탈아미노화
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1. 개요
탈아미노화는 아미노산이나 DNA 염기에서 아미노기를 제거하는 생화학적 반응이다. 아미노산의 탈아미노화는 아미노기전이효소, 글루탐산 탈수소효소, D-아미노산 산화효소 등의 효소에 의해 촉매되며, 아미노산은 α-케토산으로, 글루탐산은 2-옥소글루타르산으로 전환된다. DNA의 경우, 사이토신, 5-메틸사이토신, 구아닌, 아데닌 등이 탈아미노화 과정을 거쳐 유라실, 티민, 잔틴, 하이포잔틴으로 변환되며, 이는 DNA의 돌연변이를 유발할 수 있다. 탈아미노화는 다양한 단백질에 의해 수행되며, 세포 내 여러 과정에 영향을 미친다.
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| 탈아미노화 | |
|---|---|
| 반응 정보 | |
| 반응 이름 | 탈아미노 반응 |
| 정의 | 분자에서 아미노기를 제거하는 반응 |
| 관련 주제 | 아민의 니트로화 |
| 관련 효소 | 탈아미노 효소 |
2. 아미노산의 탈아미노화
일반적으로 아미노산의 탈아미노화는 아미노기전이효소에 의해 일어난다. 이 과정에서 아미노산은 α-케토산으로, 2-옥소글루타르산은 글루탐산으로 전환된다.[1]
2. 1. 아미노기 전이
일반적으로 아미노산의 α-아미노기는 아미노기전이효소에 의해 2-옥소글루타르산으로 전이되고, 아미노산은 α-케토산(2-옥소산)이 되며, 2-옥소글루타르산은 글루탐산이 된다. 또한, 글루탐산으로 전이된 아미노기는 옥살아세트산으로 전이되어 글루탐산은 2-옥소글루타르산으로 되돌아가고, 옥살아세트산은 아스파르트산이 된다.아미노기 전이에서 아미노기전이효소에는 피리독신 유래의 피리독사르-5'-인산(PLP)이 포함되어 있으며, 이 알데히드기가 아미노기를 받으면 피리독사민-5'-인산(PMP)이 된다. PLP는 효소 내의 리신 측쇄의 ε-아미노기와 축합하여 쉬프 염기를 형성한다.
2. 1. 1. 첫 번째 단계
아미노산의 아미노기가 효소-PLP 쉬프 염기의 탄소 원자에 친핵성 공격을 가하여 이민 전이(쉬프 염기 전이)를 일으켜 아미노산-PLP 쉬프 염기(알도이민)를 형성하고, 동시에 리신의 측쇄 아미노기를 유리시킨다. 유리된 아미노기는 활성 부위의 일반 염기로 기능한다. 다음에 활성 부위의 리신 측쇄 아미노기가 아미노산-PLP 쉬프 염기의 α-수소를 제거하여 안정한 카보아니온 중간체를 형성하고, α-케토산-PMP 쉬프 염기(케토이민)와 호변이성질화한다. 그리고 α-케토산-PMP 쉬프 염기가 가수 분해되어 PMP와 α-케토산(2-옥소산)이 생성된다.2. 1. 2. 두 번째 단계
두 번째 단계는 첫 번째 단계의 역반응으로, α-케토산(2-옥소산)으로부터 아미노산이 합성되고 효소가 재생되는 과정이다. 이 단계에서는 주로 2-옥소글루타르산(또는 옥살로아세트산)이 사용되며, 글루탐산(또는 아스파르트산)이 합성된다. 즉, 아미노산에서 제거된 아미노기는 대부분 글루탐산 또는 아스파르트산의 아미노기가 된다. 글루탐산과 아스파르트산은 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 상호 전환될 수 있다.글루탐산은 이후 산화적 탈아미노화 과정을 통해 요소 합성에 필요한 암모니아를 방출하고 2-옥소글루타르산으로 돌아가 다시 아미노기 전이 반응에 참여한다.
