포도당-알라닌 회로
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1. 개요
포도당-알라닌 회로는 근육에서 생성된 암모늄 이온을 제거하고, 간접적으로 근육에 포도당을 공급하는 대사 경로이다. 근육에서 피루브산은 알라닌 아미노기전이효소에 의해 글루탐산으로부터 아미노기를 받아 알라닌으로 전환되어 혈액을 통해 간으로 이동한다. 간에서 알라닌은 다시 피루브산과 글루탐산으로 변환되고, 피루브산은 포도당신생합성을 통해 포도당으로 전환되어 근육으로 돌아간다. 이 회로는 간 미토콘드리아 산화 조절과 간세포암종과 같은 질병과 관련이 있을 수 있다.
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| 포도당-알라닌 회로 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 이름 | 포도당-알라닌 회로 |
| 다른 이름 | 알라닌 회로 케힐 회로 |
| 영어 이름 | glucose-alanine cycle alanine cycle Cahill cycle |
| 기능 | |
| 주요 기능 | 근육에서 에너지를 운반 근육에서 암모니아 제거 |
| 상세 기능 | 근육 단백질이 이화될 때, 아미노산 골격은 근육에서 연료로 사용되고, 아미노 그룹은 피루브산으로부터 알라닌을 형성하도록 아미노기 전이됨. 알라닌은 간과 신장 피질로 운반되어 포도당 신생합성에 사용됨. |
2. 반응
골격근은 아미노산의 분해에서 생성된 암모늄 이온을 안전하게 처리하기 위해 요소 회로를 이용할 수 없기 때문에 다른 방법으로 제거해야 한다.[17][6] 이를 위해 암모늄은 세포에서 아미노기 전이반응을 통해 유리 α-케토글루타르산과 결합되어 글루탐산와 α-케토산을 생성한다.[17] 알라닌 아미노기전이효소(ALT)는 글루탐산을 다시 α-케토글루타르산으로 변환하고, 이번에는 해당과정에서 생성 된 피루브산으로 암모늄을 전달하여 유리 알라닌을 형성한다.[17][6] 알라닌은 셔틀 역할을 한다.[17]
알라닌은 세포를 떠나 혈류로 들어가 간에서 간세포로 이동하여 이 전체 과정이 역전된다.[17][6] 간세포에서 알라닌은 유리 α-케토글루타르산과 아미노기 전이반응을 거쳐 글루탐산을 생성한 다음 탈아미노화되어 피루브산을 형성하고 궁극적으로 유리 암모늄 이온을 형성한다.[17] 간세포는 요소 회로에 의해 독성 암모늄을 대사 할 수 있으므로 안전하게 배설할 수 있다.[17][6]
암모늄 이온의 근육 세포를 성공적으로 제거하면 회로의 에너지가 부족한 골격근 세포에 포도당을 제공한다.[17] 간세포에서 글루탐산의 탈아미노화로 형성된 피루브산은 포도당신생합성을 거쳐 포도당을 형성하고, 이 포도당은 혈류로 들어가 골격근 조직으로 이동하여 필요한 에너지원을 제공한다.[17]
카힐 회로는 알라닌 아미노기전이효소(알라닌 트랜스아미나제, ALT)의 존재를 필요로 하며, 이는 근육, 간, 창자와 같은 조직으로 제한된다. 따라서 이 경로는 아미노트랜스퍼라제가 존재하고, 암모니아를 간으로 전달해야 하며, 신체가 이화 상태(근육 분해)에 있을 때만 코리 회로 대신 사용된다.
2. 1. 근육
골격근은 아미노산의 분해에서 생성된 암모늄 이온을 안전하게 처리하기 위해 요소 회로를 이용할 수 없기 때문에 다른 방법으로 제거해야 한다.[17][6] 이를 위해 암모늄은 세포에서 아미노기 전이 반응을 통해 유리 α-케토글루르산과 결합되어 글루탐산와 α-케토산을 생성한다.[17] 알라닌 아미노기전이효소(ALT)는 글루탐산을 다시 α-케토글루타르산으로 변환하고, 이번에는 해당과정에서 생성 된 피루브산으로 암모늄을 전달하여 유리 알라닌을 형성한다.[17][6] 알라닌은 셔틀 역할을 한다.[17] 세포를 떠나 혈류로 들어가 간에서 간세포로 이동하여 이 전체 과정이 역전된다.[17][6] 알라닌은 유리 α-케토글루타르산과 아미노기 전이반응을 거쳐 글루탐산을 생성한 다음 탈아미노화되어 피루브산을 형성하고 궁극적으로 유리 암모늄 이온을 형성한다.[17] 간세포는 요소 회로에 의해 독성 암모늄을 대사 할 수 있으므로 안전하게 배설할 수 있다.[17][6] 암모늄 이온의 근육 세포를 성공적으로 제거하면 회로의 에너지가 부족한 골격근 세포에 포도당을 제공한다.[17] 간세포에서 글루탐산의 탈아미노화로 형성된 피루브산은 포도당 생성을 거쳐 혈류로 들어가 골격근 조직으로 이동하여 필요한 에너지원을 제공한다.[17]근육에서는 먼저 혈액에 의해 운반된 포도당이 해당 과정을 통해 피루브산으로 분해된다. 피루브산은 알라닌 아미노전이효소에 의해 글루탐산으로부터 아미노기를 전이받아 알라닌이 되고, 글루탐산은 α-케토글루타르산이 된다. 알라닌은 혈류를 통해 간으로 운반된다.
