김으로써 식세포가 병원체를 쉽게 인식하고 제거하도록 돕는 옵소닌화 작용을 한다.

C3b는 또한 각 경로의 C3-전환효소와 결합하여 C5-전환효소를 형성한다. C5-전환효소는 C5 단백질을 C5a와 C5b로 절단한다.

  • C3a와 C5a는 아나필락톡신으로 작용하여 비만 세포의 탈과립을 유도하고 혈관 투과성을 높이며 평활근 수축을 일으키는 등 급성 염증 반응을 매개한다.[13] 특히 C5a는 강력한 케모카인(주화성 단백질)으로 작용하여 백혈구와 같은 염증 세포들을 감염 부위로 유인한다. C3a는 ASP라는 사이토카인의 전구체이기도 하지만, 이는 보편적으로 받아들여지는 사실은 아니다.[13]
  • C5b는 보체계의 최종 단계인 막 공격 복합체(Membrane Attack Complex, MAC) 형성을 시작한다. C5b는 순차적으로 C6, C7, C8, 그리고 여러 개의 C9 분자와 결합하여 C5b-9 복합체, 즉 MAC를 형성한다.[14] MAC는 표적 세포(주로 병원체)의 세포막에 구멍과 같은 막관통 채널을 만들어 세포 내용물이 외부로 유출되게 함으로써 세포를 파괴(용해)시킨다.


다음 표는 세 가지 보체 활성화 경로의 주요 특징을 요약한 것이다.

활성화 경로고전 경로대체 경로렉틴 경로
활성 인자항원-항체 복합체C3의 자발적 가수분해, 병원체 표면MBL-만노스 복합체, 피콜린-탄수화물 복합체
C3 전환효소C4b2bC3bBbC4b2b
C5 전환효소C4b2b3bC3bBbC3bC4b2b3b
MAC 형성C5b + C6 + C7 + C8 + C9


4. 1. 고전 경로 (Classical Pathway)

고전적 및 대체 보체 경로


고전 경로는 C1 복합체의 활성화로 시작된다. C1 복합체는 C1q 1분자, C1r 2분자, C1s 2분자로 구성되며, 이를 ''C1qr2s2''로 표기할 수 있다. 이 복합체의 활성화는 주로 다음 두 가지 경우에 일어난다.

1. 항원과 결합한 IgM 또는 IgG 항원-항체 복합체에 C1q가 결합할 때: 단일 5량체 IgM 분자 하나만으로도 경로를 시작할 수 있지만, IgG의 경우 여러 분자가 항원에 결합해야 C1q가 효과적으로 결합하여 경로를 활성화할 수 있다. C1q는 항체의 Fc 단편(CH2 영역)에 결합한다.[20][25][28]

2. 병원체의 표면에 C1q가 직접 결합할 때: 항체가 없어도 특정 병원체 표면 구조에 C1q가 직접 결합하여 고전 경로를 활성화할 수 있다.

C1q가 결합하면 그 구조가 변형되어 함께 복합체를 이루는 C1r 분자가 활성화된다. C1r은 세린 프로테아제로, 활성화되면 다른 C1 복합체 구성 요소인 C1s(역시 세린 프로테아제)를 절단하여 활성화시킨다.

활성화된 C1s 효소는 혈액 내의 다른 보체 단백질인 C4와 C2를 순차적으로 절단한다. C4는 C4a와 C4b로, C2는 C2a와 C2b로 분해된다. 역사적으로 C2의 큰 조각은 C2a라고 불렸으나, 현재는 C2b로 명명하는 것이 일반적이다. 이렇게 생성된 C4b와 C2b 조각은 서로 결합하여 C4b2b 복합체를 형성하는데, 이것이 바로 고전 경로의 C3-전환효소이다.

C3-전환효소(C4b2b)는 이름 그대로 C3 단백질을 C3a와 C3b로 절단하는 강력한 효소 활성을 가진다. 생성된 C3b는 다시 C3-전환효소(C4b2b)에 결합하여 C4b2b3b 복합체를 형성하며, 이는 C5-전환효소로 작용한다.[15] C5-전환효소는 이후 C5를 절단하여 막 공격 복합체(MAC) 형성으로 이어지는 다음 단계를 유도한다.

고전 경로에서 항체의 역할은 중요하다. 보체 시스템 자체도 병원체 연관 분자 패턴(PAMP)을 인식하여 활성화될 수 있지만, 항체는 특정 항원에 대한 높은 특이성을 가지고 있어 보체가 비자신(non-self) 표적을 보다 정확하게 식별하고 공격하도록 유도하는 역할을 한다.[28] C4b와 C3b 같은 보체 조각들은 항체의 Fc 부분이나 미생물 표면에 직접 결합할 수 있으며[20][25][28], 특히 C3b가 항원-항체 복합체에 결합하면 복합체의 용해도를 높여 제거를 용이하게 한다.