2. 2. 산화적 탈아미노화
아미노기 전이로 합성된 글루탐산은 미토콘드리아에서 글루탐산 탈수소효소(GDH)에 의해 산화적 탈아미노화된다.글루탐산의 α 탄소가 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(또는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산)에 의해 산화되어 반응 중간체인 2-이미노글루타르산이 생성된다. 이어서 이것이 가수분해되어 2-옥소글루타르산(α-케토글루타르산)과 암모니아가 생성된다.
2. 3. 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드를 사용하는 탈아미노화
D-아미노산 산화효소는 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD)를 보조 효소로 사용하여 D-아미노산을 산화시켜 α-케토산과 암모니아로 분해한다. 환원된 FAD는 산소에 의해 산화된다. D-아미노산은 세균의 세포벽에만 존재하기 때문에 이 효소의 역할은 불분명하다.3. DNA에서의 탈아미노화
DNA 염기에서 일어나는 탈아미노화 반응은 유전 정보의 변형을 일으킬 수 있다. 특히 사이토신과 5-메틸사이토신의 탈아미노화는 유전체 불안정성을 유발하는 주요 원인 중 하나이다.
사이토신이 탈아미노화되면 유라실이 생성되고, 5-메틸사이토신이 탈아미노화되면 티민이 생성된다. 구아닌은 탈아미노화되어 잔틴을 생성하지만, 잔틴은 여전히 사이토신과 염기쌍을 이룰 수 있어 돌연변이를 일으키지 않는다.[9][10] 반면 아데닌의 탈아미노화로 생성되는 하이포잔틴은 티민 대신 사이토신과 염기쌍을 형성하여 A-T 염기쌍이 G-C 염기쌍으로 바뀌는 전이 돌연변이를 유발한다.
3. 1. 사이토신
사이토신의 자발적 탈아미노화는 유라실과 암모니아를 생성하는 가수분해 반응이다. 이 반응은 시험관 내에서 아황산수소염을 사용하여 유도할 수 있다. 아황산수소염은 사이토신을 탈아미노화하지만 5-메틸사이토신은 탈아미노화하지 않기 때문에, 연구자들은 이 특성을 이용하여 메틸화된 DNA의 염기 서열을 지정하고, 메틸화되지 않은 사이토신(유라실로 표시됨)과 메틸화된 사이토신(변경되지 않음)을 구별할 수 있다.
DNA에서 이러한 자발적 탈아미노화가 일어나면, 유라실-DNA 글리코실레이스가 유라실(DNA의 일부가 아닌 사이토신의 탈아미노화 산물)을 제거하여 AP 부위를 생성한다. 생성된 AP 부위는 DNA에서 포스포다이에스터 결합을 파괴하는 효소인 AP 엔도뉴클레이스에 의해 인식되어 다른 사이토신으로 대체된다. DNA 중합효소는 5'→3' 엑소뉴클레이스 활성에 의한 말단 절단 반응인 틈번역을 통해 이러한 대체를 수행한 후, DNA 중합효소 활성에 의한 채우기 반응을 수행한다. 그 후 DNA 연결효소가 포스포다이에스터 결합을 형성하여 틈이 있는 두 부분으로 된 생성물을 연결하고, 수정된 자리에는 새로운 사이토신이 자리하게 된다(염기 절제 복구).
3. 2. 5-메틸사이토신
5-메틸사이토신은 탈아미노화되어 티민과 암모니아를 생성한다.[7] 이는 가장 흔한 단일 염기 돌연변이이다. DNA에서 이 반응은 티민-DNA 글리코실레이스에 의해 교정될 수 있으며, AP 엔도뉴클레이스와 DNA 중합효소에 의해 복구된다.[2]3. 2. 1. 사이토신의 탈아미노화와 C→T 돌연변이
사이토신의 메틸화는 탈아미노화를 통해 C→T 변환 돌연변이를 증가시킨다. 사이토신의 탈아미노화는 유전체의 많은 조절 기능을 변경할 수 있다. 이전에 침묵했던 전이인자는 CpG 부위의 손실로 인해 전사가 활성화될 수 있다.[8] 전이인자는 결국 C→T 돌연변이에 영향을 미치는 숙주의 전사인자와 호환되는 추가적인 DNA를 제공함으로써 인핸서 생성의 메커니즘을 가속화하는 것으로 제안되었다.[8]자발적 탈아미노화는 사이토신이 우라실로 가수 분해되는 반응이며, 이 과정에서 암모니아가 방출된다. 이는 바이설파이트를 사용하여 체외에서 발생할 수 있는데, 바이설파이트는 사이토신을 탈아미노화하지만, 5-메틸사이토신은 탈아미노화하지 않는다. 이러한 특성을 통해 연구자들은 DNA 염기 서열 분석을 통해 DNA 메틸화된 DNA를 시퀀싱하여 비메틸화된 사이토신(우라실로 나타남)과 메틸화된 사이토신(변경되지 않음)을 구별할 수 있었다.
