흑색종
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1. 개요
흑색종은 피부의 멜라닌 세포에서 발생하는 암의 일종으로, 자외선 노출, 유전적 요인, 그리고 기존 점의 변화 등이 주요 원인으로 작용한다. 흑색종은 비대칭적인 모양, 불규칙한 경계, 다양한 색조, 6mm 이상의 직경, 그리고 변화하는 특징을 보이며, 초기에는 기존 점의 변화로 나타나고, 진행되면 가려움, 궤양, 출혈 등의 증상이 나타날 수 있다. 진단은 시진 및 피부 확대경 검사를 통해 이루어지며, 의심되는 병변은 피부 생검을 통해 확진한다. 흑색종은 종양의 두께, 림프절 전이 여부, 원격 전이 여부에 따라 0기에서 4기로 병기가 분류되며, 치료는 수술적 절제가 기본이며, 병기에 따라 보조 치료(화학 요법, 면역 요법, 방사선 치료 등)가 시행된다. 예방을 위해서는 자외선 노출을 최소화하고, 자외선 차단제를 사용하는 것이 중요하며, 흑색종은 전 세계적으로 발생률이 증가하는 추세에 있다.
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| 흑색종 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| 발음 | /ˌmɛləˈnoʊmə/ (멜러노우머) |
| 분야 | 종양학, 피부과학 |
| 증상 및 징후 | |
| 증상 | 크기가 증가하는 모반, 불규칙한 가장자리, 색깔 변화, 가려움증, 피부 파괴 |
| 원인 및 위험 요인 | |
| 원인 | 자외선 (햇빛, 태닝 기기) |
| 위험 요인 | 가족력, 많은 모반, 낮은 면역 기능 |
| 진단 및 감별 진단 | |
| 진단 | 조직 생검 |
| 감별 진단 | 지루 각화증, 흑자, 청색 모반, 피부 섬유종 |
| 예방 및 치료 | |
| 예방 | 자외선 차단제, 자외선 피하기 |
| 치료 | 외과적 절제 |
| 예후 및 통계 | |
| 5년 생존율 (미국) | 국소화된 경우 99%, 전이된 경우 25% |
| 유병률 (2015년) | 310만 명 |
| 사망자 수 (2015년) | 59,800명 |
2. 원인
흑색종은 대개 태양으로부터 나오는 자외선(UV)에 노출되어 발생하는 DNA 손상으로 인해 발생하며, 유전적 요인도 작용한다.[19][32] 흑색종은 입, 발바닥, 손바닥, 생식기 부위 등 햇빛에 거의 노출되지 않는 피부 부위에서도 발생할 수 있다.[17] 이형성 모반 증후군을 가진 사람이나 50개 이상의 모반(점)을 가진 사람은 흑색종 발생 위험이 높다.[18][19] 약화된 면역 체계 또한 암 발생을 쉽게 만든다.[19]
비행기에서 일하는 사람들은 자외선 노출이 증가하여 흑색종 위험이 높아지는 것으로 나타났다.[22] 남성의 경우 등, 여성의 경우 다리에 흑색종이 더 흔한 이유는 간헐적인 자외선 노출 부위와 관련이 있다. 흑색종 발생 위험은 실내 직업 대 실외 직업보다는 사회경제적 조건에 크게 영향을 받는 것으로 보이며, 비숙련 노동자보다 전문직 및 관리직 종사자에게 더 흔하다.[26][27]
밝은 피부와 붉은 머리카락을 가진 사람, 비정형 모반 또는 이형성 모반이 여러 개 있는 사람, 거대 선천성 멜라닌 세포 모반을 가지고 태어난 사람은 흑색종 위험이 증가한다.[37] 흑색종 병력이 있는 사람은 두 번째 원발 종양이 발생할 위험이 증가한다.[39] 밝은 피부는 피부의 멜라닌이 적어 자외선으로부터 보호받는 정도가 낮기 때문이다.[19] 흑색종의 대부분은 모반이나 노년성 색소반(기미)과는 무관하게 표피 기저층에 존재하는 멜라노사이트의 암화에 의해 발생한다.[206]
일본인의 경우 서양인에 비해 흑색종 발생률이 낮지만, 최근 증가 추세에 있다. 악성흑색종은 크게 말단흑자형, 표재확대형, 결절형, 악성흑자형의 4가지 유형으로 분류할 수 있는데, 이 중 말단흑자형이 일본인 환자의 1/3 이상을 차지한다고 알려져 있다. 표재확대형은 자외선의 영향이 큰 것으로 생각된다.[209] 악성흑색종은 인간 이외에도 발생하는 질병으로, 특히 얼룩말 말의 발생률이 높다.
