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빈크리스틴

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목차

1. 개요

빈크리스틴은 정맥 주사를 통해 투여되는 항암제로, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 유잉 육종 등 다양한 암 치료에 사용된다. 주요 부작용으로는 말초신경병증, 변비, 탈모 등이 있으며, 척수강 내 오투여 시 사망에 이를 수 있다. 빈크리스틴은 마다가스카르 일일초에서 추출하거나 반합성적으로 합성하며, 리포솜 제형으로 효능을 높이기도 한다. 1963년 미국 FDA에서 승인되었으며, 사회적, 문화적으로는 공급 부족 사태와 생물 탐사 논란이 있었다.

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빈크리스틴 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
빈크리스틴 구조
빈크리스틴 구조
빈크리스틴 3D 모델
빈크리스틴 3D 모델
상품명온코빈, 빈카사르, 마르퀴보, 기타
Drugs.com빈크리스틴 황산염
MedlinePlusa682822
임신 분류 (호주)D
임신 분류 (미국)D
법적 규제 (호주)S4
법적 규제 (캐나다)Rx-only
법적 규제 (영국)POM
법적 규제 (미국)Rx-only
투여 경로정맥 주사
생체 이용률해당 없음 (위장관에서 안정적으로 흡수되지 않음)
단백질 결합~44%
대사간, 주로 CYP3A4 및 CYP3A5를 통해
제거 반감기19 ~ 155시간 (평균 85시간)
배설대변 (70-80%), 소변 (10-20%)
IUPHAR 리간드6785
CAS 등록번호57-22-7
ATC 코드L01CA02
PubChem CID5978
DrugBankDB00541
ChemSpider ID5758
UNII5J49Q6B70F
KEGGD08679
ChEBI28445
ChEMBL303560
다른 이름leurocristine ki
분자식C46H56N4O10
SMILES 표기법CC[C@@]1(C[C@@H]2C[C@@](C3=C(CCN(C2)C1)C4=CC=CC=C4N3)(C5=C(C=C6C(=C5)[C@]78CCN9[C@H]7[C@@](C=CC9)([C@H]([C@@]([C@@H]8N6C=O)(C(=O)OC)O)OC(=O)C)CC)OC)C(=O)OC)O
표준 InChI1S/C46H56N4O10/c1-7-42(55)22-28-23-45(40(53)58-5,36-30(14-18-48(24-28)
표준 InChIKeyOGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N
식별
CAS 등록번호57-22-7
화학 및 물리 정보
분자량824.958 g/mol

2. 의학적 사용

빈크리스틴은 정맥 주사를 통해 투여하며 다양한 항암화학요법에서 사용된다.[61] 주된 용도는 비호지킨 림프종에서 쓰이는 화학요법인 CHOP R-CVP, 호지킨 림프종에서 쓰이는 MOPP, COPP, BEACOPP 요법의 일부로서 투여하는 것이다.[61][2][45] 그 외에도 급성 림프모구성 백혈병(ALL)에서 쓰이는 화학요법인 스탠포드 V이나, 콩팥모세포종의 치료에도 이용된다.[61][2] 덱사메타손, L-아스파라지네이스와 함께 ALL의 관해를 유도하거나, 유아 백혈병 치료에서 프레드니손과 병용하기도 한다.[61][2]

유잉 육종에 대한 VDC-IE 화학 요법으로 사용되기도 한다.[2] 빈크리스틴은 면역억제제로도 간혹 사용되는데, 가령 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이나 만성 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP) 치료에 쓰일 수 있다.[61][2][45]

일본에서 승인된 효능·효과는 백혈병(급성 백혈병, 만성 백혈병의 급성 전환 시 포함), 악성 림프종(세망 육종, 림프 육종, 호지킨병), 소아 종양(신경모세포종, 윌름스 종양, 횡문근육종, 고환 태아성 암, 혈관 육종 등), 갈색세포종 외에 다발성 골수종, 악성 성상 세포종, 희소돌기 아교종 성분을 가진 신경교종에 대한 다른 약제와의 병용이다.[49]

