FOSB
1. 개요
ΔFosB는 FOSB 유전자의 스플라이스 변이체로, 만성적인 중독성 약물 사용 시 뇌의 보상 회로를 포함한 여러 부위에서 축적되어 뇌의 가소성을 유도하고 중독 행동을 강화하는 전사 인자이다. ΔFosB는 약물뿐만 아니라 자연적인 보상에 대한 행동 반응 조절에도 관여하며, ΔJunD와 G9a에 의해 억제될 수 있다. 코카인과 같은 약물 사용은 ΔFosB 축적을 증가시키고 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 수치를 증가시키며, AMPA 수용체 하위 단위인 GluR2의 발현을 증가시키는 반면 다이노르핀의 발현을 감소시킨다. 최근 연구에서는 ΔFosB의 조절 장애가 도파민 조절 장애 증후군과 연관되어 있으며, 억제제가 중독 치료에 효과를 보일 가능성이 제기되고 있다. 또한 흑질선조 도파민 경로와 흑질선조 도파민 경로에서의 역할, 스트레스 회복력, 항정신병 약물 부작용 등 다양한 뇌 기능과 관련이 있다.
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암유전자 -
상피 성장인자 수용체
상피 성장인자 수용체(EGFR)는 세포 성장, 분열, 생존에 관여하는 티로신 키나아제형 수용체로, 리간드 결합을 통해 활성화되어 세포 내 신호 전달 경로를 활성화시키며, 과발현 또는 돌연변이는 암을 비롯한 질병과 관련되어 표적 항암 치료법의 대상이 된다. -
암유전자 -
긴사슬 지방산-CoA 연결효소
긴사슬 지방산-CoA 연결효소(LC-FACS)는 긴 사슬 지방산을 아실-CoA 에스터로 전환하여 단백질 수송, 효소 활성화, 세포 신호 전달 등 다양한 세포 과정에 관여하며, ATP를 사용하여 장쇄 지방산을 활성화하는 두 단계 효소 반응을 거쳐 지방산 아실-CoA를 생성한다. -
탐닉 -
인지 행동 치료
인지 행동 치료(CBT)는 생각과 행동 변화를 통해 정신 건강 문제를 치료하는 심리 치료법으로, 다양한 정신적, 신체적 문제에 적용되며, 최근에는 마음챙김을 강조하는 제3세대 CBT가 주목받지만, 효과에 대한 논쟁과 비판도 존재한다. -
탐닉 -
집행 기능
집행 기능은 계획, 의사결정, 작업 기억, 주의 조절, 인지적 유연성 등 고차원 인지 과정을 통합하고 조절하는 능력으로, 전전두엽 피질을 비롯한 뇌 영역이 관여하며, 상황 적응, 오류 수정, 습관 억제 등에 중요한 역할을 하고, 유아기부터 청소년기를 거쳐 20대 후반에서 30대 초반까지 발달하며, 다양한 모델과 평가 방법이 존재하고, 특정 질병 및 장애와 관련되기도 하며, 이중언어 사용이 긍정적 영향을 주기도 한다. -
전사인자 -
에스트로겐 수용체
에스트로겐 수용체는 세포 내에서 에스트로겐과 결합하여 유전자 발현을 조절하는 단백질로, ERα와 ERβ의 두 가지 주요 아이소폼이 존재하며, 유방암, 폐경, 비만 등 다양한 질병과 관련되어 선택적 에스트로겐 수용체 조절제의 표적이 되고 비유전체적 신호 전달 경로에도 관여한다. -
전사인자 -
핵 수용체
핵 수용체는 동물 특이적인 단백질로서, 친유성 물질과 결합하여 유전자 발현을 조절하고, 모듈형 구조를 가지며, DNA 결합 방식과 리간드 결합 여부에 따라 분류되어 다양한 질병과 관련된 유전자들을 조절하는 약물 표적이 된다.
2. ΔFosB
ΔFosB는 FOSB 유전자의 잘린 스플라이스 변이체이다. ΔFosB는 사실상 모든 형태의 행동 중독과 약물 중독 발달에 중요한 요인으로 연루되어 있다. 뇌의 보상 회로에서, 이것은 CREB 및 서투인과 같은 다른 여러 유전자 생성물의 변화와 관련이 있다. 신체에서, ΔFosB는 간엽 줄기 세포의 지방 세포 또는 골아세포 계열로의 전환을 조절한다.
