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AMPT

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목차

1. 개요

AMPT는 티로신의 아미노산 성분과 관련된 화합물로, 카테콜아민 생합성의 첫 단계를 억제하여 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린 등의 생성을 감소시킨다. AMPT는 갈색세포종 환자의 증상 완화에 사용되며, 약물 투여 후 48~72시간에 최대 효과를 보이고 투여 중단 시 72~96시간 내에 카테콜아민 생성 수준이 정상으로 돌아온다. AMPT는 경구 투여 시 흡수가 잘 되며, 반감기는 약 3.4~3.7시간이다. 부작용으로는 졸음, 침착성 감소, 떨림, 불면증 등이 나타날 수 있다. 또한, AMPT는 정신분열증, 운동 질환 등의 연구에도 활용되며, 카테콜아민 고갈이 행동에 미치는 영향을 조사하는 과학 연구에도 사용된다.

2. 화학적 구조 및 입체화학

AMPT는 티로신의 유도체로, α-위치에 메틸기가 추가된 구조를 가진다.[5][6] 이 위치는 입체 중심이다.

2. 1. 입체 중심 및 이성질체

AMPT는 단백질의 아미노산 성분인 티로신과 관련이 있다. 티로신이 수소 원자를 가질 α-위치에 추가적인 메틸기가 포함되어 있다.[5][6] 이 위치는 입체 중심이며, AMPT는 ''S'' 절대 배치를 가지는 형태와 ''R'' 형태 두 가지가 존재한다.[7] ''R'' 이성질체와 ''S'' 이성질체가 동일한 양으로 포함된 라세미체도 알려져 있다.[8] ''S'' 이성질체는 약물 '''메티로신'''으로 개발되었으며, 라세미체는 '''라세메티로신'''으로 알려져 있다.

3. 약리학적 특성

AMPT는 티로신 수산화효소를 억제하여 카테콜아민 생합성의 첫 단계를 차단한다.[9] 이는 도파민, 노르에피네프린(노르아드레날린), 에피네프린(아드레날린) 등 카테콜아민과 그 대사산물의 생성을 감소시킨다.[9] AMPT를 하루 600~4,000mg 투여하면 갈색세포종 환자에서 총 카테콜아민이 20~79% 감소한다.[9] 투여량을 늘리면 카테콜아민 생합성 억제 정도가 증가하는데, 이러한 억제 효과 증가는 하루 최대 1500mg 투여량까지 나타나며, 그 이상에서는 AMPT의 억제 효과가 감소한다.[9] 경구 투여된 AMPT의 최대 효과는 약물 투여 후 48~72시간에 나타나며,[10] 약물 투여 중단 후 72~96시간이 지나면 카테콜아민 생성 수준이 정상으로 돌아온다.[11] 하루 300mg의 낮은 투여량에서도 카테콜아민 생성에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이는 소변 배설 분석 및 뇌척수액 검사를 통해 측정할 수 있다.[9]

AMPT는 갈색세포종과 같이 생합성률이 높거나 고혈압 환자와 같이 정상적인 경우에도 인간의 카테콜아민 생성을 효과적으로 억제한다.[10] AMPT를 복용한 갈색세포종 환자는 혈압 감소를 보였다.[11] AMPT는 고혈압 환자에게는 아무런 영향을 미치지 않았다.[11]