2. 1. 주요 사용 질환

빈크리스틴은 정맥 주사를 통해 투여하며 다양한 항암화학요법에서 사용된다.[61] 주된 용도는 비호지킨 림프종에서 쓰이는 화학요법인 CHOP R-CVP, 호지킨 림프종에서 쓰이는 MOPP, COPP, BEACOPP 요법의 일부로서 투여하는 것이다.[61][2][45] 그 외에도 급성 림프모구성 백혈병(ALL)에서 쓰이는 화학요법인 스탠포드 V이나, 콩팥모세포종의 치료에도 이용된다.[61][2] 덱사메타손, L-아스파라지네이스와 함께 ALL의 관해를 유도하거나, 유아 백혈병 치료에서 프레드니손과 병용하기도 한다.[61][2]

유잉 육종에 대한 VDC-IE 화학 요법으로 사용되기도 한다.[2] 빈크리스틴은 면역억제제로도 간혹 사용되는데, 가령 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이나 만성 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP) 치료에 쓰일 수 있다.[61][2][45]

일본에서 승인된 효능·효과는 백혈병(급성 백혈병, 만성 백혈병의 급성 전환 시 포함), 악성 림프종(세망 육종, 림프 육종, 호지킨병), 소아 종양(신경모세포종, 윌름스 종양, 횡문근육종, 고환 태아성 암, 혈관 육종 등), 갈색세포종 외에 다발성 골수종, 악성 성상 세포종, 희소돌기 아교종 성분을 가진 신경교종에 대한 다른 약제와의 병용이다.[49]

2. 2. 투여 방법

빈크리스틴은 정맥 주사를 통해 투여하며 다양한 항암화학요법에서 사용된다.[61][2] 주된 용도는 비호지킨 림프종에서 쓰이는 화학요법인 CHOP R-CVP, 호지킨 림프종에서 쓰이는 MOPP, COPP, BEACOPP 요법의 일부로서 투여하는 것이다. 그 외에도 급성 림프모구성 백혈병(ALL)에서 쓰이는 화학요법인 스탠포드 V이나, 콩팥모세포종의 치료에도 이용된다.[61] 덱사메타손, L-아스파라지네이스와 함께 ALL의 관해를 유도하거나, 유아 백혈병 치료에서 프레드니손과 병용하기도 한다.[61][2] 빈크리스틴은 면역억제제로도 간혹 사용되는데, 가령 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이나 만성 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP) 치료에 쓰일 수 있다.[61][2]

3. 부작용

빈크리스틴의 주된 부작용으로는 화학요법 유도 말초신경병증, 저나트륨혈증, 변비, 탈모가 있다.[68] 모든 항암제에 공통적으로 나타나는 골수 억제, 점막 손상 외에, 신경 세포의 미세 소관 수송이 억제되면서 (신경 마비, 근육 마비, 경련 등)이 나타날 수 있다.[51]

빈크리스틴 유도 신경병증은 빈크리스틴의 주된 용량 제한 부작용이다.[68][9] 화학요법 유도 말초신경병증은 심각하게 나타날 수 있으며, 빈크리스틴 용량을 줄이거나 아예 투여를 피하게 되는 이유가 되기도 한다. 말초신경병증의 증상으로는 점진적이며 지속적인 저림, 통증, 추위에 대한 과민증 등이 나타날 수 있으며, 손발에서 시작하여 팔다리까지 영향을 줄 수 있다.[69][10] 이러한 말초신경병증의 첫 증상 중 하나로는 발처짐이 있다.[70] 발처짐이나 샤르코-마리-투스병(CMT)의 가족력이 있는 환자는 빈크리스틴 투여를 피해야 한다.[70][11][52] 2021년 연구에 따르면 아나킨라가 신경병증을 줄일 수 있다고 한다.[12][13]