2. 1. 자외선
자외선(UV) 노출은 흑색종 발생의 주요 원인이다.[24] 잦은 일광 화상은 흑색종 위험을 증가시킨다.[19] 태양으로부터의 자외선 B(UVB)는 피부 세포 DNA에 직접 흡수되어 손상을 일으킨다. 자외선 A(UVA)는 UVB보다 파장이 길어 피부 세포 DNA에 직접 흡수될 수 있지만, 효율은 낮다.[23]인체의 특정 부위에 햇볕에 타는(sunburn) 강한 햇볕 노출은 흑색종과 인과관계가 있다.[25] 위험을 결정하는 데 중요한 요소로는 태양 노출 강도 및 지속 시간, 태양 노출 연령, 피부 색소 침착 정도가 포함된다.[29] 어린 시절 노출은 성인기 노출보다 더 중요한 위험 요소이다.[29]
태닝 베드로 인한 자외선 노출은 흑색종 위험을 증가시킨다.[20] 국제암연구소는 태닝 베드를 "인체 발암 물질"로 규정하고, 30세 이전에 태닝 기기를 사용하기 시작한 사람들은 흑색종이 발생할 가능성이 75% 더 높다고 밝혔다.[21] 선탠기계 사용자는 발병 위험이 1.2배 증가한다는 보고가 있다.[211]
자외선(태양 및 선탠기)에 대한 노출을 최소화하고,[94] 자외선 차단 조치를 따르고 자외선 차단 의류(긴팔 셔츠, 긴 바지, 넓은챙 모자)를 착용하면 보호 효과를 얻을 수 있다.
2. 2. 유전적 요인
유전학은 흑색종 발생에 영향을 미친다.[19][32] 흑색종 가족력은 사람의 위험을 크게 증가시키는데, 여러 유전자의 돌연변이가 흑색종 발생 위험이 높은 가족에서 발견되었기 때문이다.[38][19]유전자 돌연변이는 흑색종 발생 위험을 높인다. ''CDKN2A'' 유전자의 대체 해독틀 돌연변이는 p53의 불안정성을 초래하며, 같은 유전자의 또 다른 돌연변이는 세포 분열을 촉진하는 사이클린 의존성 키나아제인 CDK4의 비기능적 억제제를 생성한다. 피부 질환인 색소성 건피증(XP)을 유발하는 돌연변이도 흑색종 발생 위험을 증가시킨다. CDKN2A와 XP 돌연변이는 모두 매우 높은 침투율을 보인다.[31]
가족성 흑색종은 유전적으로 이질적이며,[32] 염색체 팔 1p, 9p 및 12q에 유전자좌가 나타난다. 다중 종양 억제 유전자 1(CDKN2A/MTS1) 유전자는 사이클린 의존성 단백질 키나아제(CDK)의 저분자량 단백질 억제제인 p16INK4a를 암호화하며, 이는 인간 9번 염색체의 p21 영역에 위치한다.[34] 가족성 악성 흑색종(FAMMM)은 일반적으로 50개 이상의 결합된 모반과 흑색종 가족력이 특징이며,[17] 상염색체 우성으로 유전되고 대부분 ''CDKN2A'' 돌연변이와 관련이 있다.[17] CDKN2A 돌연변이 관련 FAMMM이 있는 사람은 췌장암 위험이 38배 증가한다.[35]
''MC1R'' 유전자에 돌연변이가 있는 사람은 야생형(일반적인 비영향 유형) 두 개의 복사본을 가진 사람보다 흑색종이 발생할 가능성이 2~4배 높다. ''MC1R'' 돌연변이는 매우 흔하며, 모든 붉은 머리카락을 가진 사람은 돌연변이 복사본을 가지고 있다. ''MDM2'' SNP309 유전자의 돌연변이는 젊은 여성의 위험 증가와 관련이 있다.[36]
3. 증상
흑색종의 초기 증상은 기존의 모반 모양, 색깔 변화 또는 피부 어디에든 새로운 혹이 생기는 것이다. 후기에는 모반이 가려움을 동반하거나 궤양이 생기거나 출혈이 발생할 수 있다. 흑색종의 초기 증상은 "ABCDE"라는 약어로 요약된다.[13][14]
- '''A'''(Asymmetry): 비대칭
- '''B'''(Borders): 경계가 불규칙적
- '''C'''(Color): 색깔이 다양함
- '''D'''(Diameter): 직경이 6mm보다 큼 (연필 지우개 크기 정도)
- '''E'''(Evolving): 시간이 지남에 따라 변화
결절성 흑색종은 이 분류에 적용되지 않으며, 다음과 같은 특징을 가진다.[15]
- '''E'''(Elevated): 피부 표면 위로 솟아오름
- '''F'''(Firm): 만졌을 때 단단함
- '''G'''(Growing): 크기가 커짐
전이성 흑색종은 식욕부진, 오심, 구토, 피로 등 비특이적인 종양관련 증상을 유발할 수 있다. 초기 흑색종의 전이는 드물게 발생하며, 조기에 진단된 흑색종의 5분의 1 미만이 전이된다. 뇌 전이는 전이성 흑색종 환자에게 흔하며,[16] 간, 뼈, 복부 또는 먼 곳의 림프절로도 전이될 수 있다.
