테모졸로마이드

3. 부작용

테모졸로마이드의 가장 흔한 부작용은 구역질, 구토이며, 이는 다른 약물 치료를 통해 완화될 수 있다. 이 외에도 골수억제, 구강 칸디다증, 식욕감소, 불안, 불면증, 두통, 경련, 어지러움, 집중력 저하, 기억력 저하, 졸음 등의 부작용이 나타날 수 있다.

흔한 부작용으로는 메스꺼움(구역질), 구토, 변비, 식욕 부진, 탈모, 두통, 피로감, 경련, 발진, 호중구 감소증 또는 림프구 감소증(백혈구 수치 감소), 혈소판 감소증(혈소판 수치 감소) 등이 있다.^[4] 주사액을 투여받는 경우 통증, 자극, 가려움증, 온열감, 부기 및 발적, 멍 등 주사 부위 반응이 나타날 수도 있다.^[4]

구토와 메스꺼움은 혈액학적 부작용 외에 가장 자주 나타나는 부작용으로, 자가 관리 또는 표준 항구토제로 관리할 수 있다. 이러한 부작용은 대개 경증에서 중등도(1~2등급)이며, 심각한 구토나 메스꺼움은 약 4% 정도이다. 심각한 구토를 경험했거나 예상되는 환자에게는 미리 항구토제를 투여한다. 테모졸로마이드는 알칼리에 약하므로, 캡슐을 열거나 씹지 않고 물과 함께 삼켜 산성 상태를 유지할 수 있도록 공복(최소 식사 1시간 전)에 투여하는 것이 좋다. 항구토제는 복용 전 또는 후에 투여한다.

테모졸로마이드는 테모졸로마이드 자체 또는 다카르바진 과민증 병력이 있는 환자에게는 사용해서는 안 된다. 심각한 골수 억제가 있는 환자에게는 사용을 권장하지 않는다.

테모졸로마이드는 생식 독성, 기형 유발성, 태아 독성이 있으므로 임산부에게 사용해서는 안 된다. 또한 모유로 분비되므로 복용 중에는 수유해서는 안 된다. 가임력 보존 처치를 받지 않고 테모졸로마이드를 복용한 여성은 이후 임신율이 낮아진다는 연구 결과가 있지만, 대상 환자 수가 적어 여성 불임증 발현을 검증하지 못했다.^[46] 남성의 경우에도 테모졸로마이드는 유전 독성을 갖는다. 복용 중 또는 복용 종료 후 6개월 동안은 아버지가 되는 것을 권장하지 않는다. 테모졸로마이드에 의해 비가역적 남성 불임증이 발생할 가능성이 있으므로 치료 전에 정액을 저온 보존하는 것을 권장한다.

매우 드물게 테모졸로마이드는 호흡기 장애를 일으킬 수 있다.

4. 작용 기전

테모졸로마이드의 치료 효과는 DNA를 알킬화/메틸화하는 능력에 달려 있으며, 이는 대개 구아닌 잔기의 N-7 또는 O-6 위치에서 발생한다.^[10] 이러한 메틸화는 DNA를 손상시키고 종양 세포의 사멸을 유발한다.^[11]

그러나 일부 종양 세포는 ''O''⁶-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소 (''MGMT'') 유전자에 의해 암호화된 단백질 ''O''⁶-알킬구아닌 DNA 알킬전이효소(AGT)를 발현하여 이러한 유형의 DNA 손상을 복구할 수 있으므로 테모졸로마이드의 치료 효과가 감소한다.^[12] 일부 종양에서 ''MGMT'' 유전자의 후성 유전적 침묵은 이 효소의 합성을 막아 그러한 종양은 테모졸로마이드에 의해 사멸되는 데 더 민감하다.^[13] 반대로 뇌종양에서 AGT 단백질의 존재는 테모졸로마이드에 대한 반응이 좋지 않음을 예측하며 이러한 환자는 테모졸로마이드 화학 요법으로부터 거의 이점을 얻지 못한다.^[14]

테모졸로마이드는 DNA 복제를 억제함으로써 항종양 활성을 나타낸다.

