무스카린

1. 개요

무스카린은 화학식 C₉H₂₀NO₂⁺를 갖는 유독성 알칼로이드로, 광대버섯 등 일부 버섯에 함유되어 있다. 아세틸콜린의 기능을 모방하여 콜린성 신경계의 무스카린성 부분에서 작용하며, 혈압 강하, 샘 분비 촉진, 장관 수축 등의 효과를 나타낸다. 무스카린은 1869년 오스왈드 슈미데베르크와 리하르트 코페에 의해 광대버섯에서 처음 분리되었으며, 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 활성화하여 약리학적 효과를 나타낸다. 무스카린 중독은 축동, 과도한 타액 분비, 발한, 서맥 등을 특징으로 하며, 아트로핀과 같은 항무스카린제가 해독제로 사용된다.

2. 화학

무스카린은 유독성 알칼로이드의 하나로 광대버섯이나 그 밖의 버섯류에 들어 있다. 혈압을 내리게 하고, 샘의 분비를 촉진시키며, 장을 수축시키는 작용을 한다. 의약품으로는 사용하지 않는다.

무스카린은 분자 골격에 5원 고리가 있어 구조가 덜 유연함에도 불구하고 콜린성 신경계의 무스카린성 부분에서 천연 신경전달물질인 아세틸콜린의 기능을 모방한다. 이중 결합 산소를 제외하면, 모든 아세틸콜린의 구조가 무스카린의 오른쪽 아래 부분에 존재한다.

무스카린에는 2S-무스카린과 2R-무스카린이라는 두 가지 거울상 이성질체가 있다.

2.1. 화학식

화학식은 C₉H₂₀NO₂⁺이다.

2.2. 구조 및 반응성

무스카린은 분자 골격에 5원 고리가 있어 구조가 덜 유연함에도 불구하고 콜린성 신경계의 무스카린성 부분에서 천연 신경전달물질인 아세틸콜린의 기능을 모방한다. 이중 결합 산소를 제외하면, 모든 아세틸콜린의 구조가 무스카린의 오른쪽 아래 부분에 존재한다.

무스카린에는 2S-무스카린과 2R-무스카린이라는 두 가지 거울상 이성질체가 있다.

S-(−)-젖산 에틸 (2)(그림 4)은 2,6-디클로로벤질 에테르 (3)로 전환된다. 다이아이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL)을 이용한 2,6-디클로로벤질 에테르의 환원은 알데히드(4)를 생성한다. 조 알데히드를 알릴 브로마이드 및 아연 분말과 물에서 NH₄Cl^영어 (염화 암모늄)을 촉매로 처리하면 5a와 5b의 anti:syn 혼합물이 생성된다. 5a를 CH₃CN^영어(아세토니트릴)에서 0°C에서 요오드로 처리하면 고리화된 생성물 6a가 생성된다. 마지막으로 6a를 에탄올에서 과량의 트라이메틸아민으로 처리하면 (+)-무스카린 (2S,4R,5S)이 생성된다. 5b를 이용한 유사한 반응 시퀀스는 (+)-에피무스카린 (7)을 생성했다.

무스카린은 완전히 다른 물질로부터 다양한 방식으로 합성될 수 있으며, 특히 2,5-디메틸-3-카르복시메틸 플루란으로부터 합성될 수 있다.

2.3. 합성

다음은 1992년 캐나다 화학 저널에 실린 Chan과 Li의 연구에 따른 (+)-무스카린의 매우 효율적인 합성 방식을 나타낸다.

S-(−)-젖산 에틸 (2)(그림 4)은 2,6-다이클로로벤질 에테르 (3)로 전환된다. 다이아이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL)을 이용한 2,6-다이클로로벤질 에테르의 환원은 알데히드(4)를 생성한다. 조 알데히드를 알릴 브로마이드 및 아연 분말과 물에서 NH₄Cl을 촉매로 처리하면 5a와 5b의 anti:syn 혼합물이 생성된다. 5a를 CH₃CN에서 0°C에서 요오드로 처리하면 고리화된 생성물 6a가 생성된다. 마지막으로 6a를 에탄올에서 과량의 트라이메틸아민으로 처리하면 (+)-무스카린 (2S,4R,5S)이 생성된다. 5b를 이용한 유사한 반응 시퀀스는 (+)-에피무스카린 (7)을 생성했다.