한국인의 경우, 손발톱에 흑갈색의 색소 선조(세로 줄무늬)가 나타나고, 반년에서 1년 정도의 단기간에 색조가 진해지고, 줄무늬의 폭이 확대되는 경우 흑색종을 의심해야 한다.[221]
다음은 악성흑색종의 조기 증상 변화에 대한 표이다.[221]
| 변화 | 설명 |
|---|---|
| 색 | 옅은 갈색이 진한 검정색으로 변하거나, 색조에 농담이 생겨 섞이거나, 일부 색이 빠져 얼룩덜룩해지는 경우가 있다. |
| 크기 | 1~2년 이내에 직경 2~3mm의 색소 반점이 5~6mm 이상으로 커지면 주의해야 한다. 단기간에 눈에 띄게 커지는 것은 주의가 필요하다. |
| 모양 | 색소 반점 가장자리가 울퉁불퉁하게 불규칙해지거나, 번짐이 나타나거나, 일부에 단단한 혹(경결)이나 덩어리(종양)가 나타나면 주의해야 한다. |
| 단단함 | 점의 일부 또는 전체가 단단해지는 경우가 있다. |
| 손톱 | 손톱에 흑갈색 세로 줄무늬(색소 선조)가 나타나고, 단기간에 색이 진해지거나 폭이 넓어지면 주의해야 한다. 진행되면 손톱이 갈라지거나 색소가 번져 나올 수 있다. |
4. 진단
흑색종 진단은 우선 의심되는 부위를 눈으로 관찰하는 것에서 시작한다.[66] 색깔이나 모양이 불규칙한 사마귀는 흑색종을 의심해 보아야 한다. 흑색종의 조기 발견과 생존율 향상을 위해서는 흑색종의 특징("ABCDE" 연상 기호 참조)을 잘 알고, 사마귀의 모양, 크기, 색깔 변화나 가려움, 출혈 등의 증상을 정기적으로 관찰하는 것이 중요하다. 의심스러운 증상이 나타나면 자격을 갖춘 전문의와 상담해야 한다.[67][68]
일반적으로 피부과 전문의는 피부경검사경을 이용하여 피부 병변을 확대하여 관찰하는 피부확대경(더모스코피) 검사를 시행한다. 피부확대경은 피부 표면의 난반사를 억제하여 병변을 더 자세히 관찰할 수 있게 해주는 장비이다.[217][218][219] 숙련된 전문의가 피부확대경을 사용하면 육안 검사보다 흑색종을 더 정확하게 진단할 수 있다.
육안 검사나 피부확대경 검사에서 흑색종이 의심되면, 확진을 위해 조직 검사를 시행한다. 국소 마취 후 피부 생검을 통해 의심되는 병변을 제거하고 조직학적으로 분석한다. 이때, 타원형 절제 생검을 시행하여 종양을 완전히 제거하고 Breslow 깊이를 측정할 수 있다. 펀치 생검과 같은 절개 생검은 흑색종 진단에는 일반적으로 권장되지 않는데, 이는 표본 오류[74]나 국소 이식으로 인해 종양의 두께를 잘못 측정할 가능성이 있기 때문이다.[75][76] 그러나 이러한 생검이 전이 위험을 증가시킨다는 과학적 근거는 부족하다.[77][78]
멜라닌세포에서 유래한 종양을 진단하기 위해서는 멜라닌세포가 생성하는 멜라닌 과립의 존재를 확인하는 것이 필수적이다. 이를 위해 조직 내 멜라닌 과립을 탈색하여 확인하는 표백법이나, 멜라닌 과립을 염색하는 폰타나-마손 염색법 등이 사용된다.
4. 1. 시진 및 피부 확대경 검사
흑색종 의심 시, 가장 일반적인 방법은 육안으로 해당 부위를 관찰하는 것이다.[66] 이때 색깔이나 모양이 불규칙한 사마귀는 흑색종 후보로 간주된다. 흑색종을 조기에 발견하고 생존율을 높이려면 흑색종 인식 방법("ABCDE" 연상 기호 참조)을 숙지하고, 사마귀의 변화(모양, 크기, 색깔, 가려움증, 출혈 등)를 정기적으로 확인해야 한다. 의심스러운 경우에는 반드시 자격을 갖춘 의사와 상담해야 한다.[67][68]육안 검사보다 더 정확한 방법은 피부확대경(더모스코피) 검사이다. 피부확대경은 피부 표면의 난반사를 억제하여 병변을 확대해서 관찰하는 장비이다.[217][218][219] 숙련된 전문가가 피부확대경을 사용하면 육안만 사용하는 것보다 악성 병변을 더 잘 식별할 수 있다.