4. 2. 대체 경로 (Alternative Pathway)

대체 보체 경로는 항체의 관여 없이 C3 단백질이 자발적으로 가수분해되면서 시작되는 보체 활성화 경로이다.[3] 이는 선천 면역의 중요한 부분을 담당하며, 병원체 결합 항체에 의존하지 않는다는 특징이 있다.[3][58]

C3는 수용액 환경에서 약간 불안정하여 내부 티오에스터 결합이 자발적으로 파괴되면서 소량이 지속적으로 가수분해되어 C3a와 C3b 조각으로 나뉜다. 체액 속에서 자유롭게 떠다니는 C3b는 인자 H 및 인자 I에 의해 빠르게 불활성화된다. 그러나 병원체나 이물질, 손상된 세포 표면에 존재하는 특정 분자(주로 수산기 또는 아미노기)와 C3의 내부 티오에스터 결합이 반응하면, C3b는 해당 표면에 공유 결합하게 된다. 표면에 단단히 결합한 C3b는 인자 H에 의한 불활성화로부터 상대적으로 보호받는다.

표면에 결합한 C3b는 혈액 내 인자 B와 결합하여 C3bB 복합체를 형성한다. 이 복합체에 인자 D라는 단백질 분해 효소가 작용하면 인자 B를 Ba와 Bb 조각으로 절단한다. Ba 조각은 떨어져 나가고, Bb 조각은 C3b에 결합된 상태로 남아 대체 경로 C3 전환효소인 '''C3bBb'''를 형성한다.[16]

C3bBb 복합체는 그 자체로 불안정하지만, 프로퍼딘(인자 P)이라는 단백질의 올리고머가 결합하면 안정화된다 ('''C3bBbP'''). 안정화된 C3 전환효소는 강력한 효소 활성을 가지고 주변의 더 많은 C3 분자를 C3a와 C3b로 빠르게 절단한다. 새로 생성된 C3b 중 일부가 다시 병원체 표면에 결합하면서 더 많은 인자 B, D, P를 끌어들여 C3 전환효소 형성을 촉진한다. 이 과정은 보체 활성화를 폭발적으로 증폭시키는 일종의 양성 되먹임 고리(positive feedback loop)를 형성하여 병원체 표면에 C3b를 대량으로 축적시킨다.

정상적인 인체 세포 표면에는 CD35, CD46, CD55, CD59와 같은 다양한 보체 조절 단백질이 존재한다. 이 단백질들은 C3b의 결합을 방해하거나 이미 형성된 C3 전환효소를 분해 또는 불활성화시켜 자가 세포가 보체계의 공격으로 손상되는 것을 막는다. 반면, 대부분의 병원체는 이러한 조절 단백질을 가지고 있지 않기 때문에 C3b가 표면에 효과적으로 축적되어 보체계의 표적이 된다. 이처럼 대체 경로는 표면의 보체 조절 단백질 유무를 통해 '자기(self)'와 '비자기(non-self)'를 구별하는 중요한 선천 면역 메커니즘이다.

병원체 표면에 형성된 C3 전환효소(C3bBb)가 추가적인 C3b 분자와 결합하면 대체 경로 C5 전환효소(C3bBbC3b 또는 안정화된 형태인 C3bBbC3bP)가 만들어진다. 이 효소는 C5 단백질을 C5a와 C5b 조각으로 절단한다. C5a는 강력한 아나필락톡신이자 케모카인으로 염증 반응을 유도하고 면역 세포를 활성화 부위로 유인한다.[13]

C5b 조각은 C6, C7, C8, 그리고 여러 개의 C9 분자를 순차적으로 모집하고 조립하여 최종적으로 막 공격 복합체 (MAC)를 형성한다. MAC는 병원체의 세포막에 구멍과 같은 막관통 채널을 형성하여 세포 내용물이 외부로 유출되게 함으로써 병원체를 직접 파괴(용해)시킨다.[1][14]

4. 3. 렉틴 경로 (Lectin Pathway)



렉틴 경로는 고전 경로와 유사한 활성화 과정을 거치지만, 항체-항원 복합체 대신 옵소닌 역할을 하는 만노스 결합 렉틴(Mannose-Binding Lectin, MBL)이나 피콜린을 사용한다. 이 경로는 MBL이나 피콜린이 병원체 표면에 있는 특정 탄수화물 패턴, 특히 만노스 잔기에 결합하면서 시작된다.