빈카 알칼로이드를 척수강 내에 우발적으로 주사하는 것(경막강내 투여)은 매우 위험하며, 사망률이 100%에 육박한다. 의학 문헌은 심각한 뇌병증 및 척수 신경 탈수초화로 인한 상행성 마비 사례를 기록하고 있으며, 이는 극심한 통증을 동반하고 거의 예외 없이 사망으로 이어진다.[14][53] 공격적이고 즉각적인 중재 후 여러 환자가 생존했으며, 특히 어린이의 경우 이 부상 후 더 나은 결과를 보일 수 있다. 주사 당시 적극적으로 치료를 받은 한 어린이는 경미한 신경학적 결손만 남기고 거의 완전히 회복되었다.[15][54] 빈크리스틴은 다수의 의료 과실에 연루되어 왔다. 다른 약물과 혼동하여 빈크리스틴을 부적절하게 투여한 사례가 여러 번 발생했다. 특히 척추에 투여(경막내 투여)하면 마비가 발생하고 일반적으로 사망에 이른다.[36] 2007년 중국에서는 시타라빈과 메토트렉세이트에 빈크리스틴이 오염되어, 부주의하게 경막강내 투여되는 사례가 발생했다.[16][55]

빈크리스틴의 과도한 사용은 P-당단백질 펌프 (Pgp)의 과발현으로 인해 약물 내성을 유발할 수도 있다.[17]

3. 1. 주요 부작용

빈크리스틴의 주된 부작용으로는 화학요법 유도 말초신경병증, 저나트륨혈증, 변비, 탈모가 있다.[68] 모든 항암제에 공통적으로 나타나는 골수 억제, 점막 손상 외에, 신경 세포의 미세 소관 수송이 억제되면서 말초 신경 병증(신경 마비, 근육 마비, 경련 등)이 나타날 수 있다.[51]

빈크리스틴 유도 신경병증은 빈크리스틴의 주된 용량 제한 부작용이다.[68][9] 화학요법 유도 말초신경병증은 심각하게 나타날 수 있으며, 빈크리스틴 용량을 줄이거나 아예 투여를 피하게 되는 이유가 되기도 한다. 말초신경병증의 증상으로는 점진적이며 지속적인 저림, 통증, 추위에 대한 과민증 등이 나타날 수 있으며, 손발에서 시작하여 팔다리까지 영향을 줄 수 있다.[69][10] 이러한 말초신경병증의 첫 증상 중 하나로는 발처짐이 있다.[70] 발처짐이나 샤르코-마리-투스병(CMT)의 가족력이 있는 환자는 빈크리스틴 투여를 피해야 한다.[70][11][52]

빈카 알칼로이드를 척수강 내에 우발적으로 주사하는 것은 매우 위험하며, 사망률이 100%에 육박한다. 의학 문헌은 심각한 뇌병증 및 척수 신경 탈수초화로 인한 상행성 마비 사례를 기록하고 있으며, 이는 극심한 통증을 동반하고 거의 예외 없이 사망으로 이어진다.[14][53] 공격적이고 즉각적인 중재 후 여러 환자가 생존했으며, 특히 어린이의 경우 이 부상 후 더 나은 결과를 보일 수 있다. 주사 당시 적극적으로 치료를 받은 한 어린이는 경미한 신경학적 결손만 남기고 거의 완전히 회복되었다.[15][54] 2007년 중국에서는 시타라빈과 메토트렉세이트에 빈크리스틴이 오염되어, 부주의하게 경막강내 투여되는 사례가 발생했다.[16][55]

빈크리스틴의 과도한 사용은 P-당단백질 펌프 (Pgp)의 과발현으로 인해 약물 내성을 유발할 수도 있다.[17]

3. 2. 기타 부작용

빈크리스틴의 주된 부작용으로는 화학요법 유도 말초신경병증, 저나트륨혈증, 변비, 탈모가 있다.[68][9]