일본에서는 피부확대경 검사 시 ABCD 알고리즘을 사용하는데,[220] 각 특징은 다음과 같다.
- A (Asymmetry): 모양의 비대칭성
- B (Border of irregularities): 가장자리의 불규칙성 (울퉁불퉁하거나 번짐)
- C (Color variegation): 색조의 다양성 (균일하지 않고 얼룩덜룩함)
- D (Diameter greater than 6mm): 직경 6mm 이상
한국에서는 대부분의 경우 병변 부위가 돌출(Elevation)되기 때문에, ABCD에 E(Elevation, 융기)를 추가하여 '''ABCDE'''라고도 한다.
다음은 악성 흑색종의 조기 증상 변화에 대한 표이다.[221] 비교적 짧은 기간(약 1~2년) 내에 아래와 같은 변화가 나타나면 주의해야 한다.
"미운 오리 새끼 징후"도 참고할 만하다.[72] 일반적인 병변과 다른 특징을 보이는 병변, 즉 "미운 오리 새끼"는 추가 검사가 필요하다. 특히 밝은 피부와 밝은 머리카락을 가진 사람들은 진단하기 어려운 무색소 흑색종이 있을 수 있으므로 ("빨간 모자 징후"[72]), 검사 시 더욱 주의해야 한다.
4. 2. 조직 검사
흑색종이 의심되면 확진을 위해 조직 검사를 한다. 국소 마취 후 피부 생검을 하여 의심되는 점을 제거하고 조직학적으로 분석한다. 이때 타원형 절제 생검으로 종양을 완전히 제거하고 Breslow 깊이를 측정할 수 있다.[74]펀치 생검 같은 절개 생검은 표본 오류[74]나 국소 이식 때문에 종양 두께를 잘못 측정할 수 있어[75][76] 흑색종이 의심될 때는 일반적으로 권장하지 않는다. 그러나 이런 생검이 전이 위험을 높인다는 증거는 없다.[77][78]
멜라닌 세포 유래 종양을 진단하려면 멜라닌 세포가 생성하는 멜라닌 과립을 확인해야 한다. 이를 위해 조직 내 멜라닌 과립을 탈색하여 확인하는 표백법이나, 멜라닌 과립을 염색하는 폰타나-마손 염색법 등을 쓴다.
5. 병기
흑색종의 병기는 TNM 분류 체계를 따르며, 종양(T), 림프절(N), 전이(M)의 세 가지 요소를 기반으로 결정된다.[91]
- T (종양): 종양의 두께와 궤양 유무에 따라 결정된다.
- M (전이): 원격 전이 여부와 전이 위치, 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치에 따라 결정된다. 1기, 2기, 3기 흑색종은 원격 전이가 없어야 한다(M0).
| 병기 | M 분류 | 해부학적 위치 | 젖산 탈수소 효소 (LDH) 수치 |
|---|---|---|---|
| IV기 | M1 | 원격 전이의 증거 | |
| M1a | 피부, 근육을 포함한 연조직 및/또는 비지역 림프절로의 원격 전이 | 기록되지 않거나 명시되지 않음 | |
| M1a(0) | 상승하지 않음 | ||
| M1a(1) | 상승함 | ||
| M1b | M1a 부위에서 전이가 있거나 없는 폐로의 원격 전이 | 기록되지 않거나 명시되지 않음 | |
| M1b(0) | 상승하지 않음 | ||
| M1b(1) | 상승함 | ||
| M1c | M1a 또는 M1b 부위에서 전이가 있거나 없는 비중추신경계 내장 기관으로의 원격 전이 | 기록되지 않거나 명시되지 않음 | |
| M1c(0) | 상승하지 않음 | ||
| M1c(1) | 상승함 | ||
| M1d | M1a, M1b 또는 M1c 부위에서 전이가 있거나 없는 중추신경계로의 원격 전이 | 기록되지 않거나 명시되지 않음 | |
| M1d(0) | 상승하지 않음 | ||
| M1d(1) | 상승함 | ||
TNM 분류를 기반으로 흑색종은 0기에서 IV기까지 분류된다.