이 결합은 MBL 또는 피콜린에 결합된 세린 프로테아제인 MASP(MBL-associated serine protease)를 활성화시킨다. 주요 MASP로는 MASP-1과 MASP-2가 있으며, 이들은 각각 고전 경로의 C1r 및 C1s와 매우 유사한 기능을 수행한다. 활성화된 MASP는 C4를 C4a와 C4b로, C2를 C2a와 C2b로 분해한다. 역사적으로 C2의 큰 조각은 C2a로 불렸으나, 현재는 C2b로 지칭하는 경향이 있다.[17]

분해되어 생성된 C4b와 C2b는 서로 결합하여 C4bC2b 복합체를 형성하는데, 이것이 바로 렉틴 경로의 C3-전환효소이다. 이 효소는 고전 경로에서 형성되는 C3-전환효소와 동일하며, 이후의 보체 활성화 과정(예: C3 분해, C5-전환효소 형성 등)은 고전 경로와 동일하게 진행된다.

피콜린은 MBL과 구조 및 기능적으로 유사하며, 역시 MASP를 통해 보체계를 활성화시킬 수 있다. 인간에서는 여러 종류의 피콜린(L-피콜린, H-피콜린, M-피콜린)이 발견되었으며, M-피콜린의 경우 단일 염기 다형성이 리간드 결합 능력과 혈청 농도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 적응 면역계가 없는 무척추동물에서는 피콜린의 종류가 더 다양하게 분화되어 있어, 병원체 특이적 인식 분자가 부족한 점을 보완하는 역할을 하는 것으로 보인다.

5. 조절

보체는 활성화될 경우 자신의 조직을 심하게 손상시킬 수 있으므로, 그 활성화 과정은 매우 엄격하게 조절된다.[73][34][60] 이러한 조절은 주로 혈장과 숙주 세포막에 존재하는 보체조절단백질(보체 조절 인자)들에 의해 이루어진다.[73][34] 이 조절 단백질들은 혈장 내 보체 단백질보다 더 높은 농도로 존재하기도 한다.[60]

숙주 세포막에 존재하는 일부 조절 단백질들은 세포가 보체의 공격 대상이 되는 것을 막는다.[73][34][60]


  • CD59(프로텍틴): 막공격복합체(MAC)가 형성되는 마지막 단계에서 C9 단백질이 서로 결합하는 것을 억제한다.[73][34][60]
  • 붕괴촉진인자(DAF 또는 CD55): 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)이라는 구조를 통해 적혈구와 같은 세포의 표면에 부착되어, 보체 활성화에 중요한 역할을 하는 C3 변환효소의 작용을 억제한다.[74][35][60]
  • CD46(MCP): C3b와 C4b 단백질을 분해하여 보체 활성화를 막는다.[60]


혈장에도 보체 활성을 조절하는 단백질들이 존재한다.

  • C1 억제인자(C1INH): 보체 활성화의 고전 경로 시작 단계에서 C1 단백질에 결합하여 그 활성화를 막는다.[74][35]
  • 인자 H(FH): 대체 경로의 조절에 중요한 역할을 한다.[36] 인자 H는 인자 I라는 또 다른 단백질과 협력하여 C3의 활성 형태인 C3b를 비활성화시킨다. 이 과정은 C3 변환효소의 생성을 막아 보체 연쇄 반응을 중단시킨다.[36]


이러한 보체 조절 인자들은 이종 이식 분야에서도 주목받고 있다. 예를 들어, 돼지의 유전자를 조작하여 사람의 보체 조절 인자를 만들도록 하면, 돼지의 장기를 사람에게 이식할 때 발생하는 거부 반응을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.[60]

6. 임상적 중요성

보체계는 면역 반응의 핵심 요소이지만, 기능 이상은 다양한 질병의 발병이나 악화에 관여할 수 있다.[37][38] 예를 들어, 바라케-시몬스 증후군, 천식, 루푸스, 사구체신염, 여러 종류의 관절염, 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 발작성 야간 혈색소뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군과 같은 면역 관련 질환과 연관된다.[37][38] 또한 허혈-재관류 손상이나 장기 이식 거부 반응에도 보체계가 관여한다.[39]

최근에는 알츠하이머병이나 척수 손상과 같은 중추 신경계의 신경 퇴행성 질환과의 관련성도 주목받고 있다.[42][43][44] 임신 중 보체계의 부적절한 활성화는 면역 매개 태아 손실을 유발할 수도 있다.[40][41]