5. 약동학

테모졸로마이드는 장에서 빠르고 거의 완전히 흡수되며, 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과한다. 뇌척수액의 농도는 혈장 농도의 30%이다. 음식과 함께 섭취하면 최대 혈장 농도가 33%, 곡선 아래 면적이 9% 감소한다. 혈장 단백질에 결합되는 물질은 15%(10-20%)에 불과하다. 테모졸로마이드는 전구약물이다. 생리적 pH에서 3-메틸-(트리아젠-1-일)이미다졸-4-카복스아미드(MTIC)로 자발적으로 가수분해되며, 이는 다시 모노메틸히드라진으로 분해되어 활성 메틸화제일 가능성이 높으며, 5-아미노이미다졸-4-카복스아미드(AIC)로 분해된다. 다른 대사산물로는 테모졸로마이드산과 확인되지 않은 친수성 물질이 있다.

혈장 반감기는 1.8시간이다. 이 물질과 그 대사산물은 주로 소변을 통해 배설된다.

6. 화학적 특성

테모졸로마이드는 이미다조테트라진 유도체이다.^[21] 물과 수성 산에 약간 용해되며,^[16] 212°C에서 분해된다.^[17] 최근 테모졸로마이드가 폭발성 물질이며, 잠정적으로 UN 분류 1에 해당한다는 사실이 밝혀졌다.^[18][19]

테모졸로마이드는 또한 유기 합성에 있어서 비교적 안전하고 안정적인 ''in situ'' 다이아조메탄의 공급원으로 보고되었다. 특히, 메틸화 및 사이클로프로판화 시약으로서의 사용이 입증되었다.^[20]

7. 역사

테모졸로마이드는 애스턴 대학교의 말콤 스티븐슨과 그의 팀이 버밍엄에서 개발하였으며, 1987년에 전임상 활성이 보고되었다.^[21][22][23]

1999년 1월 유럽 연합에서 의약품으로 승인되었으며,^[4] 같은 해 8월에는 미국에서 승인되었다.^[24] 정맥 주사 제형은 2009년 2월 미국에서 승인되었다.^[25] 미국에서는 1999년부터 사용되었고 그 외 나라에서는 2000년대 초반부터 사용되기 시작했다.

8. 상호작용

테모졸로마이드를 다른 골수억제제와 함께 사용하면 골수억제의 위험이 커질 수 있다.^[15]

임상 시험에서 클로로퀸을 추가하면 신경교종 환자 치료에 도움이 될 수 있다는 결과가 나왔다.^[26] 녹차 성분인 EGCG를 첨가했을 때 테모졸로마이드가 뇌종양 세포를 더 효과적으로 파괴한다는 연구 결과도 있지만, 뇌종양 환자에게서 효과가 확인되지는 않았다.^[27] 트랜스 소듐 크로세테이트(TSC)를 테모졸로마이드 및 방사선 치료와 병용하는 연구도 진행 중이며,^[28] 2015년 8월 기준으로 임상 시험 단계에 있었다.^[29]

테모졸로마이드 자체를 변형하여 활성을 높이려는 연구도 진행되었다. 페릴 알코올을 테모졸로마이드 분자에 결합시킨 NEO212는 테모졸로마이드와 페릴 알코올보다 항암 활성이 더 큰 것으로 나타났다. 2016년 기준으로 NEO212는 사람에게 시험되지 않았지만, 신경교종,^[31] 멜라닌종,^[32] 삼중 음성 유방암의 뇌 전이 동물 모델에서 좋은 결과를 보였다.^[33]