6. 치료
흑색종의 주된 치료법은 수술적 절제이며, 병기에 따라 항암 화학 요법, 면역 요법, 방사선 치료 등의 보조 치료가 필요할 수 있다.[223]
흑색종 세포는 체내에서 무한정 생존하고 성장할 수 있도록 하는 돌연변이를 가지고 있으며,[127] 흑색종의 약 60%는 B-Raf 유전자에 돌연변이가 있다.[181] 저분자 표적 치료제는 종양 증식 및 생존 경로에 관여하는 유전자를 차단하여 작용하며,[127] 주요 치료제는 BRAF, C-Kit 및 NRAS 억제제이다.[128] BRAF 억제제인 베무라페닙(vemurafenib)과 다브라페닙(dabrafenib), 그리고 MEK 억제제인 트라메티닙(trametinib)은 BRAF 양성 흑색종에 대해 가장 효과적인 치료법으로 승인되었다.[130][127] 흑색종 종양은 치료 중 항암제 내성을 획득하여 치료 효과가 없어질 수 있지만, BRAF 및 MEK 억제제를 병용하면 빠르고 지속적인 치료 반응을 유도할 수 있다.[131]
리파일루셀(Amtagvi)은 종양 유래 자가 T 세포 면역 요법으로 2024년 2월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[132][133]
임상 연구에서는 채택 세포 치료법과 유전자 치료법이 시험되고 있다.[174] 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)에서 개발된 두 가지 실험적 치료법이 전이성 흑색종에 사용되어 초기 성공을 거두었다.[175] 첫 번째 치료법은 환자 자신의 흑색종 종양에서 분리한 TILs 면역 세포(종양 침윤 림프구)를 사용하는 채택 세포 치료법(ACT)을 포함하며,[130] 두 번째 치료법은 유전자 변형 자가 림프구의 채택 전이로, T세포 수용체(T cell receptor, TCR)를 암호화하는 유전자를 환자의 림프구에 전달한다.[130]
암 백신은 2009년 흑색종에 대한 후기 단계 시험에서 약간의 효과를 보였다.[179][180]
흑색종 진단을 받은 환자는 흉부 X선 촬영과 젖산 탈수소 효소(LDH) 검사를 받는 것이 일반적이며, 경우에 따라 CT, MRI 및/또는 PET 스캔을 실시하기도 한다. S-100 단백질 마커는 흑색종 진단을 뒷받침하며, HMB-45는 흑색종과 같은 멜라닌 세포종에서 발견되는 항원과 반응하는 단클론 항체로, 해부병리학에서 종양 마커로 사용된다.
임상 진단은 피부 생검으로 확진하며, 병기에 따라 감시림프절 생검을 시행할 수 있다. 진행성 흑색종 치료는 다학제적 접근 방식으로 이루어진다.
6. 1. 수술
흑색종의 가장 기본적인 치료법은 수술적 절제이다.[223] 종양의 크기, 위치, 병기 등에 따라 절제 범위가 결정된다. 절제 생검은 종양을 제거할 수 있지만, 재발 위험을 줄이기 위해 추가적인 수술이 필요한 경우가 많다.[116] 완전한 수술적 절제가 표준이며, 1cm의 외과적 절제연을 가진 광범위 국소 절제술이 주로 시행된다.[116] 흑색종 in situ와 악성 사마귀는 0.2cm의 더 좁은 외과적 절제연으로 치료될 수 있다.[107] 많은 외과의들은 흑색종 in situ의 표준 절제에 0.5cm을 표준 치료로 간주하지만,[107] 0.2cm의 절제연이 모스 수술과 같은 절제연 조절 수술에 허용될 수 있다. 광범위 절제술은 종양 재발률을 줄이는 것을 목표로 한다.[108]모스 수술은 흑색종 in situ에 대해 77%[110]에서 98.0%[111]까지 다양한 치유율로 보고되었다.
전이되는 흑색종은 수술적으로 림프절을 제거하여 생존율을 높이려는 시도를 할 수 있지만(림프절 절제술), 많은 합병증과 관련이 있었지만 전반적인 생존율에는 이점이 없었다.[112] 감시 림프절 생검 기술이 개발되어 림프절 수술의 합병증을 줄이면서 종양이 림프절에 침범했는지 여부를 평가할 수 있게 되었다.[112] 감시 림프절 생검은 피부 흑색종 치료 시 널리 사용되는 절차이다.[113][114]
하지만, 흑색종 in situ, T1a 흑색종 또는 0.5mm 이하의 T1b 흑색종을 포함한 조기, 박층 흑색종을 평가하기 위해 감시 림프절 생검이나 기타 진단 검사를 수행해서는 안 된다.[115] 이러한 질환이 있는 사람들은 암이 림프절이나 다른 곳으로 전이될 가능성이 낮으며 5년 생존율은 97%이기 때문이다.[115]
6. 2. 보조 치료
흑색종 수술 후 재발을 막거나 전이된 흑색종을 치료하기 위해 보조 치료를 시행할 수 있다. 2000년대 초반에는 재발 위험이 높은 환자를 대상으로 고용량 인터페론 치료를 최대 1년 동안 시행하는 것이 일반적이었다. 이 치료법은 부작용이 심했지만, 환자의 예후를 약간 개선할 수 있었다.[118] 2013년 메타 분석에 따르면 인터페론 알파는 피부 흑색종 환자의 무병 생존율과 전체 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다.[119] 그러나 2011년 메타 분석에서는 인터페론이 흑색종 재발까지의 시간을 연장할 수는 있지만, 5년 생존율은 3%만 증가시키고 부작용으로 인해 삶의 질이 크게 저하된다고 밝혔다.[120] 현재 유럽 연합에서는 임상 시험 범위를 벗어나 인터페론이 일반적으로 사용되지 않는다.[121][122]2024년 현재 가장 흔한 보조 치료는 수술 후 최대 1년 동안 면역관문억제제 치료이다.[117]
