무스카린 작용제
1. 개요
무스카린 작용제는 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 표적으로 하는 약물로, M1, M2, M3, M4, M5의 5가지 유형이 있다. M1 수용체는 알츠하이머병 치료의 잠재적 표적이며, M1, M4 이중 효능제인 자노멜린은 조현병 치료제로 연구되고 있다. M3 수용체 작용제인 필로카르핀, 아세클리딘, 세비멜린 등은 녹내장, 쇼그렌 증후군 치료에 사용된다. M4 수용체는 정신병 및 인지 증상 조절에 관여하며, 콜린성 작용제는 무스카린성 작용제와 니코틴성 작용제로 구분된다.
2. 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 종류
무스카린 작용제의 표적은 무스카린 수용체이며, M1, M2, M3, M4, M5의 5가지로 세분된다. 이러한 수용체는 GPCR이며 Gi 또는 Gq 서브유닛에 결합되어 있다.
3. 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 임상적 의의
M1형 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 인지 과정에 관여하며, 알츠하이머병에서 베타 아밀로이드 형성으로 인해 기능이 저하된다. 이 수용체는 질병 과정에서 비교적 변화가 적어 치료 표적으로 연구되고 있다.
많은 무스카린 작용제가 알츠하이머병 치료제로 개발 중이며, 신경 영양 작용, 아밀로이드 침착 감소, 산화 스트레스 개선, 타우 단백질 인산화 감소, 콜린성 기능 향상 등의 효과가 기대된다. 특히 AF 시리즈 (AF102B, AF150(S), AF267B) 등이 연구되고 있다.
자노멜린은 조현병 치료제로 기대되며, 부작용 억제를 위해 트로스피움을 배합한 복합제 「KarXT」가 개발 중이다. 카르나 세라퓨틱스는 2024년 9월 26일 FDA 심사 종료를 목표로 개발을 진행하고 있다고 발표했다.
3.1. M1 수용체 관련 질환 및 치료제
M1형 무스카린 아세틸콜린 수용체는 인지 처리 과정에 관여한다. 알츠하이머병(AD)에서 아밀로이드 형성은 이러한 수용체의 신호 전달 능력을 감소시켜 콜린성 활성을 감소시킬 수 있다. 이 수용체 자체는 질병 과정에서 비교적 변화가 없는 것으로 보이기 때문에, AD 환자의 인지 기능을 개선하려는 시도에서 잠재적인 치료 표적이 되었다.
AD 치료를 위해 여러 무스카린 효능제가 개발되었으며 연구 중에 있다. 이러한 약제는 신경영양인자이고, 아밀로이드 침착을 감소시키며, 산화 스트레스로 인한 손상을 개선하여 유망한 것으로 보인다. 타우 단백질-인산화가 감소하고 콜린성 기능이 향상된다. 특히 AF 계열의 여러 무스카린 효능제(AF102B, AF150(S), AF267B)가 이러한 연구의 초점이 되었다. AD 손상을 모방한 동물 모델에서 이러한 약제는 유망한 것으로 보인다.
M1, M4 이중 효능제인 자노멜린은 조현병의 잠재적 치료제로 제안되었다.
3.2. M3 수용체 관련 질환 및 치료제
필로카르핀 형태의 무스카린 수용체 효능제는 짧은 기간 동안 의학적으로 사용되어 왔다.
* M3 효능제
아세클리딘은 녹내장 치료제이다.
아레콜린은 빈랑에 존재하는 알칼로이드이다.
필로카르핀은 녹내장 치료에 사용되는 무스카린 수용체 효능제 약물이다.
세비멜린 (Evoxac®)은 미국 식품의약국(FDA) 승인 의약품이며 쇼그렌 증후군의 구강 건조증 관리에 사용되는 무스카린 효능제이다.
3.3. M4 수용체 관련 질환 및 치료제
자노멜린은 부분적으로 M4 수용체를 통해 작용을 나타낸다. 전임상 약리학 및 유전학 연구에 따르면, M4 수용체는 정신병과 인지 증상 영역을 조절하는 것으로 보인다.