보체계의 구성 요소가 부족한 보체 결핍 상태에서는 특정 감염, 특히 수막염균 감염에 대한 취약성이 증가한다.[45] 반대로 보체 조절 기능에 이상이 생기면 비정형 용혈성 요독 증후군이나 연령 관련 황반 변성과 같은 질환이 발생할 수 있으며,[4][48][49][50][61][62][63] 특정 유전자 이상은 유전성 혈관부종이나 발작성 야간 혈색소뇨증으로 이어지기도 한다.[51]

또한, HIV 감염과 같이 특정 병원체가 보체계를 이용하여 숙주에 더 큰 손상을 입히는 경우도 보고되었다.[64][65]

6. 1. 보체결핍증

보체 경로가 제대로 작동하지 않으면 자가면역질환이나 감염에 취약해진다.[81][45] 특히 막공격복합체(MAC) 형성에 관여하는 말단 경로에 결핍이 생기면 수막염균(Neisseria meningitidisla) 감염에 걸리기 쉬운데, 이는 MAC가 그람 음성균을 공격하는 중요한 역할을 하기 때문이다.[81][45]

실제로 수막염균과 임균(Neisseria gonorrhoeaela) 감염은 MAC 구성 요소 결핍과 관련된 대표적인 질환으로 알려져 있고,[82][46] MAC 결핍이 있는 사람의 40~50%가 재발성 수막염균 감염을 경험하는 것으로 보고된다.[83][47]

또한, 보체 조절 인자인 H 인자와 같은 단백질의 돌연변이는 비정형 용혈성 요독 증후군과 관련이 있다.[61][62] H 인자의 특정 단일 염기 다형성(Y402H 변이)은 노화와 관련된 눈 질환인 연령 관련 황반 변성증과 연관성이 있는 것으로 나타났다.[63] 이러한 질병들은 모두 우리 몸 세포 표면에서 보체가 비정상적으로 활성화되는 것과 관련이 있는 것으로 보인다.

이 외에도 보체계는 다양한 질환의 발생과 진행에 관여하는 것으로 여겨진다. 예를 들어 바라케-시몬스 증후군, 천식, 루푸스, 사구체신염, 다양한 형태의 관절염, 자가면역성 심장병, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 발작성 야간혈색소 요증, 허혈 후 재관류 손상 등이 있으며, 장기 이식 시 거부 반응에도 관여한다.[75][76][77][37][38][39] 중추신경계 질환인 알츠하이머병이나 척수 손상과 같은 신경퇴행성 질환과의 관련성도 점차 주목받고 있다.[78][79][80][42][43][44]

보체의 부적절한 활성화는 임신 과정에도 영향을 미쳐, 면역 반응으로 인한 반복적인 태아 손실을 유발할 수 있다는 연구 결과도 있다.[40][41] 최근에는 HIV/AIDS 환자에게서 보체계가 바이러스에 의해 조작되어 질병을 더욱 악화시킨다는 연구 결과도 나왔다.[64][65]

6. 2. 보체 조절 이상

보체는 면역 반응에 필수적이지만, 조절 기능에 이상이 생기면 오히려 인체에 해를 끼칠 수 있다. 보체 조절 단백질 유전자의 이상은 여러 질병과 관련이 있다.

특히 H인자(Factor H)와 같은 보체 조절인자를 만드는 유전자에 돌연변이가 생기면 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS)[69][84][85][4][48][49]이나 C3 사구체병증[69][4]이 발생할 수 있다. 이 두 질환은 숙주 세포 표면이나 혈장에서 보체가 과도하게 활성화되어 발생하는 것으로 여겨진다.[69][4] 보체 단백질 유전자 변이의 구체적인 위치는 질병 발생 과정을 이해하는 데 중요한 단서를 제공한다.[69][4]

또한, H인자 유전자의 여러 단일염기 다형성(SNP)이나 돌연변이(가장 흔한 것은 아미노산 변화 p.Y402H)는 흔한 안과 질환인 황반변성(특히 연령 관련 황반 변성)과 관련이 깊다.[69][4][63] 보체 성분 3(C3), B인자(Factor B), I인자(Factor I)의 다형성이나 CFHR1(complement factor H-related 1) 및 CFHR3(complement factor H-related 3) 유전자의 결실도 황반변성 발병 위험에 영향을 미친다.[69][86][4][50]

발작성 야간혈색소 요증(PNH)은 적혈구가 세포 표면에 단백질을 부착시키는 데 필요한 GPI 앵커(Glycosylphosphatidylinositol anchor)를 제대로 만들지 못해 발생하는 질환이다. GPI 앵커가 없으면 붕괴촉진인자(DAF)와 같은 보체 조절 단백질이 적혈구 표면에 결합하지 못하게 되고, 결과적으로 적혈구가 보체의 공격에 취약해져 파괴된다.[87][51]

C1 억제제(C1-inhibitor, C1-INH) 유전자의 돌연변이는 유전성 혈관부종을 유발할 수 있다. 이는 C1-INH에 의한 브래디키닌 조절 기능이 감소하여 발생하는 유전 질환이다.