이미퀴모드(알다라) 국소 크림은 면역 증강제로, 일부 멜라닌세포 모반과 제자리흑색종(사마귀모반) 치료에 사용되기도 한다. 일부 피부외과의는 수술과 이미퀴모드 크림 치료를 병행하기도 한다. 국소 타자로텐의 보조적 사용을 제안한 연구도 있지만, 현재 이를 권장하기에는 증거가 부족하며 국소 염증을 증가시켜 환자 순응도를 낮추는 것으로 나타났다.[142]
화학요법도 사용되지만, 그 효과는 제한적이다. BRAF V600E 변이가 있는 경우에는 BRAF 억제제인 베무라페닙 등이 사용되지만, 이 역시 암의 내성 획득으로 인해 효과가 일시적일 수 있다.[222]
6. 2. 1. 항암 화학 요법
FDA이 1975년 다카르바진을 승인한 이후, 다카르바진과 같은 화학요법 약물은 전이성 흑색종 치료의 중심이었지만, 생존율 측면에서의 효과는 RCT에서 증명된 적이 없다.[127] 면역관문억제제 승인 이후 다카르바진과 경구용 대응 약물인 테모졸로마이드는 후기 치료법에서 잠재적인 치료 옵션을 구성한다.[123]종양 크기를 줄이기 위해 다카르바진, 테모졸로마이드, 포테무스틴 등의 여러 약물을 사용할 수 있다. 종양 크기를 줄이면 일부 증상이 완화될 수 있지만, 이것이 반드시 관해로 이어지는 것은 아니다. 약물 병용 요법도 사용되며, 경우에 따라 더 높은 관해율을 보이지만, 생존율은 증가하지 않는다.[124]
화학요법은 수술 후 보조 요법이나 수술 불가능한 경우에 닥소루비신, 니무스틴, 빈크리스틴과 인터페론 β를 병용하는 DAV feron 요법 등이 사용되고 있지만, 효과는 30%에 불과하며 완전 관해는 드물고 부분 관해가 대부분이다.
6. 2. 2. 면역 요법
면역요법은 신체가 암세포를 인식하고 죽일 수 있는 능력을 향상시켜 종양에 대한 사람의 면역 체계를 자극하는 것을 목표로 한다.[134] 현재 흑색종 치료를 위한 면역요법에는 사이토카인, 면역관문억제제 및 입양세포이식이 있다.[134] 이러한 치료는 전이성 흑색종 환자에게 가장 많이 사용되며 전반적인 생존율을 크게 향상시킨다.[127]흑색종에 사용되는 사이토카인 요법에는 인터페론 α(IFN-α)와 인터루킨 2(IL-2)가 있다.[136] IL-2(프롤루킨)는 전이성 흑색종 치료제로 승인된 최초의 새로운 치료제였다.[137] IL-2는 소수의 흑색종 환자에게 완전하고 장기간 지속되는 관해 가능성을 제공할 수 있다.[138] IFN-α는 생존 이점이 미미하고 독성이 높아 단독 요법으로 사용이 제한된다.[127][136]
면역관문억제제에는 항-CTLA-4 단클론 항체(이필리무맙과 트렐리무맙), 항-PD-1(펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 니볼루맙) 및 PD-L1 항체가 있다.[134][136] 항-PD-1 항체는 항-CTLA4 항체보다 전신 독성이 적고 효과적이다.[127] 2014년 항PD-1 항체 니볼루맙이 일본에서 치료제로 승인되어 발매되었다.[224][225][226] 2018년 5월 25일에는 니볼루맙과 이필리무맙의 병용 요법이 승인되었다.[227]
진행 중인 연구는 입양세포이식에 의한 치료를 살펴보고 있다.[139] 입양세포이식은 사전에 자극된 변형된 T세포 또는 수지상세포의 적용을 의미하며 현재 이식편대숙주병의 합병증을 최소화하는 데 사용된다.[136][140]
6. 2. 3. 방사선 치료
방사선 치료는 국소 또는 국소 진행성 흑색종 환자나 절제 불가능한 원격 전이 환자의 수술적 절제 후 종종 사용된다. 킬로볼트 X선을 사용하며, 피부 표면 근처에서 최대 방사선량이 발생하는 특성이 있다.[144] 국소 재발률을 낮출 수 있지만, 생존 기간을 연장하지는 않는다.[145] 전이성 흑색종의 방사면역치료는 현재 연구 중이다. 방사선 치료는 전이성 흑색종의 증상 완화에도 사용된다.[146]7. 예후
흑색종은 조기에 발견하여 치료할수록 예후가 좋다. 병기가 진행될수록 예후는 나빠지며, 특히 4기 흑색종의 5년 생존율은 매우 낮다.[150]
예후에 영향을 미치는 요인은 다음과 같다.[147]
- 종양 두께 (브레슬로우 깊이)
- 피부 구조와 관련된 깊이 (클라크 수준)
- 흑색종의 유형
- 궤양의 유무
- 림프관/신경주위 침윤의 유무
- 종양 침윤 림프구의 유무 (있는 경우 예후가 좋음)
- 병변의 위치
- 위성 병변의 유무
- 국소 또는 원격 전이의 유무
림프절 전이가 있더라도 덜 침윤적인 흑색종은 국소 전이가 없는 심층 흑색종보다 예후가 더 좋다. 국소 재발은 광범위 국소 절제술 부위가 아닌 경우 1차 종양과 유사하게 진행되는 경향이 있는데, 이는 림프관 침윤을 나타내는 경향이 있기 때문이다.