2. 2. 간
알라닌은 셔틀 역할을 하여 세포를 떠나 혈류로 들어가 간에서 간세포로 이동하여 이 전체 과정이 역전된다.[17][6] 알라닌은 유리 α-케토글루타르산과 아미노기 전이반응을 거쳐 글루탐산을 생성한 다음 탈아미노화되어 피루브산을 형성하고 궁극적으로 유리 암모늄 이온을 형성한다.[17][6] 간세포는 요소 회로에 의해 독성 암모늄을 대사 할 수 있으므로 안전하게 배설할 수 있다.[17] 암모늄 이온의 근육 세포를 성공적으로 제거하면 회로의 에너지가 부족한 골격근 세포에 포도당을 제공한다. 간세포에서 글루탐산의 탈아미노화로 형성된 피루브산은 포도당신생합성을 거쳐 포도당을 형성하기 위해 포도당 생성을 거쳐 혈류로 들어가 골격근 조직으로 이동하여 필요한 에너지원을 제공한다.[17]혈류를 타고 흐르는 알라닌은 간에서 α-케토글루타르산과 알라닌 트랜스아미나제에 의해 피루브산과 글루탐산으로 변환된다. 피루브산은 당 신생을 통해 포도당으로 변환되어 다시 근육으로 보내진다. 글루탐산으로 전이된 아미노기는 다시 글루탐산 탈수소 효소에 의해 옥살아세트산으로 전이되어 아스파르트산이 된다. 아스파르트산은 요소 회로로 보내져 빠르게 요소가 합성된다.
카힐 회로는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(알라닌 트랜스아미나제, ALT)의 존재를 필요로 하며, 이는 근육, 간, 창자와 같은 조직으로 제한된다. 따라서 이 경로는 아미노트랜스퍼라제가 존재하고, 암모니아를 간으로 전달해야 하며, 신체가 이화 상태(근육 분해)에 있을 때만 코리 회로 대신 사용된다.
3. 기능
포도당-알라닌 회로는 근육 조직에서 독성 암모늄 이온을 제거하고, 간접적으로 에너지 부족 근육 조직에 포도당을 공급하는 역할을 한다. 장기간 단식 시 골격근은 글리코겐 분해로 생성되는 포도당을 보충하기 위해 에너지원으로 사용될 수 있다. 분지 사슬 아미노산 분해는 에너지 목적으로 사용되는 탄소 골격과 자유 암모늄 이온을 생성한다. 그러나 비포유류 육상 척추동물에서의 존재 및 생리학적 중요성은 불분명하다.[7] 예를 들어 일부 물고기는 질소 운반체로 알라닌을 사용하지만, 사이클은 더 느린 포도당 전환율과 운동하는 근육 조직에서 알라닌의 낮은 방출로 인해 발생할 가능성이 낮다.[8]
알라닌 회로는 골격근과 간에서 탄소 골격의 재활용,[2] 암모늄의 간으로의 수송 및 요소로의 전환에도 기여한다.[9]
연구에 따르면 포도당-알라닌 회로는 장기간 단식 기간 동안 간 미토콘드리아 산화 조절에 직접적인 역할을 할 수 있다.[9] 간 미토콘드리아 산화는 구연산 회로 및 산화적 인산화를 포함하여 ATP 생성을 위한 포도당 및 지방산 대사에 중요한 과정이다.[10] 간 미토콘드리아 산화에 영향을 미치는 요인을 이해하는 것은 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 제2형 당뇨병과 같은 질병을 매개하는 기능으로 인해 매우 중요하다.[11] 현재 활발히 연구되는 분야는 이러한 질병에 대한 표적 및 비표적 치료법 개발을 목적으로 간 미토콘드리아 산화의 조절 역할을 활용하려는 시도이다.[11] 포도당-알라닌 회로가 이러한 주요 요인 중 하나일 수 있다.[9] 설치류와 인간을 대상으로 수행된 연구에 따르면 60시간 단식 기간 동안 알라닌 전환율이 감소한 것은 12시간 야간 단식을 한 대상에 비해 간 미토콘드리아 산화의 현저한 감소와 상관관계가 있었다.[9] 산화 활성 속도는 주로 미토콘드리아 산화 과정에서 중요한 효소인 시트르산 생성효소 플럭스(VCS)의 속도를 모니터링하여 정량화되었다.[9] 포도당-알라닌 회로가 관찰된 효과와 인과 관계가 있는지 확인하기 위해, 동일한 단식 조건에 적용된 두 번째 환자 그룹에 L-알라닌을 투여했다.[9] 주입 후, 60시간 단식 환자들은 간 미토콘드리아 산화의 현저한 증가를 보였으며, 이는 관계를 확인했다.[9]