6. 3. 진단적 가치

보체의 활성을 측정하기 위한 진단적 도구에는 총보체활성 검사가 있다.[88][52]

보체결합검사는 보체계의 활성화를 이용하여 특정 항원이나 항체를 검출하는 검사법이다.[89] 이 검사는 보체가 각종 면역복합체에 비특이적으로 결합하는 성질을 이용한다.[90] 즉, 혈액 내에 특정 항원이나 항체가 존재하는지 여부를 자극에 대한 보체의 결합(고정) 여부로 알 수 있다. 매독의 혈청학적 진단에 사용되는[91] 바서만 반응은 보체결합검사의 한 예시이다.[92]

7. 보체의 회피

병원체들은 다양한 방식으로 보체계의 면역 기능을 회피한다.


  • '''항체 소진 및 고전경로 방해''': 황색포도상구균의 독력인자인 A 단백질(SpA)이나, 이 균이 분비하는 효소 스타필로카이네이스는 항체, 특히 IgG에 경쟁적으로 결합한다. 이로 인해 보체와 결합할 항체가 소진되어 보체 활성화의 고전경로 개시에 필요한 면역복합체 형성이 어려워지고, 결과적으로 고전경로가 작동하지 못하게 된다.[93][94]

  • '''보체 활성화 효소 억제''':
  • * 주혈흡충의 보체억제인자(CRIT)는 C1INH와 유사하게 C1s에 의한 C2 절단을 막아 C3 전환효소(C4b2a)의 형성을 방해한다. C1INH는 C2와 C4 모두의 절단을 억제하지만, CRIT은 C2 절단만 막음에도 불구하고 기능적으로 비슷한 효과를 보여 고전경로를 억제한다.[95]
  • * 파동편모충은 붕괴촉진인자와 CD59를 활성화시켜 보체계의 작용을 억제한다.[95]

  • '''보체 인자 직접 분해''':
  • * 일부 병원체는 단백질분해효소를 발현하여 보체 인자를 직접 파괴한다. 예를 들어, 녹농균의 독력인자인 엘라스테이스와 알칼리성 단백질분해효소는 C1q, C3, C3b 등의 보체 인자와 보체수용체 CR1, IgA와 IgG 같은 항체를 분해하여 보체계의 작용을 방해한다.[96]
  • * 연쇄상구균에 속하는 세균, 특히 베타용혈성 연쇄상구균의 일부 종은 아나필락시스 독소로 작용하는 C5a를 주로 분해하는 C5a 펩티데이스를 분비하여 염증 반응을 무력화하기도 한다.[97]
  • * 연쇄상구균의 또 다른 독력인자인 발열외독소 B(speB)는 대체경로에 관여하는 프로퍼딘을 분해한다. 이로 인해 대체경로의 막결합 C3 전환효소가 안정화되지 못하여 대체경로 개시가 막히고, 결과적으로 옵소닌화와 그에 따른 식세포의 식작용이 억제된다.[98]
  • * 흙에 서식하며 인간이나 동물의 장기에서 기회감염을 일으키는 진균인 아스페르길루스 푸미가투스( Aspergillus fumigatusla )는 IgG 항체와 C3, C4, C5, C1q 보체 인자들을 분해하는 알칼리성 단백질분해효소(Alp1)를 분비하여 면역계를 약화시킨다.[99]

  • '''보체 조절 단백질 이용 및 모방''':
  • * 화농성연쇄상구균( Streptococcus pyogenesla )이 분비하는 M 단백질 등은 보체 조절 단백질인 C4BP와 H인자에 결합한다. 세균은 이렇게 결합한 조절 인자를 세포막 표면에 발현시켜 보체계의 작용을 성공적으로 억제하고 면역을 회피한다.[100]
  • * 천연두의 원인 바이러스인 천연두바이러스가 분비하는 SPICE나 우두의 원인인 우두바이러스가 분비하는 VCP 등은 I인자의 보조인자 역할을 하여 보체 조절 단백질 발현을 촉진한다.[101]

  • '''막공격복합체 형성 방해''':
  • * 위나선균( Helicobacter pylorila )은 CD59에 결합하여 막공격복합체의 형성을 방해한다. 이는 위나선균이 위의 점막에서 생존하는 데 기여하는 것으로 여겨진다.[102]

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