흑색종이 림프절로 전이된 경우 가장 중요한 요인 중 하나는 악성 종양이 있는 림프절의 수이다. 림프절 내 악성 종양의 정도도 중요한데, 미세 전이는 거대 전이보다 예후가 더 좋다. 어떤 경우에는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이라는 검사로만 악성 종양이 검출되는 경우 예후가 더 좋다. 악성 종양이 임상적으로 명백한 거대 전이는 예후가 훨씬 나쁘며, 림프절이 엉겨 붙거나 피막 외 확장이 있는 경우 예후는 더욱 나쁘다.
4기 흑색종은 가장 치명적인 피부 악성 종양이며 5년 생존율은 22.5%이다.[150] 원격 전이가 있는 경우 암은 일반적으로 불치로 간주되며, 5년 생존율은 10% 미만이다.[151] 중간 생존 기간은 6~12개월이다. 피부와 폐로의 전이는 예후가 더 좋으며, 뇌, 뼈, 간으로의 전이는 예후가 더 나쁜 것과 관련이 있다. 원발 종양의 위치를 알 수 없는 전이에서는 생존율이 더 높다.[152]
안구 흑색종, 연부 조직 흑색종, 점막 흑색종(예: 직장 흑색종)은 더 쉽게 전이되는 경향이 있어 병기 및 예후를 정확히 제시하기 어렵다. 퇴행이 생존율을 높일 수 있지만, 흑색종이 퇴행한 경우 원래 크기를 알 수 없어 원래 종양이 병리학 보고서보다 더 심각할 수 있다.
약 200개의 유전자가 흑색종의 예후에 영향을 미치며, MCM6, TIMELESS와 같이 고발현이 생존율 저하와 상관관계가 있는 유전자와 WIPI1과 같이 고발현이 더 긴 생존 시간과 관련된 유전자가 있다.[49][50]
호중구-림프구 비율이 증가하면 결과가 더 나빠지는 것과 관련이 있다.[153][154][155]
0기나 1기라면 5년 생존율은 90% 이상이며, 2기라도 70~80%이지만, 3기는 50% 미만, 4기는 10% 미만으로 예후는 나빠진다. 또한, 음부 등 특수한 부위에 발생한 악성흑색종은 다른 부위의 것과 비교하여 예후가 나쁘다.