DNA에서 이러한 자발적 탈아미노화는 우라실-DNA 글리코실라제에 의해 우라실(사이토신 탈아미노화의 생성물이며 DNA의 일부가 아님)을 제거하여 정정되며, 무염기 부위를 생성한다. 생성된 무염기 부위는 DNA의 포스포다이에스터 결합을 끊는 효소(AP 엔도뉴클레아제)에 의해 인식되어, 또 다른 사이토신으로 대체하여 결과적인 손상을 복구할 수 있게 한다. DNA 중합 효소는 5'⟶3' 엑소뉴클레아제 활성에 의한 말단 절제 반응인 닉 번역을 통해 이 치환을 수행한 다음, 중합 효소 활성에 의한 채움 반응을 수행할 수 있다. DNA 연결 효소는 그 후 포스포다이에스터 결합을 형성하여 결과적으로 닉된 이중 가닥 생성물을 봉합하며, 이제 새로운, 올바른 사이토신을 포함한다(염기 절제 복구).
3. 3. 구아닌
구아닌이 탈아미노화되면 잔틴이 생성된다. 그러나 잔틴은 사이토신과 여전히 염기쌍을 이룰 수 있다.[9][10]3. 4. 아데닌
아데닌이 탈아미노화되면 하이포잔틴이 생성된다. 하이포잔틴은 아데닌의 이민 호변이성질체와 유사한 방식으로 티민 대신 사이토신과 선택적으로 염기쌍을 형성한다. 이것은 A-T 염기쌍이 G-C 염기쌍으로 바뀌는 복제 후 전이 돌연변이를 초래한다.4. 탈아미노화를 수행하는 다른 단백질들
탈아미노화 반응은 위에 언급된 효소들 외에도 다양한 단백질들에 의해 촉매된다. 다음은 그 예시들이다.
- APOBEC1
- APOBEC3A-H, APOBEC3G – 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 영향을 미침
- 활성화 유도 사이티딘 탈아미노화효소 (AICDA)
- 사이티딘 탈아미노화효소 (CDA)
- 디옥시사이티딘 일인산 탈아미노화효소 (DCTD)
- 아데노신 일인산 탈아미노화효소 (AMPD1)
- tRNA에 작용하는 아데노신 탈아미노화효소 (ADAT)
- 이중 가닥 RNA에 작용하는 아데노신 탈아미노화효소 (ADAR)
- 이중 가닥 RNA 특이적 에디테이스 1 (ADARB1)
- 모노뉴클레오타이드에 작용하는 아데노신 탈아미노화효소 (ADA)
- 구아닌 탈아미노화효소 (GDA)
참조
[1]
서적
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure
Wiley-Interscience
2013
[2]
논문
Cloning and Expression of Human G/T Mismatch-specific Thymine-DNA Glycosylase
[3]
논문
DNA methylation enables transposable element-driven genome expansion
2020-08-11
[4]
서적
Understanding Genetics and Evolution
Discovery Publishing House
2009
[5]
간행물
Mutagenesis
1966
[6]
서적
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure
Wiley-Interscience
2013
[7]
논문
Cloning and Expression of Human G/T Mismatch-specific Thymine-DNA Glycosylase
[8]
논문
DNA methylation enables transposable element-driven genome expansion
2020-08-11
[9]
서적
Understanding Genetics and Evolution
Discovery Publishing House
2009
[10]
간행물
Mutagenesis
1966
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