3. 1. 카테콜아민 생합성 억제

AMPT는 티로신 수산화효소를 억제하여 카테콜아민 생합성의 첫 단계를 차단한다.[9] 이는 도파민, 노르에피네프린(노르아드레날린), 에피네프린(아드레날린) 등 카테콜아민과 그 대사산물(노르메타네프린, 메타네프린, 4-하이드록시-3-메톡시만델산)의 생성을 감소시킨다.[9] AMPT를 하루 600~4,000mg 투여하면 갈색세포종 환자에서 총 카테콜아민이 20~79% 감소한다.[9] 투여량을 늘리면 카테콜아민 생합성 억제 정도가 증가하는데, 이러한 억제 효과 증가는 하루 최대 1500mg 투여량까지 나타나며, 그 이상에서는 AMPT의 억제 효과가 감소한다.[9] 경구 투여된 AMPT의 최대 효과는 약물 투여 후 48~72시간에 나타나며,[10] 약물 투여 중단 후 72~96시간이 지나면 카테콜아민 생성 수준이 정상으로 돌아온다.[11] 하루 300mg의 낮은 투여량에서도 카테콜아민 생성에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이는 소변 배설 분석 및 뇌척수액 검사를 통해 측정할 수 있다.[9]

AMPT는 갈색세포종과 같이 생합성률이 높거나 고혈압 환자와 같이 정상적인 경우에도 인간의 카테콜아민 생성을 효과적으로 억제한다.[10]

3. 2. 혈압에 미치는 영향

AMPT를 복용한 갈색세포종 환자는 혈압 감소를 보였다.[11] AMPT는 고혈압 환자에게는 아무런 영향을 미치지 않았다.[11]

4. 약동학

AMPT는 체내에서 거의 대사되지 않으며, 경구 투여 후 잘 흡수되어 생체이용률이 높다.[9] 1,000mg 단일 투여 시 1~3시간 후 혈장 농도는 12~14μg/mL에 도달하며,[11] 하루 300~4,000mg의 유지 용량 복용 시 흡수율은 모든 개인에게서 전반적으로 동일하다.[11]

AMPT의 반감기는 정상인에서 약 3.4~3.7시간이며, 암페타민 중독자는 7.2시간이다.[9] 대부분 변화되지 않은 형태로 소변을 통해 배설되며,[9] 대사산물로는 알파-메틸도파(Alpha-methyldopa), 알파-메틸도파민(Alpha-methyldopamine) 등이 소량 발견되었다.[10] AMPT 치료 환자에게서는 소량의 메틸티라민과 알파-메틸노르아드레날린이 발견되었다.[10]

약물 섭취 후 소변 분석 결과 45~88%의 변화하지 않은 AMPT가 회수되었으며,[9] 경구 투여 후 처음 8시간 이내에 50~60%가, 24시간 이내에 80~90%가 소변으로 배출되었다.[9]

4. 1. 흡수 및 생체이용률

AMPT는 신체에서 최소한으로 대사되며, 경구 투여 후 흡수가 잘 되어 생체이용률이 높다.[9] 단일 투여 연구에 따르면 1,000mg 용량 투여 시 섭취 후 1~3시간 후에 혈장 내 AMPT 농도가 12~14μg/mL에 이른다.[11] 유지 용량 연구에 따르면 AMPT의 흡수는 하루 300~4,000mg의 용량을 복용하는 모든 개인에서 전반적으로 동일하다.[11]

4. 2. 반감기

AMPT의 반감기는 정상인에서 약 3.4~3.7시간이다.[9] 암페타민 중독자의 경우 반감기는 7.2시간이다.[9]

4. 3. 대사 및 배설

AMPT는 체내에서 소량만 대사되며, 대부분 변화되지 않은 형태로 소변을 통해 배설된다.[9] AMPT의 대사산물로는 알파-메틸도파(Alpha-methyldopa), 알파-메틸도파민(Alpha-methyldopamine)등이 소량 발견되었다.[10] AMPT 치료를 받는 환자에게서는 소량의 메틸티라민과 알파-메틸노르아드레날린이 발견되었다.[10]

약물 섭취 후 소변 분석 결과 45~88%의 변화하지 않은 AMPT가 회수되었다.[9] 배설된 총 AMPT 중 50~60%는 경구 투여 후 처음 8시간 이내에, 80~90%는 24시간 이내에 소변으로 배출되었다.[9]