O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소(MGMT) 유전자를 발현하는 종양 세포는 테모졸로마이드 효과에 저항성을 가지므로, 연구자들은 ''O''⁶-벤질구아닌(''O''⁶-BG)과 같은 AGT 억제제를 사용하여 저항성을 극복하고 치료 효과를 높이는 방법을 연구했다. 실험실 연구에서는 효과가 있었지만,^[34] 최근 뇌종양 환자를 대상으로 한 임상 2상 시험에서는 결과가 엇갈렸다. 테모졸로마이드 내성 역형성 신경교종 환자에게는 효과가 있었지만, 테모졸로마이드 내성 교모세포종 환자에게는 효과가 크지 않았다.^[35]

일부 연구에서는 뇌종양 환자에게 이식하기 전에 ''MGMT'' 유전자를 발현하는 조혈 줄기 세포를 조작하여 환자가 더 많은 양의 테모졸로마이드를 투여받을 수 있도록 하는 방법을 연구하고 있다.^[36]

고등급 신경교종에서 테모졸로마이드의 고용량은 독성이 낮지만, 결과는 표준 용량과 비슷하다.^[37]

테모졸로마이드 효과에 대한 저항 기전은 두 가지가 있다.

• MGMT 결핍(MGMTd)에 의한 내재적 저항
• MMR 결핍(MMRd)을 통한 내재적 또는 획득된 저항

9. 금기

테모졸로마이드는 해당 약물이나 유사 약물인 다카르바진에 과민증이 있는 사람에게는 투여하면 안 된다.^[15] 테모졸로마이드 자체 또는 다카르바진 과민증 병력이 있는 환자에게는 금기이다. 심각한 골수 억제 환자에게는 사용을 권장하지 않는다.

테모졸로마이드는 생식 독성, 기형 유발성, 태아 독성이 있으므로 임산부에게 사용해서는 안 된다. 또한 모유로 분비되므로 복용 중에는 수유해서는 안 된다. 남성의 경우에도 테모졸로마이드는 유전 독성을 갖는다. 복용 중 또는 복용 종료 후 6개월 동안은 임신을 시도하지 않는 것이 좋다. 테모졸로마이드에 의해 비가역적 남성 불임이 발생할 가능성이 있으므로 치료 전에 정자 냉동 보존을 권장한다.

극히 드물게 테모졸로마이드는 호흡기 장애를 일으킨다.

10. 연구

실험 연구와 임상 시험에서 테모졸로마이드의 항암 효능을 다른 약물과 함께 사용하여 증가시킬 가능성을 조사하기 시작했다. 예를 들어, 임상 시험에서 클로로퀸을 함께 사용하면 신경교종 환자의 치료에 도움이 될 수 있다는 결과가 나왔다.^[26] 실험 연구에서는 녹차의 성분인 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)를 첨가했을 때 테모졸로마이드가 뇌종양 세포를 더 효과적으로 죽인다는 것을 발견했다. 그러나 이 효과는 아직 뇌종양 환자에게서 확인되지 않았다.^[27] 2010년에 보고된 전임상 연구에서는 산소 확산 촉진 화합물인 트랜스 소듐 크로세테이트(TSC)를 테모졸로마이드 및 방사선 치료와 함께 사용하는 연구가 진행되었으며,^[28] 2015년 8월 현재 임상 시험이 진행 중이었다.^[29]

테모졸로마이드 분자 자체를 변경하여 활성을 증가시키려는 연구도 진행되었다. 한 가지 방법은 뇌암 환자에게서 치료 활성이 입증된 천연 화합물인 페릴 알코올을 테모졸로마이드 분자에 영구적으로 결합시키는 것이었다.^[30] 그 결과, 새로운 화합물인 NEO212 또는 TMZ-POH는 테모졸로마이드와 페릴 알코올보다 훨씬 더 큰 항암 활성을 나타냈다. 2016년 현재 NEO212는 인간에게서 시험되지 않았지만, 신경교종,^[31] 멜라닌종,^[32] 및 삼중 음성 유방암의 뇌 전이 동물 모델에서 우수한 암 치료 활성을 보였다.^[33]