3. 역사

무스카린이라는 이름은 1869년 타르투 대학교의 독일 화학자 오스왈드 슈미데베르크와 리하르트 코페가 광대버섯(Amanita muscaria)에서 처음 분리하여 발견을 보고하면서 유래되었다. 광대버섯의 종명은 파리를 뜻하는 라틴어 musca^라틴어에서 유래되었는데, 이 버섯이 파리를 유인하고 잡는 데 자주 사용되었기 때문에 "파리 버섯"이라는 이름이 붙었다.

무스카린은 최초로 연구된 부교감신경흥분제 물질로, 말초 신경계의 부교감 신경계를 심하게 활성화시켜 순환 기능 부전과 사망을 초래할 수 있다. 4급 암모늄 염인 무스카린은 3급 아민보다 위장관에서 덜 완전히 흡수되며, 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다.

무스카린성 작용제는 무스카린성 수용체를 활성화하는 반면, 니코틴성 작용제는 니코틴성 수용체를 활성화한다. 둘 다 직접 작용하는 콜린성 작용제이며, 콜린성 수용체에 결합하여 활성화함으로써 효과를 나타낸다.

구조에 대한 최종 증명은 1957년 X선 회절 분석을 통해 프란츠 옐리네크와 동료들에 의해 이루어졌다. 옐리네크는 무스카린 클로라이드를 사용하여 분자의 3차원 구조를 추가로 설명했다. 이러한 새로운 발견은 아세틸콜린과 구조적으로 관련된 무스카린 및 무스카린 유사 물질의 약리학에 대한 연구를 시작하게 했다.

4. 약리학

무스카린은 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 모방하여 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 작용제이다. 이 수용체는 아세틸콜린이 결합했을 때 약리 작용이 잘 일어나며, 신경 세포, 평활근, 심근, 선세포 등에 분포한다. M₁, M₂, M₃, M₄, M₅의 5가지 유형이 있으며, 대부분의 조직은 여러 아형의 혼합물을 발현한다. 무스카린 수용체에 대한 대부분의 작용제는 아형에 선택적이지 않다.

4.1. 약력학

무스카린은 신경전달물질인 아세틸콜린의 작용을 모방하여 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 활성화시키는 작용제이다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체와는 달리 무스카린에 잘 반응하며, M₁, M₂, M₃, M₄, M₅의 5가지 유형이 있다.

말초신경계의 말초 자율 신경 조직에서 무스카린성 반응은 주로 M₂와 M₃ 아형에 의해 매개된다. M₁과 M₄ 아형은 뇌와 자율 신경절에 더 많이 존재한다.

홀수 번호 수용체(M₁, M₃, M₅)는 Gq 단백질과 상호작용하여 세포 내 칼슘 방출을 유도한다. 짝수 번호 수용체(M₂, M₄)는 Gi 단백질과 상호작용하여 세포 내 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 농도를 감소시킨다. 대부분의 무스카린 수용체 작용제는 아형에 선택적이지 않다.

무스카린 수용체는 G 베타-감마 복합체를 통해 칼륨 통로를 조절하는 등 다른 경로로도 신호를 전달하여 막 전위를 통해 세포 흥분성을 조절한다.

무스카린은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하기 때문에, 일반적으로 이 수용체에 작용하는 아세틸콜린과 비교하는 것이 적절하다. 순수한 무스카린은 순수한 아세틸콜린보다 대부분의 경우 효능이 더 강력하며, 작용은 항상 더 느리지만 오래 지속된다. 이는 무스카린이 시냅스 틈새에서 아세틸콜린에스터라제에 의해 가수분해되지 않기 때문일 수 있다.

무스카린 대항제는 무스카린성 아세틸콜린 수용체와 결합하지만 활성화시키지는 않는 약제이다. 이들은 아세틸콜린이 수용체에 접근하는 것을 막는다. 아트로핀, 스코폴라민, 프로판텔린 등이 이에 속한다.