빈크리스틴 유도 신경병증은 빈크리스틴의 주된 용량 제한 부작용이다.[68][9] 화학요법 유도 말초신경병증은 심각하게 나타날 수 있으며, 빈크리스틴 용량을 줄이거나 아예 투여를 피하게 되는 이유가 되기도 한다. 말초신경병증의 증상으로는 점진적이며 지속적인 저림, 통증, 추위에 대한 과민증 등이 나타날 수 있으며, 손발에서 시작하여 팔다리까지 영향을 줄 수 있다.[69][10] 이러한 말초신경병증의 첫 증상 중 하나로는 발처짐이 있다.[70][11] 발처짐이나 샤르코-마리-투스병(CMT)의 가족력이 있는 환자는 빈크리스틴 투여를 피해야 한다.[70][11] 2021년 연구에 따르면 아나킨라가 신경병증을 줄일 수 있다고 한다.[12][13]

빈카 알칼로이드를 척수강 내에 우발적으로 주사하는 것(경막강내 투여)은 매우 위험하며, 사망률이 100%에 육박한다. 의학 문헌은 심각한 뇌병증 및 척수 신경 탈수초화로 인한 상행성 마비 사례를 기록하고 있으며, 이는 극심한 통증을 동반하고 거의 예외 없이 사망으로 이어진다.[14] 공격적이고 즉각적인 중재 후 여러 환자가 생존했다. 구제 치료는 뇌척수액 세척 및 보호 약물 투여로 구성된다.[14] 어린이의 경우 이 부상 후 더 나은 결과를 보일 수 있다. 주사 당시 적극적으로 치료를 받은 한 어린이는 경미한 신경학적 결손만 남기고 거의 완전히 회복되었다.[15] 2007년 중국에서 시타라빈과 메토트렉세이트 (둘 다 종종 경막강내 투여에 사용됨) 배치에서 빈크리스틴에 오염된 것이 발견되면서 상당수의 부주의한 경막강내 빈크리스틴 투여가 발생했다. 이 약품들은 상하이 화롄(Shanghai Hualian)에서 제조되었다.[16]

빈크리스틴의 과도한 사용은 P-당단백질 펌프 (Pgp)의 과발현으로 인해 약물 내성을 유발할 수도 있다. 빈크리스틴 분자에 유도체와 치환기를 추가하여 내성을 극복하려는 시도가 있다.[17]

주요 부작용으로는 모든 항암제에 공통적으로 나타나는 골수 억제 (범혈구 감소 (0.7%), 백혈구 감소 (29.8%), 혈소판 감소 (19.8%), 빈혈 (5.7%)), 점막 손상, 탈모 외에 (신경 마비, 근육 마비, 경련 등) (25.5%)이 있다. 이는 신경 세포에서 미세 소관 수송이 중요하기 때문으로 생각된다. 그 외에 중대한 부작용으로 여겨지는 것에는 혼란, 혼수, 장폐색, 소화관 출혈, 소화관 천공, 항이뇨 호르몬 부적절 분비 증후군 (SIADH), 아나필락시스, 심근 허혈, 뇌경색, 난청, 호흡 곤란·기관지 경련, 간질성 폐렴 (0.5%), 간 기능 장애·황달 (0.5%)이 있다. (빈도 미기재는 빈도 불명)

3. 3. 경막 외 투여 시

빈크리스틴은 다수의 의료 과실에 연루되어 왔다. 다른 약물과 혼동하여 빈크리스틴을 부적절하게 투여한 사례가 여러 번 발생했다. 특히 척추에 투여(경막내 투여)하면 마비가 발생하고 일반적으로 사망에 이른다.[36] 척추관에 오투여(거미막하 투여) 한 경우에는 거의 100% 사망에 이른다. 상행성 마비, 광범위한 뇌 장애, 척수 신경의 탈수초, 난치성 통증을 나타낸 증례의 경과는 대부분 사망이지만, 발현 직후부터 적극적으로 치료 (뇌척수액 배출 및 뇌 보호제 투여) 한 증례에서는 생존 예도 있다.[53] 소아에서는 생존 확률이 높다. 주사 후 즉시 적극적인 치료를 받은 환아 중, 경미한 신경 장애만을 남기고 거의 완전히 회복된 예가 있다.[54]