5. 임상적 பயன்ப

메티로신은 갈색세포종 환자의 카테콜아민 과다 분비로 인한 고혈압, 두통, 빈맥 등의 증상을 완화하는 데 사용된다.[12][13] 또한, 도파민 과다와 관련된 정신 질환(정신분열증 등) 및 운동 질환(근긴장이상, 운동 이상증 등) 연구에도 활용되며,[2] 디조지 증후군에 대한 비승인 치료법으로도 사용된다.[16]

AMPT는 메스암페타민(한국에서는 필로폰으로 알려짐) 중독 치료제로 연구되고 있는데, AMPT 투여로 인한 도파민 고갈은 코카인과 유사한 신경약리학적 효과를 보이기 때문이다.[17] 코카인 의존성 환자는 AMPT 투여 후 건강한 사람에 비해 내인성 도파민 수치가 낮았으며, 메스암페타민 중독 환자에게서도 비슷한 긍정적 효과가 발견되었다는 연구 결과가 있다.[19]

5. 1. 갈색세포종 치료

메티로신은 갈색세포종 환자의 카테콜아민 과다 분비로 인한 고혈압, 두통, 빈맥 등의 증상을 완화하는 데 사용된다.[12][13] 과거에는 갈색세포종 수술 전 약물 요법으로 사용되었으나, 광범위한 부작용으로 인해 현재는 사용이 중단되었다.[15]

5. 2. 기타 질환 연구

메티로신은 도파민 과다와 관련된 정신 질환(정신분열증 등) 및 운동 질환(근긴장이상, 운동 이상증 등) 연구에 활용된다.[2] 뇌의 중변연계 경로에서 도파민이 과도하면 정신병 증상이 나타나는데,[1] 메티로신은 도파민에 특이적으로 작용하여 항정신병 약물의 일부 부작용을 줄일 수 있다. 메티로신은 디조지 증후군에 대한 비승인 치료법으로도 사용된다.[16]

코카인은 도파민 수송체(DAT) 기능과 소포 도파민 수송(VMAT)을 억제하는데,[17] AMPT 투여로 인한 도파민 고갈은 코카인과 유사한 신경약리학적 효과를 보인다.[17] 메스암페타민(한국에서는 필로폰으로 알려짐) 투여는 소포 섭취를 빠르게 감소시키며,[17] AMPT는 메스암페타민 중독 치료제로 연구되고 있다. AMPT 투여 후 선조체(꼬리, 피각 및 복측 선조체)에서 D2 및 D3 수용체에 대한 도파민 결합 변화를 통해 AMPT가 중독에 미치는 영향을 연구한 결과,[19] 코카인 의존성 환자는 AMPT 투여 후 건강한 사람에 비해 내인성 도파민 수치가 낮았으며, 메스암페타민 중독 환자에게서도 비슷한 긍정적 효과가 발견되었다.

6. 부작용

AMPT를 건강한 사람에게 투여하면 졸음, 침착성 감소, 긴장 및 분노 증가, 우울증 증가 경향이 나타나는 것으로 보고되었다.[9] 진정 효과 또한 AMPT 섭취의 부작용으로 보고되었으나, AMPT 투여량이 하루 2g 미만인 경우에는 나타나지 않았다.[11] AMPT 노출 후 금단 증상으로 불면증이 보고되었다.[10] AMPT 투여 후 L-도파를 투여하면 AMPT의 효과가 역전된다.[22] 이는 AMPT가 각성과 불안에 미치는 영향이 카테콜아민과 관련이 있으며, 카테콜아민이 정상적인 각성 상태와 병적인 불안 증상 조절에 관여한다는 것을 뒷받침한다.[22]

AMPT 약물 치료 후 손, 다리, 몸통의 떨림, 턱의 뻣뻣함과 같은 파킨슨병 유사 부작용이 보고되었다. 이는 파킨슨병 환자와 마찬가지로 뇌의 도파민 부족에 의한 것이다.[9] 뚜렛 증후군 환자가 AMPT로 치료받으면서 운동 불능증, 좌불안석증, 안구 회선 발작을 보였다.[23] 가장 심각한 부작용으로는 AMPT 약물 치료 후 결정뇨(소변 내 결정) 발생이 보고되었다.[23]

장기간 AMPT 투여는 일주기 리듬에 영향을 미칠 수 있다.[24]

7. 작용 기전

AMPT는 경쟁적 억제제로서 티로신 수산화효소의 작용을 방해하여 티로신이 L-DOPA로 전환되는 것을 막는다. L-DOPA는 도파민의 전구체이다. 이는 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린을 포함하는 카테콜아민의 체계적인 수치를 감소시킨다.

