요소 회로

3. 반응

요소 회로는 아미노기 2개( 에서 1개, 아스파르트산에서 1개)와 탄소 원자 1개(에서)를 요소로 전환하는 과정이다.^[19] 이 과정에서 4개의 고에너지 인산 결합(3ATP가 2ADP와 1AMP로 가수분해됨)이 소모된다. 암모니아에서 요소로의 전환은 5단계로, 첫 단계는 암모니아가 회로에 진입하는 단계이고, 나머지 네 단계는 회로 자체이다. 암모니아는 카바모일 인산으로 전환되어 회로에 들어간다. 요소 회로는 미토콘드리아에서 1가지, 세포질에서 3가지, 총 4가지 효소 반응으로 구성된다.^[18][20]

요소 회로 시작 전, 암모니아는 카바모일 인산으로 전환된다. 이 반응은 카바모일 인산 합성효소 I에 의해 촉매되며, 2개의 ATP가 소모된다.^[18]

요소 회로 각 단계는 다음과 같다.

1. 카바모일 인산은 오르니틴 카바모일기전이효소에 의해 시트룰린으로 전환된다. 카바모일기는 오르니틴으로 이동되고 인산기는 방출된다.^[18]

2. 아스파르트산 아미노기와 시트룰린 카보닐기 사이 축합 반응으로 아르기니노석신산이 생성된다. 이 반응은 ATP 의존적이며, 아르기니노석신산 생성효소에 의해 촉매된다.^[18]

3. 아르기니노석신산은 아르기니노석신산 분해효소에 의해 아르기닌과 푸마르산으로 분해된다.^[18]

4. 아르기닌은 아르기네이스에 의해 요소와 오르니틴으로 분해된다. 오르니틴은 미토콘드리아로 운반되어 회로를 다시 시작한다.^[18][20]

요소 회로 전체 반응식은 다음과 같다.

:NH₃ + CO₂ + 아스파르트산 + 3ATP + 3H₂O → 요소 + 푸마르산 + 2ADP + 2P_i + AMP + PP_i + H₂O

(푸마르산은 아스파르트산에서 NH₃ 제거로 생성, PP_i + H₂O → 2 P_i)

간단히 표현하면 다음과 같다.

:2NH₃ + CO₂ + 3ATP + 3H₂O → 요소 + 2ADP + 4P_i + AMP

3. 1. 시트르산 회로와의 연결

4. 조절

카바모일 인산 합성과 요소 회로는 카바모일 인산 합성효소 I(CPS I)을 알로스테릭하게 활성화시키는 N-아세틸글루탐산(NAcGlu)의 존재에 의존한다. ''N''-아세틸글루탐산은 카바모일 인산 합성효소 I의 절대적인 활성화제이다.^[23] N-아세틸글루탐산 생성효소(NAGS)에 의한 ''N''-아세틸글루탐산 합성은 ''N''-아세틸글루탐산 생성효소의 알로스테릭 자극제인 아르기닌(Arg)과 아미노기 전이반응의 산물 및 ''N''-아세틸글루탐산 생성효소의 기질 중 하나인 글루탐산(Glu)에 의해 자극되며, 이 둘은 유리 아미노산이 증가할 때 증가한다. 따라서 글루탐산은 ''N''-아세틸글루탐산 생성효소의 기질일 뿐만 아니라 요소 회로에 대한 활성화제 역할도 한다.

요소 회로의 나머지 효소들은 기질의 농도에 의해 조절된다. 따라서 아르기네이스 이외의 요소 회로 효소의 유전적 결핍은 요소 생산의 현저한 감소를 초래하지 않는다. 만약 요소 회로의 효소가 완전히 없으면 출생 직후 사망한다. 오히려 결핍된 효소의 기질이 축적되어 결핍된 효소의 반응 속도를 정상으로 증가시킨다.

그러나 이례적인 기질 축적에는 대가가 따른다. 기질 농도는 암모늄 이온() 농도가 회로를 거슬러 올라갈 때까지 상승하여 고암모니아혈증을 초래한다.

암모늄 이온() 독성의 근본 원인은 완전히 밝혀지지 않았지만, 고농도의 암모늄 이온()은 신경계, 특히 뇌에 엄청난 부담을 준다. 요소 회로 효소 결핍 증상으로는 지적 장애와 무기력증 등이 있다. 암모늄 이온() 제거 시스템은 글루탐산 탈수소효소 1(GLUD1) 및 글루타민 합성효소(GS)를 포함한다. α-케토글루타르산의 고갈은 시트르산 회로의 속도를 감소시키며, 글루탐산은 신경전달물질이자 또 다른 신경전달물질인 γ-아미노뷰티르산(GABA)의 전구체이다.

5. 요소 회로 이상

아르기네이스를 제외한 요소 회로 효소의 유전적 결핍은 기질 농도에 의해 조절되므로 요소 생산을 크게 감소시키지는 않는다. 효소가 완전히 결핍되면 출생 직후 사망에 이를 수 있다. 결핍된 효소의 기질은 축적되어 반응 속도를 정상으로 되돌리지만, 고암모니아혈증을 유발할 수 있다.

고암모니아혈증의 독성 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 고농도의 암모니아는 신경계, 특히 뇌에 큰 부담을 준다. 글루탐산 탈수소효소 1(GLUD1) 및 글루타민 합성효소(GS)는 α-케토글루타르산 및 글루탐산 풀을 감소시켜 부담을 완화하려 한다. α-케토글루타르산 고갈은 시트르산 회로 속도를 감소시키며, 글루탐산은 신경전달물질이자 γ-아미노뷰티르산(GABA)의 전구체이다. 요소 회로 효소 결핍의 증상으로는 지적 장애와 무기력증 등이 있다.