2003년에 두 명의 호주 종양 약사가 해결책을 권고했다. 제안된 절차는 주사기 대신 소량의 미니 백에 빈크리스틴을 준비하고 투여하는 것이다. 이렇게 하면 빈크리스틴 주사기가 척추 바늘에 실수로 연결되는 것을 물리적으로 방지할 수 있다. 이 안전한 절차의 수용은 더디게 진행되었다.[36] 중화인민공화국에서는 2007년 상하이 화롄(华联)에서 제조된 시타라빈이나 메토트렉세이트 (지주막하 투여가 많은 편)에 혼입된 빈크리스틴을 지주막하 투여하는 사례가 잇따라 발생했다.[55]

4. 작용 기전

빈크리스틴은 튜불린 단백질에 결합하여 튜불린 이량체가 중합하여 미세소관을 이루는 과정을 멈추게 한다.[71] 이렇게 되면 세포분열 중기에서 세포의 염색체가 나누어지지 못하게 되고, 세포는 세포자멸사가 유도된다.[72][18][19]

빈크리스틴 분자는 백혈구의 생산과 성숙을 억제한다.[73][20] 그러나 암세포뿐만 아니라 빠르게 분열하는 모든 종류의 세포에 영향을 미치기 때문에, 소화관 상피 세포나 골수 세포도 손상될 수 있다. 따라서 약을 투여할 때 아주 선별적으로 투여해야 한다.[74][21][47]

4. 1. 추가 설명

빈크리스틴은 튜불린 단백질에 결합하여 튜불린 이량체가 중합하여 미세소관을 이루는 과정을 멈추게 한다.[71] 이렇게 되면 세포분열 중기에서 세포의 염색체가 나누어지지 못하게 되고, 세포는 세포자멸사가 유도된다.[72][18][19]

빈크리스틴 분자는 백혈구의 생산과 성숙을 억제한다.[73][20] 그러나 암세포뿐만 아니라 빠르게 분열하는 모든 종류의 세포에 영향을 미치기 때문에, 소화관 상피 세포나 골수 세포도 손상될 수 있다. 따라서 약을 투여할 때 아주 선별적으로 투여해야 한다.[74][21][47]

5. 약물 내성

6. 화학적 특성 및 합성

빈크리스틴을 ''마다가스카르 일일초''(Madagascar periwinkle)에서 자연적으로 추출할 경우 수율이 0.0003% 미만으로 낮다. 이러한 이유로, 빈크리스틴을 합성하는 대체 방법이 사용되고 있다.[22] 빈크리스틴은 빈카 식물에서 인돌 알칼로이드 빈돌린과 카타란신을 반합성적으로 결합하여 생성된다.[23][56] 또한, C18' 및 C2'에서 올바른 입체 화학을 유지하는 입체 제어 전합성 기술을 통해 현재 합성될 수 있다. 이러한 탄소에서의 절대 입체 화학은 빈크리스틴의 항암 활성에 중요하다.[22]

빈크리스틴의 리포솜 캡슐화는 빈크리스틴 약물의 효능을 향상시키는 동시에 관련된 신경독성을 감소시킨다. 리포솜 캡슐화는 빈크리스틴의 혈장 농도와 체내 순환 수명을 증가시키고, 약물이 세포에 더 쉽게 들어갈 수 있도록 한다.[24]

6. 1. 추출 및 합성

빈크리스틴을 ''마다가스카르 일일초''(Madagascar periwinkle)에서 자연적으로 추출할 경우 수율이 0.0003% 미만으로 낮다. 이러한 이유로, 빈크리스틴을 합성하는 대체 방법이 사용되고 있다.[22] 빈크리스틴은 빈카 식물에서 인돌 알칼로이드 빈돌린과 카타란신을 반합성적으로 결합하여 생성된다.[23][56] 또한, C18' 및 C2'에서 올바른 입체 화학을 유지하는 입체 제어 전합성 기술을 통해 현재 합성될 수 있다. 이러한 탄소에서의 절대 입체 화학은 빈크리스틴의 항암 활성에 중요하다.[22]