O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소(MGMT) 유전자를 발현하는 종양 세포는 테모졸로마이드의 효과에 더 강하기 때문에, 연구자들은 ''O''⁶-벤질구아닌(''O''⁶-BG) (AGT 억제제)을 사용하여 이러한 저항성을 극복하고 약물의 치료 효능을 향상시킬 수 있는지 조사했다. 실험실에서 이 조합은 종양 세포 배양 생체외 및 동물 모델 생체내에서 테모졸로마이드의 활성을 증가시켰다.^[34] 그러나 최근 완료된 뇌종양 환자를 대상으로 한 2상 임상 시험에서는 혼합된 결과가 나타났다. ''O''⁶-BG와 테모졸로마이드를 테모졸로마이드 내성 역형성 신경교종 환자에게 투여했을 때 치료 활성이 다소 향상되었지만, 테모졸로마이드 내성 교모세포종 환자에게서는 테모졸로마이드 감수성이 유의하게 회복되지 않은 것으로 보였다.^[35]

일부 연구는 뇌종양 환자에게 이식하기 전에 ''MGMT'' 유전자를 발현하는 조혈 줄기 세포를 조작하는 데 초점을 맞추고 있다. 이를 통해 환자는 더 강한 용량의 테모졸로마이드를 투여받을 수 있는데, 환자의 조혈 세포가 약물에 저항성을 갖게 되기 때문이다.^[36]

고등급 신경교종에서 테모졸로마이드의 고용량은 독성이 낮지만, 결과는 표준 용량과 유사하다.^[37]

테모졸로마이드 효과에 대한 두 가지 저항 기전은 다음과 같다.

1) MGMT 결핍(MGMTd)에 의해 부여되는 내재적 저항

2) MMR 결핍(MMRd)을 통한 내재적 또는 획득된 저항

MGMT 효소는 테모졸로마이드에 의해 생성된 일치하지 않는 염기의 첫 번째 수리 라인이다. 세포는 일반적으로 MGMT가 유전자 발현을 정상적으로 할 수 있도록 허용하는 비메틸화 MGMT 프로모터를 가지고 있기 때문에 MGMT가 유능(MGMTp)하다. 이 상태에서 테모졸로마이드 유도 DNA 손상은 활성 MGMT 효소에 의해 종양 세포(및 정상 세포)에서 효율적으로 수리될 수 있다. 세포는 체포 또는 사망 없이 정상적으로 성장하고 세포 주기를 통과할 수 있다. 그러나 일부 종양 세포는 MGMT가 결핍(MGMTd)되어 있는데, 이것은 일반적으로 MGMT 유전자 프로모터의 비정상적인 메틸화와 유전자 발현 억제로 인해 발생한다. MGMTd는 또한 프로모터 재배열에 의해 발생하는 것으로 설명되었다. MGMTd를 가진 세포에서 테모졸로마이드에 의한 DNA 손상은 유능한 불일치 복구 효소 복합체(MMRp)를 가진 세포에서 수리의 다음 단계를 활성화한다. MMRp에서 MMR 단백질 복합체는 손상을 식별하고 세포를 체포하고 사망을 겪게 하여 종양 성장을 억제한다. 그러나 세포가 MGMTd와 MMR 결핍(MGMTd + MMRd)을 결합한 경우 세포는 유도된 돌연변이를 유지하고 계속 순환하며 테모졸로마이드의 효과에 저항한다.

신경교종 및 기타 암에서 MMRd는 현재 1차 MMRd(내재적 또는 배선 린치 bMMRd) 또는 2차 MMRd(획득 - 원래의 치료받지 않은 종양에서는 존재하지 않음)로 발생하는 것으로 보고되었다. 후자는 테모졸로마이드로 종양의 효과적인 치료 및 세포 감소 후, 돌연변이 MSH6, MSH2, MLH1 또는 PMS2 단백질과 MMRd 및 테모졸로마이드 내성 세포의 선택 또는 유도 후에 발생한다. 후자는 신경교종 환자에서 핫스팟 돌연변이(MSH6 p.T1219I)가 있는 획득된 저항 경로로 설명된다.^[38]

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