요소 회로 이상은 미국에서 35,000명 중 1명 꼴로 발생하는 드문 질환이다.^[25] 요소 회로에 관여하는 효소에 유전적 결함이 생기면 주로 출생 후 며칠 이내에 나타난다.^[26] 이상이 있는 아이는 구토와 무기력증을 보이며,^[26] 심하면 혼수상태 및 뇌손상으로 이어질 수 있다.^[26] 신생아의 경우, 부적절한 선별검사나 신생아 패혈증으로 오진될 경우 합병증 및 사망 위험이 높아진다.^[27] 징후는 생후 2~3일 내에 나타날 수 있지만, 현재 검사로는 확인이 늦어져^[27] 혼수상태나 사망을 초래할 수 있다.^[27]

성인의 경우에도 요소 회로 이상이 진단될 수 있으며, 섬망, 무기력증, 뇌졸중과 유사한 증상이 나타날 수 있다.^[28] 간에서 요소 회로가 제대로 작동하지 않으면 간경변으로 진행될 수 있고,^[29] 근감소증을 유발할 수도 있다.^[29] 요소 회로에 관여하는 효소 및 수송체의 돌연변이는 결핍을 초래하여 요소 회로 이상을 유발한다.^[18] 6가지 효소 중 하나에 결함이 있는 사람이 아미노산을 과다 섭취하면 암모니아가 요소로 전환되지 못해 고암모니아혈증이나 중간생성물 축적이 발생할 수 있다.

5. 1. 개별 이상

• N-아세틸글루탐산 생성효소 결핍증
• 카바모일 인산 합성효소 I 결핍증
• 오르니틴 카바모일기전이효소 결핍증
• 시트룰린혈증 (아르기니노석신산 생성효소 결핍)
• 아르기니노석신산뇨증 (아르기니노석신산 분해효소 결핍)
• 아르기닌혈증 (아르기네이스 결핍)
• 고오르니틴혈증, 고암모니아혈증, 호모시트룰린뇨증 증후군 (미토콘드리아 오르니틴 수송체 결핍)^[21][30]

참조

_[1] 서적 Lehninger Principles of Biochemistry Freeman 2013-01-01
_[2] 학술지 Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper
_[3] 학술지 Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper. II
_[4] 학술지 Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper
_[5] 기타 Chapter 57 - Urea Cycle Disorders http://www.sciencedi[...] Academic Press 2020-11-10
_[6] 기타 Chapter Three - Ammonia Metabolism and Hyperammonemic Disorders http://www.sciencedi[...] Elsevier 2020-11-10
_[7] 기타 76 - Inherited Metabolic Epilepsies http://www.sciencedi[...] Elsevier 2020-11-10
_[8] 학술지 Functional Roles of Urea in Vertebrates The University of Chicago Press 1991-09-20
_[9] 문서 Kaplan Medical USMLE Step 1 Biochemistry and Medical Genetics Lecture Notes 2010, page 261
_[10] 학술지 Urea biosynthesis I. The urea cycle and relationships to the citric acid cycle 1977-12-01
_[11] 학술지 The incidence of urea cycle disorders 2013
_[12] 서적 BIOCHEMISTRY A Short Course W.H. Freeman and Company, New York
_[13] 학술지 Newborn screening for proximal urea cycle disorders: Current evidence supporting recommendations for newborn screening 2018
_[14] 서적 Genetic Disorders Sourcebook Omnigraphics
_[15] 학술지 Hyperammonemia in cirrhosis induces transcriptional regulation of myostatin by an NF-κB–mediated mechanism National Academy of Sciences 2013-07-09
_[16] 기타 Chapter 5: Urea cycle and other disorders of hyperammonemia http://www.sciencedi[...] Elsevier 2020-11-10
_[17] 서적 ベーシック生化学 化学同人
_[18] 서적 Lehninger Principles of Biochemistry Freeman 2013-01-01
_[19] 기타 Chapter 57 - Urea Cycle Disorders http://www.sciencedi[...] Academic Press 2020-11-10
_[20] 기타 Chapter Three - Ammonia Metabolism and Hyperammonemic Disorders http://www.sciencedi[...] Elsevier 2020-11-10
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_[22] 학술지 Functional Roles of Urea in Vertebrates The University of Chicago Press 1991-09-20
_[23] 문서 Kaplan Medical USMLE Step 1 Biochemistry and Medical Genetics Lecture Notes 2010, page 261
_[24] 학술지 Urea biosynthesis I. The urea cycle and relationships to the citric acid cycle 1977-12-01
_[25] 학술지 The incidence of urea cycle disorders 2013
_[26] 서적 BIOCHEMISTRY A Short Course W.H. Freeman and Company, New York
_[27] 학술지 Newborn screening for proximal urea cycle disorders: Current evidence supporting recommendations for newborn screening 2018
_[28] 서적 Genetic Disorders Sourcebook https://archive.org/[...] Omnigraphics
_[29] 학술지 Hyperammonemia in cirrhosis induces transcriptional regulation of myostatin by an NF-κB–mediated mechanism National Academy of Sciences 2013-07-09
_[30] 기타 Chapter 5: Urea cycle and other disorders of hyperammonemia http://www.sciencedi[...] Elsevier 2020-11-10