4.2. 대사

무스카린의 인체 내 대사에 대한 연구는 부족하며, 이 화합물이 인간에 의해 대사되지 않는다는 것을 시사한다. 아세틸콜린에스터레이스에 의한 아세틸콜린 대사 분야에서 광범위한 연구가 진행되었지만, 무스카린은 이 효소에 의해 대사되지 않으며, 이는 이 화합물의 잠재적 독성을 부분적으로 설명한다. 무스카린은 물에 잘 녹는다. 무스카린이 혈액을 떠나는 가장 유력한 경로는 신장 청소율을 통한 것이며, 결국 소변으로 배출될 것이다.

5. 의학적 이용

무스카린성 작용제는 녹내장, 수술 후 장폐색, 선천성 거대결장, 요폐 및 구강건조증 치료에 사용되는 약물이다. 무스카린은 부교감 신경 자극에 취약한 질병을 앓고 있는 사람, 천식이나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 환자, 또는 소화성 궤양 질환을 앓고 있는 사람에게는 금기이다. 또한 위장관 또는 요로에 폐색이 있는 사람에게는 무스카린을 처방하지 않는데, 이는 폐색을 악화시켜 압력이 증가하여 천공으로 이어질 수 있기 때문이다.

6. 독성

무스카린 중독은 축동, 흐릿한 시야, 증가된 타액 분비, 과도한 발한, 눈물, 기관지 분비, 기관지 수축, 서맥, 복부 경련, 위산 분비 증가, 설사 및 다뇨증을 특징으로 한다. 무스카린이 뇌에 도달하면 진전, 경련 및 저체온증을 유발할 수 있다.

심실에는 수축력 감소를 매개하여 혈압을 낮추는 무스카린 수용체가 있다. 무스카린을 정맥 내 투여하면 심정지를 동반한 급성 순환 부전을 유발할 수 있다.

특히 독우산버섯속 버섯과 같이 무스카린이 풍부한 버섯에 의한 중독 증상은 매우 전형적이다. 증상은 섭취 후 15분에서 2시간 사이에 두통, 메스꺼움, 구토 및 인두 수축으로 시작된다. 그 후 타액 분비, 눈물 및 광범위한 발한이 시작되고, 축동, 시야 조절 장애 및 시력 저하가 동반된다. 위장과 소장의 산통은 설사로 이어지고, 배뇨를 심하게 촉구한다. 기관지 수축은 천식 발작과 심한 호흡 곤란으로 이어지고, 서맥은 현저한 저혈압 및 혈관 확장과 결합되어 순환 쇼크를 초래한다. 8~9시간 후 사망하는 경우는 약 5%로 보고되었지만, 정맥 내 또는 근육 내 항콜린제 약물을 신속하게 투여하면 완전히 예방할 수 있다.

무스카린을 함유한 버섯은 다음과 같다.

7. 해독

무스카린 길항제는 무스카린성 아세틸콜린 수용체와 결합하지만 활성화시키지는 않는다. 이는 아세틸콜린이 수용체에 접근하는 것을 막는다. 아트로핀, 스코폴라민, 프로판텔린 등이 이에 해당한다.

항무스카린제는 아트로핀과 같은 무스카린의 해독제로 사용될 수 있다. 아트로핀은 무스카린과 마찬가지로 알칼로이드이지만 무스카린과는 달리 무스카린 수용체의 길항제이다. 따라서 아세틸콜린의 효과를 억제한다.

무스카린 길항제는 동공을 확대하고 섬모근을 이완시키며, 염증성 포도막염 치료에 사용되며 녹내장과 관련이 있다. 또한 요실금 및 과민성 대장 증후군과 같이 장 운동 과다를 특징으로 하는 질병을 치료하는 데 사용된다.

무스카린 길항제는 종종 부교감신경억제제라고 불리는데, 이는 신경절 이후 부교감 신경을 차단하는 약물과 동일한 효과를 나타내기 때문이다.

8. 무스카린 함유 버섯