빈크리스틴의 리포솜 캡슐화는 빈크리스틴 약물의 효능을 향상시키는 동시에 관련된 신경독성을 감소시킨다. 리포솜 캡슐화는 빈크리스틴의 혈장 농도와 체내 순환 수명을 증가시키고, 약물이 세포에 더 쉽게 들어갈 수 있도록 한다.[24]

6. 2. 리포솜 제형

빈크리스틴을 ''Catharanthus roseus''(마다가스카르 일일초)에서 자연적으로 추출할 경우 수율이 0.0003% 미만으로 낮아, 빈크리스틴은 빈카 식물에서 인돌 알칼로이드 빈돌린과 카타란신을 반합성적으로 결합하여 생성된다.[23] C18' 및 C2'에서 올바른 입체 화학을 유지하는 입체 제어 전합성 기술을 통해 현재 합성될 수 있다. 이러한 탄소에서의 절대 입체 화학은 빈크리스틴의 항암 활성에 중요하다.[22]

빈크리스틴의 리포솜 캡슐화는 빈크리스틴 약물의 효능을 향상시키는 동시에 관련된 신경독성을 감소시킨다. 리포솜 캡슐화는 빈크리스틴의 혈장 농도와 체내 순환 수명을 증가시키고, 약물이 세포에 더 쉽게 들어갈 수 있도록 한다.[24] 2012년 미국 식품의약국(FDA)은 빈크리스틴의 리포솜 제제를 승인했다.[58] 빈크리스틴을 미세 입자에 결합시킨 제제가 개발 중이다.[59]

7. 역사

빈카 로제아( ''Catharanthus roseus'', 구 학명: ''Vinca rosea'')는 수세기 동안 민간 요법으로 사용되어 왔다.[25] 1950년대의 연구에서 120가지가 넘는 알칼로이드가 함유되어 있으며, 이 중 많은 수가 생물학적으로 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 가장 중요한 두 가지는 빈크리스틴과 빈블라스틴이다. 항종양, 항돌연변이 물질로서의 사용은 고대 아유르베다 의학 시스템과 마다가스카르 및 남아프리카 공화국의 민간 문화에서 잘 기록되어 있다.[25] 이 약물은 이중 맹검 대조 연구에서 항당뇨병 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.[26] 당뇨병 치료에 대한 초기 연구는 실망스러웠지만, 이 약물이 골수억제 (골수의 활동 감소)를 유발한다는 사실이 밝혀지면서 백혈병에 걸린 쥐를 대상으로 연구가 진행되었고, 빈카 제제를 사용함으로써 쥐의 수명이 연장되었다. 분쇄된 식물을 스켈리솔브-B (헥산)로 처리한 후, 희석된 주석산과 벤젠을 사용하여 추출하면 활성 분획을 얻을 수 있었다. 이 분획은 트리클로로메탄과 벤젠을 사용하여 비활성화된 산화 알루미늄에서 추가로 크로마토그래피를 수행하고 다양한 완충액을 사용하여 추출하는 pH에 따라 분리하여 빈크리스틴을 얻었다.[27]

빈크리스틴은 1963년 7월 미국 식품의약국(FDA)에서 온코빈(Oncovin)이라는 상품명으로 승인되었으며, 일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에서 판매했다. 이 약물은 처음에 인디애나폴리스의 릴리 연구소 팀에 의해 개발되었으며, 여기서 빈크리스틴이 쥐에게 인위적으로 유발된 백혈병을 치료하고 소아 급성 백혈병의 관해를 유도한다는 것이 입증되었다.[28]

빈크리스틴을 생산하려면 1온스의 빈크리스틴을 생산하기 위해 1톤의 말린 빈카 로제아 잎이 필요했다. 빈카 로제아는 텍사스의 한 목장에서 재배되었다.[29] 과거에는 로이코크리스틴(leurocristine)이라고 불렸다.[29]