8. 예방
자외선(UV) 노출을 최소화하고, 자외선 차단 조치를 따르며 자외선 차단 의류(긴팔 셔츠, 긴 바지, 넓은챙 모자)를 착용하면 흑색종 예방에 도움이 될 수 있다.[94]
태닝 베드에서 나오는 자외선은 흑색종 위험을 증가시킨다.[20] 국제암연구소는 태닝 베드를 "인체 발암 물질"로 규정했으며, 30세 이전에 태닝 기기를 사용하기 시작하면 흑색종 발생 가능성이 75% 더 높아진다고 밝혔다.[21] 인공 조명을 이용한 선탠은 피부암 예방에 도움이 된다고 여겨졌지만, 실제로는 흑색종 발생률을 증가시킬 수 있다.[95] 네일 살롱에서 매니큐어를 건조하는 데 사용되는 UV 네일 램프도 자외선을 방출하므로, 사용 전 손가락 없는 장갑을 착용하거나 SPF 30 이상의 자외선 차단제를 바르는 것이 권장된다.[96][97]
자외선 차단제는 흑색종 예방에 효과적인 것으로 보인다.[11][99] 과거에는 SPF 50 이상의 자외선 차단제를 사용하는 것이 권장되었으나,[100] 최근에는 아보벤존(avobenzone), 산화아연(zinc oxide), 이산화티타늄(titanium dioxide)과 같은 성분이 함유된 자외선 차단제가 낮은 SPF에서도 UVA와 UVB를 효과적으로 차단한다. 자외선 차단제는 편평세포암(squamous cell carcinoma)으로부터도 보호한다.[101]
심한 햇볕에 타는 경험이 여러 번 있을 경우, 누적된 손상으로 인해 향후 햇볕에 타는 것이 흑색종으로 발전할 가능성이 증가한다.[19] 자외선이 높은 햇빛과 태닝 베드는 흑색종 위험을 증가시키는 자외선의 주요 원인이며,[30] 적도 근처에 거주하면 자외선 노출이 증가한다.[19]
건강한 비타민 D 수치를 유지하기 위해 충분한 햇빛을 쬐는 것과 흑색종 위험을 줄이는 것 사이의 균형을 맞추는 것이 중요하다. 신체가 하루 동안 필요한 비타민 D를 생성하는 데는 약 30분 정도의 햇빛이 필요하다.[98]
9. 역학
흑색종은 전 세계적으로 증가하는 추세에 있다.[11] 호주와 뉴질랜드에서 발생률이 가장 높다.[11] 2012년 기준으로 흑색종으로 인한 사망률은 호주에서 인구 10만 명당 7.3~9.8명이었다.[158] 오스트레일리아에서 흑색종은 남녀 모두에게 세 번째로 흔한 암이다.[158]
1991년부터 2009년까지 오스트레일리아의 흑색종 발병률은 30% 이상 증가했다.[158] 2008년 오스트레일리아의 연령 표준화 발병률은 세계 평균보다 12배 이상 높았다.[158]
미국에서는 매년 약 9,000명이 흑색종으로 사망한다.[160] 2011년에는 10만 명당 19.7명에게 발생했고, 10만 명당 2.7명이 사망했다.[160] 흑색종은 백인에게서 더 흔하게 발생한다.[159]
일본의 경우, 연간 흑색종 환자는 1,500명에서 2,000명 정도로 추정되며 (인구 10만 명당 약 1.5~2명),[207] 서양인 (10만 명당 약 15~20명)[208]에 비해 발생 빈도는 낮지만, 최근 증가 추세에 있다.
한국에서는 서양에 비해 흑색종 발생 빈도가 낮지만, 최근 증가하는 추세이다.
10. 역사
흑색종은 새로운 질병은 아니지만, 고대 시대에 발생했다는 증거는 상당히 부족하다. 그러나 1960년대에 약 2400년 전 것으로 방사성탄소 연대 측정된 페루 미라 9구에 대한 조사에서 흑색종 징후가 발견되었다. 피부의 흑색종 종괴와 뼈로의 전이성 전이가 관찰되었다.[163]
존 헌터(John Hunter)는 1787년 전이성 흑색종 수술을 최초로 시행한 것으로 알려져 있다. 그는 정확히 무엇인지는 몰랐지만, 그것을 "암성 진균성 돌출물"로 묘사했다. 절제된 종양은 영국 왕립 외과의대 헌터 박물관(Hunterian Museum)에 보존되었으며, 1968년에야 표본의 현미경 검사를 통해 전이성 흑색종의 예로 밝혀졌다.[164]
프랑스 의사 레네 라에네크(René Laennec)는 최초로 흑색종을 질병 단위로 기술했다. 그의 보고서는 1804년 파리 의과대학 강의에서 처음 발표되었고, 1806년에 회보로 출판되었다.[165]
영국 의사 윌리엄 노리스(William Norris)는 1820년에 흑색종에 대한 최초의 영어 보고서를 발표했다.[166] 그는 1857년 후속 연구에서 흑색종 발생에 가족력이 있다는 점을 언급했다(''Eight Cases of 멜라노시스 with Pathological and Therapeutical Remarks on That Disease''). 노리스는 또한 대부분의 환자가 창백한 피부를 가지고 있다는 점을 관찰하여 모반과 흑색종의 연관성, 그리고 흑색종과 환경적 노출의 관계 가능성을 제시한 선구자였다.[167] 그는 또한 흑색종이 무흑색소성일 수 있다고 기술했고, 나중에 흑색종이 다른 내장 기관으로 전이될 수 있다는 점을 관찰함으로써 흑색종의 전이성 특징을 보여주었다.
1840년 새뮤얼 쿠퍼(Samuel Cooper)는 진행성 흑색종이 불치병으로 공식적으로 인정된 최초의 사례를 발표했다. 그는 치료의 유일한 기회는 질병의 조기 제거(즉, 악성 모반의 조기 절제)에 달려 있다고 말했다.[168]
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