참조

[1] 서적 Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience https://books.google[...] McGraw Hill Professional 2008
[2] 논문 Low dose alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) in the treatment of dystonia and dyskinesia 2007
[3] 특허 Use of α-methyl-''p''-tyrosine to inhibit melanin production in iris melanocytes http://www.google.co[...]
[4] 웹사이트 Metyrosine: FDA-Approved Drugs https://www.accessda[...] 2020-08-15
[5] 웹사이트 Metyrosine https://pubchem.ncbi[...] U.S. National Library of Medicine 2023-10-30
[6] 서적 Nomenclature of Organic Chemistry. IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 https://iupac.qmul.a[...] IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature
[7] 웹사이트 (R)-2-Amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid https://pubchem.ncbi[...] U.S. National Library of Medicine 2023-10-30
[8] 웹사이트 Racemetirosine https://pubchem.ncbi[...] U.S. National Library of Medicine 2023-10-30
[9] 논문 alpha-Methyl-p-tyrosine: a review of its pharmacology and clinical use 1981-02
[10] 논문 Biochemical and pharmacologic effects of alpha-methyltyrosine in man 1968-03
[11] 논문 Inhibition of Catecholamine Biosynthesis in Man 1966
[12] 논문 Efficacy and safety of metyrosine in pheochromocytoma/paraganglioma: a multi-center trial in Japan 2018-03
[13] 논문 Alpha-methyltyrosine in the management of phaeochromocytoma 1982-08
[14] 서적 StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing 2023-03
[15] 논문 Phaeochromocytoma--recent progress in its management 2000-07
[16] 뉴스 Doctors said the boy was suffering from teenage psychosis. What he really had was a rare genetic condition. https://www.washingt[...] 2021-04-30
[17] 논문 Regulation of the vesicular monoamine transporter-2: a novel mechanism for cocaine and other psychostimulants http://jpet.aspetjou[...] 2001-03
[18] 논문 The newly synthesized pool of dopamine determines the severity of methamphetamine-induced neurotoxicity 2008-05
[19] 논문 Lower level of endogenous dopamine in patients with cocaine dependence: findings from PET imaging of D(2)/D(3) receptors following acute dopamine depletion 2009-10
[20] 논문 Depletion of serotonin and catecholamines block the acute behavioral response to different classes of antidepressant drugs in the mouse tail suspension test 2007-06
[21] 논문 Effects of catecholamine depletion on alertness and mood in rested and sleep deprived normal volunteers 1993-06
[22] 논문 The effects of L-dihydroxyphenylalanine on alertness and mood in alpha-methyl-para-tyrosine-treated healthy humans. Further evidence for the role of catecholamines in arousal and anxiety 1995-08
[23] 논문 Presynaptic catecholamine antagonists as treatment for Tourette syndrome. Effects of alpha methyl para tyrosine and tetrabenazine 1974-12
[24] 논문 Prolonged inhibition of presynaptic catecholamine synthesis with alpha-methyl-para-tyrosine attenuates the circadian rhythm of human TSH secretion
[25] 서적 Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, Second Edition https://books.google[...] McGraw Hill Professional 2008
[26] 저널 Low Dose Alpha-Methyl-Para-Tyrosine (AMPT) in the Treatment of Dystonia and Dyskinesia https://archive.org/[...] 2007
[27] 인용 Use of α-methyl-''p''-tyrosine to inhibit melanin production in iris melanocytes https://www.google.c[...] 2002


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