7. 1. 발견 및 개발

빈카 로제아( ''Catharanthus roseus'')는 수세기 동안 민간 요법으로 사용되어 왔다.[25] 1950년대 연구에서 120가지가 넘는 알칼로이드가 함유되어 있으며, 이 중 많은 수가 생물학적으로 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 가장 중요한 두 가지는 빈크리스틴과 빈블라스틴이다. 항종양, 항돌연변이 물질로서의 사용은 고대 아유르베다 의학 시스템과 마다가스카르 및 남아프리카 공화국의 민간 문화에서 잘 기록되어 있다.[25] 이 약물은 이중 맹검 대조 연구에서 항당뇨병 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.[26] 당뇨병 치료에 대한 초기 연구는 실망스러웠지만, 이 약물이 골수억제 (골수의 활동 감소)를 유발한다는 사실이 밝혀지면서 백혈병에 걸린 쥐를 대상으로 연구가 진행되었고, 빈카 제제를 사용함으로써 쥐의 수명이 연장되었다. 분쇄된 식물을 스켈리솔브-B (헥산)로 처리한 후, 희석된 주석산과 벤젠을 사용하여 추출하면 활성 분획을 얻을 수 있었다. 이 분획은 트리클로로메탄과 벤젠을 사용하여 비활성화된 산화 알루미늄에서 추가로 크로마토그래피를 수행하고 다양한 완충액을 사용하여 추출하는 pH에 따라 분리하여 빈크리스틴을 얻었다.[27]

빈크리스틴은 1963년 7월 미국 식품의약국(FDA)에서 온코빈(Oncovin)이라는 상품명으로 승인되었으며, 일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에서 판매했다.[28] 이 약물은 처음에 인디애나폴리스의 릴리 연구소 팀에 의해 개발되었으며, 여기서 빈크리스틴이 쥐에게 인위적으로 유발된 백혈병을 치료하고 소아 급성 백혈병의 관해를 유도한다는 것이 입증되었다.[28]

빈크리스틴을 생산하려면 1온스의 빈크리스틴을 생산하기 위해 1톤의 말린 빈카 로제아 잎이 필요했다. 빈카 로제아는 텍사스의 한 목장에서 재배되었다.[29]

7. 2. 초기 연구

빈카 로제아(''Catharanthus roseus'')에 대한 1950년대 연구에서 120가지가 넘는 알칼로이드가 함유되어 있으며, 이 중 많은 수가 생물학적으로 활성이 있는데, 가장 중요한 두 가지는 빈크리스틴과 빈블라스틴이라는 것이 밝혀졌다.[25] 항종양, 항돌연변이 물질로서의 사용은 고대 아유르베다 의학 시스템과 마다가스카르 및 남아프리카 공화국의 민간 문화에서 잘 기록되어 있다.[25] 이 약물은 이중 맹검 대조 연구에서 항당뇨병 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.[26] 당뇨병 치료에 대한 초기 연구는 실망스러웠지만, 이 약물이 골수억제 (골수의 활동 감소)를 유발한다는 사실이 밝혀지면서 백혈병에 걸린 쥐를 대상으로 연구가 진행되었고, 빈카 제제를 사용함으로써 쥐의 수명이 연장되었다.[27]

분쇄된 식물을 스켈리솔브-B (헥산)로 처리한 후, 희석된 주석산과 벤젠을 사용하여 추출하면 활성 분획을 얻을 수 있었다. 이 분획은 트리클로로메탄과 벤젠을 사용하여 비활성화된 산화 알루미늄에서 추가로 크로마토그래피를 수행하고 다양한 완충액을 사용하여 추출하는 pH에 따라 분리하여 빈크리스틴을 얻었다.[27]

빈크리스틴은 1963년 7월 미국 식품의약국(FDA)에서 온코빈(Oncovin)이라는 상품명으로 승인되었으며, 일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에서 판매했다.[28] 이 약물은 처음에 인디애나폴리스의 릴리 연구소 팀에 의해 개발되었으며, 여기서 빈크리스틴이 쥐에게 인위적으로 유발된 백혈병을 치료하고 소아 급성 백혈병의 관해를 유도한다는 것이 입증되었다.[28]