포도당-알라닌 회로는 종양학적(암) 발병 기전에서도 중요한 임상적 관련성이 있을 수 있다. 2020년 연구에서는 간세포암종(HCC)의 대사 재프로그래밍에서 포도당-알라닌 회로의 역할을 탐구했다.[12] HCC는 간암의 가장 흔한 형태이며, 전 세계적으로 암 관련 사망의 세 번째로 흔한 원인이다.[12] 현재 사용 가능한 치료법(수술, 방사선 요법, 화학 요법)은 일반적으로 심각한 부작용과 HCC에 대한 낮은 성공률을 가지므로, 대체 치료 옵션에 대한 연구는 여전히 수익성 있는 분야로 남아 있다.[12] 많은 새로운 대체 및/또는 보조 치료법의 일반적인 특징 중 하나는 암세포의 대사를 표적으로 하는 것이다. 이는 암세포가 빠르고 증식하는 것을 선호하는 과대사 상태이기 때문이다.[12] 암세포는 건강한 세포보다 훨씬 더 빠른 속도로 포도당을 소비하는 것과 더불어, 그들의 열렬한 영양 요구를 충족시키기 위해 아미노산 대사에 크게 의존한다.[12] 이 연구에 참여한 연구자들은 영양 결핍 환경에서 HCC 세포에 대한 대체 에너지원 중 하나로 포도당-알라닌 회로를 통해 처리된 외인성 알라닌을 추측했으며, 이 의존성을 표적 치료에 활용할 수 있다고 보았다.[12] 이를 실험적으로 입증하기 위해 HCC 세포를 영양 불량 배지에서 시험관 내 배양한 다음 알라닌을 공급했다.[12] 알라닌 공급은 이러한 조건에서 HCC 세포 성장을 촉진하기에 충분했다. 이를 대사 재프로그래밍이라고 한다.[12] 다음으로, 일련의 과발현 및 기능 손실 실험을 수행하여, 특히 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 1(GPT1)이 간에서 발견되는 경향이 있다는 이전 연구 결과와 일치하게 HCC 세포에서 알라닌 전환에 주로 관여하는 GPT 이성질체임을 확인했다.[12] 그들은 대사적으로 재프로그래밍된 HCC 세포를 GPT1의 천연 억제제인 베르베린으로 처리했다. 관찰된 효과는 ATP 생산을 억제하고, 결과적으로 알라닌이 공급된 암세포의 성장을 억제하는 것이었다.[12] 그들의 연구는 포도당-알라닌 회로의 구성 요소, 특히 GPT1이 대체 HCC 치료법의 표적으로 좋은 선택이 될 수 있으며, 식물 유래 선택적 GPT1 억제제인 베르베린이 이러한 새로운 의약품 중 하나에 사용될 가능성이 있음을 보여주었다.[12] 암세포의 대체 연료로서의 알라닌 개념은 췌장암 세포에 대해 수행된 다른 연구에서도 유사하게 입증되었다.[12]
3. 1. 질병과의 연관성
카힐 회로는 근육 조직에서 독성 암모늄 이온을 제거하고, 간접적으로 에너지 부족 근육 조직에 포도당을 공급하는 역할을 한다. 장기간 단식 시 골격근은 글리코겐 분해로 생성되는 포도당을 보충하기 위해 에너지원으로 사용될 수 있다. 분지 사슬 아미노산 분해는 에너지 목적으로 사용되는 탄소 골격과 자유 암모늄 이온을 생성한다. 그러나 비포유류 육상 척추동물에서의 존재 및 생리학적 중요성은 불분명하다.[7] 예를 들어 일부 물고기는 질소 운반체로 알라닌을 사용하지만, 사이클은 더 느린 포도당 전환율과 운동하는 근육 조직에서 알라닌의 낮은 방출로 인해 발생할 가능성이 낮다.[8]알라닌 회로는 골격근과 간에서 탄소 골격의 재활용,[2] 암모늄의 간으로의 수송 및 요소로의 전환에도 기여한다.[9]