빈크리스틴을 생산하려면 1온스의 빈크리스틴을 생산하기 위해 1톤의 말린 빈카 로제아 잎이 필요했다. 빈카 로제아는 텍사스의 한 목장에서 재배되었다.[29] 과거에는 로이코크리스틴(leurocristine)이라고 불렸다.[29]

8. 사회와 문화

8. 1. 공급 및 부족 사태

테바와 화이자(Pfizer)는 미국에서 빈크리스틴을 공급하는 업체였다. 2019년 테바가 빈크리스틴 생산을 중단하면서 화이자만 유일하게 빈크리스틴을 생산하게 되었다.[30] 테바는 2020년에 생산을 재개하여 공급할 예정이라고 밝혔다.[30]

2019년 10월에는 빈크리스틴 부족 사태가 보고되었으며, 소아암 치료에 빈크리스틴을 대체할 약물은 알려져 있지 않다.[31] 2022년까지 빈크리스틴 부족은 계속되었다.[32]

8. 2. 생물 탐사 논란

빈크리스틴의 기원은 제약 생물탐사 분야에서 민족식물학과 민족의학의 한 예로 논쟁의 대상이 되고 있다. 일부에서는 빈크리스틴의 원료가 되는 식물인 ''Catharanthus roseus''와 이 식물의 민간요법이 마다가스카르 고유종이며, 빈크리스틴 판매로 인해 마다가스카르가 로열티를 받지 못했다고 주장한다.[33]

그러나 ''Catharanthus roseus''는 다른 지역에서도 민간요법 치료에 사용된 기록이 있다. 1963년, 릴리 연구원들은 이 식물이 브라질에서 출혈, 괴혈병, 치통, 만성 상처 치료에 사용되었고, 영국령 서인도 제도에서는 당뇨병성 궤양 치료에, 필리핀과 남아프리카에서는 경구 혈당 강하제로 사용되었지만, 암 치료에는 사용되지 않았음을 인정했다.[34]

''Catharanthus roseus''는 산업 혁명 이전부터 세계적으로 분포하는 종이었으며, 이 식물의 민간요법 사용은 암이 아닌 당뇨병 치료에 대한 일반적인 생물학적 활성을 시사했다. 18세기 중반, 식물학자 주디스 섬너는 ''Catharanthus roseus''가 파리의 자르댕 데 플랑트에서 런던의 첼시 물리 가든에 도착한 것을 기록했다. 이 식물이 파리에 처음 어떻게 도착했는지, 그리고 초기 유럽 탐험가들의 마다가스카르 운송 보고 외에 마다가스카르에서의 기원에 대한 자세한 내용은 불분명하다.

빈크리스틴은 처음에는 접근성을 높이기 위해 원가로 유통되었지만, 이후 생산 및 개발 비용을 회수하기 위해 영리 모델로 전환되었다. 마이클 브라운에 따르면, 빈크리스틴은 제약 생물탐사의 깔끔한 예는 아닐 수 있지만, 민간요법에서 사용된 역사를 가진 제약품이 어떻게 복잡하게 얽힌 지적 재산권을 가지는지를 보여준다.[35]

9. 연구 동향

2012년, 미국 식품의약국(FDA)은 빈크리스틴의 리포솜 제형인 Marqibo를 승인했다. Marqibo는 2021년 11월 미국 시장에서 자발적으로 철수되었다. 2014년 기준으로 빈크리스틴의 나노 입자 결합 버전이 개발 중에 있었다. 빈크리스틴을 미세 입자에 결합시킨 제제도 개발 중이다.

1995년과 2006년, 마다가스카르의 농학자들과 미국의 정치 생태학자들은 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 기타 빈카 알칼로이드 암 치료제 제조에 사용되는 알칼로이드의 천연 공급원으로서의 생산과 수출을 연구하기 위해 포트 도팽과 암보봄베-안드로이 주변의 ''Catharanthus roseus'' 생산을 연구했다. 그들의 연구는 길가와 밭에서 수집된 빈카(periwinkle) 뿌리와 잎의 야생 수집과 대규모 농장에서의 산업적 재배에 초점을 맞추었다.

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