연구에 따르면 포도당-알라닌 회로는 장기간 단식 기간 동안 간 미토콘드리아 산화 조절에 직접적인 역할을 할 수 있다.[9] 간 미토콘드리아 산화는 구연산 회로 및 산화적 인산화를 포함하여 ATP 생성을 위한 포도당 및 지방산 대사에 중요한 과정이다.[10] 간 미토콘드리아 산화에 영향을 미치는 요인을 이해하는 것은 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 제2형 당뇨병과 같은 질병을 매개하는 기능으로 인해 매우 중요하다.[11] 현재 활발히 연구되는 분야는 이러한 질병에 대한 표적 및 비표적 치료법 개발을 목적으로 간 미토콘드리아 산화의 조절 역할을 활용하려는 시도이다.[11] 포도당-알라닌 회로가 이러한 주요 요인 중 하나일 수 있다.[9] 설치류와 인간을 대상으로 수행된 연구에 따르면 60시간 단식 기간 동안 알라닌 전환율이 감소한 것은 12시간 야간 단식을 한 대상에 비해 간 미토콘드리아 산화의 현저한 감소와 상관관계가 있었다.[9] 산화 활성 속도는 주로 미토콘드리아 산화 과정에서 중요한 효소인 시트르산 생성효소 플럭스(VCS)의 속도를 모니터링하여 정량화되었다.[9] 포도당-알라닌 회로가 관찰된 효과와 인과 관계가 있는지 확인하기 위해, 동일한 단식 조건에 적용된 두 번째 환자 그룹에 L-알라닌을 투여했다.[9] 주입 후, 60시간 단식 환자들은 간 미토콘드리아 산화의 현저한 증가를 보였으며, 이는 관계를 확인했다.[9]
포도당-알라닌 회로는 종양학적(암) 발병 기전에서도 중요한 임상적 관련성이 있을 수 있다. 2020년 연구에서는 간세포암종(HCC)의 대사 재프로그래밍에서 포도당-알라닌 회로의 역할을 탐구했다.[12] HCC는 간암의 가장 흔한 형태이며, 전 세계적으로 암 관련 사망의 세 번째로 흔한 원인이다.[12] 현재 사용 가능한 치료법(수술, 방사선 요법, 화학 요법)은 일반적으로 심각한 부작용과 HCC에 대한 낮은 성공률을 가지므로, 대체 치료 옵션에 대한 연구는 여전히 수익성 있는 분야로 남아 있다.[12] 많은 새로운 대체 및/또는 보조 치료법의 일반적인 특징 중 하나는 암세포의 대사를 표적으로 하는 것이다. 이는 암세포가 빠르고 증식하는 것을 선호하는 과대사 상태이기 때문이다.[12] 암세포는 건강한 세포보다 훨씬 더 빠른 속도로 포도당을 소비하는 것과 더불어, 그들의 열렬한 영양 요구를 충족시키기 위해 아미노산 대사에 크게 의존한다.[12] 이 연구에 참여한 연구자들은 영양 결핍 환경에서 HCC 세포에 대한 대체 에너지원 중 하나로 포도당-알라닌 회로를 통해 처리된 외인성 알라닌을 추측했으며, 이 의존성을 표적 치료에 활용할 수 있다고 보았다.[12] 이를 실험적으로 입증하기 위해 HCC 세포를 영양 불량 배지에서 시험관 내 배양한 다음 알라닌을 공급했다.[12] 알라닌 공급은 이러한 조건에서 HCC 세포 성장을 촉진하기에 충분했다. 이를 대사 재프로그래밍이라고 한다.[12] 다음으로, 일련의 과발현 및 기능 손실 실험을 수행하여, 특히 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 1(GPT1)이 간에서 발견되는 경향이 있다는 이전 연구 결과와 일치하게 HCC 세포에서 알라닌 전환에 주로 관여하는 GPT 이성질체임을 확인했다.[12] 그들은 대사적으로 재프로그래밍된 HCC 세포를 GPT1의 천연 억제제인 베르베린으로 처리했다. 관찰된 효과는 ATP 생산을 억제하고, 결과적으로 알라닌이 공급된 암세포의 성장을 억제하는 것이었다.[12] 그들의 연구는 포도당-알라닌 회로의 구성 요소, 특히 GPT1이 대체 HCC 치료법의 표적으로 좋은 선택이 될 수 있으며, 식물 유래 선택적 GPT1 억제제인 베르베린이 이러한 새로운 의약품 중 하나에 사용될 가능성이 있음을 보여주었다.[12] 암세포의 대체 연료로서의 알라닌 개념은 췌장암 세포에 대해 수행된 다른 연구에서도 유사하게 입증되었다.[12]
4. 비포유류 육상 척추동물
참조
[1]
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Foodomics: Advanced Mass Spectrometry in Modern Food Science and Nutrition
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