핵 accumbens에서 ΔFosB는 중독 발달에 "지속적인 분자 스위치" 및 "마스터 제어 단백질"로 기능한다. 즉, 일단 충분히 과발현되어 "켜지면" ΔFosB는 특정 자극과 관련된 강박적인 보상 추구와 같은 중독 상태를 궁극적으로 생성하는 일련의 유전자 전사 이벤트를 촉발한다. 이 상태는 ΔFosB 동형의 비정상적이고 매우 긴 반감기로 인해 약물 사용 중단 후 몇 달 동안 지속된다. D1형 핵 accumbens 중형 가시 뉴런에서 ΔFosB 발현은 정적 강화를 통해 약물 자가 투여 및 보상 민감성을 직접적이고 긍정적으로 조절하는 동시에 혐오에 대한 민감도를 감소시킨다. 2014년 말의 한 의학 검토에서는 축적된 ΔFosB 발현이 중독 생체 지표로 사용될 수 있으며, 약물에 의한 ΔFosB 유도의 정도가 다른 약물과 비교하여 얼마나 중독적인지를 나타내는 지표라고 주장했다.
아난다미드(N-아라키도노일에탄올아미드(AEA)), 내인성 칸나비노이드 및 일상 섭취하는 많은 식품에서 사용되는 설탕 대체물인 수크랄로스와 같은 사료 첨가물의 만성 투여는 전전두엽 피질(Cx), 핵 accumbens(NAc) 코어, 껍질 및 편도체 (Amy)의 중심 핵에서 ΔFosB의 과발현을 유도하여 보상 시스템에 장기적인 변화를 유발하는 것으로 나타났다.
3. 중독에서의 역할
ΔFosB는 측좌핵에서 "지속적인 분자 스위치"이자 "마스터 제어 단백질"로 기능하여 중독 발달에 중요한 역할을 한다. 충분히 과발현되면 ΔFosB는 특정 자극과 관련된 강박적인 보상 추구와 같은 중독 상태를 유발하는 일련의 유전자 전사를 일으킨다. ΔFosB 동형은 반감기가 비정상적으로 길어 약물 사용 중단 후에도 수개월간 지속될 수 있다.
D1형 핵 accumbens 중형 가시 뉴런에서 ΔFosB 발현은 정적 강화를 통해 약물 자가 투여 및 보상 민감성을 직접적이고 긍정적으로 조절하며, 혐오에 대한 민감도를 감소시킨다. 2014년 의학 검토에서는 축적된 ΔFosB 발현이 중독 생체 지표로 사용될 수 있으며, 약물에 의한 ΔFosB 유도 정도가 다른 약물에 비해 얼마나 중독적인지를 나타내는 지표라고 주장했다.
아난다미드나 수크랄로스와 같은 사료 첨가물의 만성 투여는 전전두엽 피질, 측좌핵 코어, 껍질 및 편도체 중심 핵에서 ΔFosB 과발현을 유도하여 보상 시스템에 장기적인 변화를 유발할 수 있다.
3.1. 중독 관련 가소성
만성적인 중독성 약물 사용은 중뇌변연계 투사에서 전사 및 후성 유전학적 메커니즘을 통해 유전자 발현 변화를 유발한다. 이러한 변화를 일으키는 가장 중요한 전사 인자는 ΔFosB, 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 반응 요소 결합 단백질(CREB), 핵 인자 카파 B(NF-κB)이다.
ΔFosB는 중독에서 가장 중요한 생체 분자 메커니즘이다. nucleus accumbens의 D1-type 중형 가시 뉴런에서 ΔFosB 과발현은 약물 중독에서 나타나는 많은 신경 적응 및 행동 효과(예: 약물 자기 투여 및 보상 민감화의 발현 의존적 증가)에 필수적이며 충분하기 때문이다. ΔFosB 과발현은 알코올(약물), 칸나비노이드, 코카인, 메틸페니데이트, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 프로포폴, 치환된 암페타민 등 중독과 관련 있다.
ΔJunD와 G9a(히스톤 메틸트랜스퍼라제) 같은 전사 인자는 ΔFosB 기능에 반대하며 발현 증가를 억제한다. nucleus accumbens에서 ΔJunD 발현 증가(바이러스 벡터 매개 유전자 전달) 또는 G9a 발현 증가(약리학적 수단)는 만성 약물 남용에서 보이는 많은 신경 및 행동 변화(ΔFosB 매개 변화)를 감소시키거나, 대폭 증가하면 차단할 수 있다. ΔFosB에 의한 c-Fos 억제는 ΔFosB 발현을 더 유도하여 중독 상태를 무기한 지속시키는 양성 피드백 루프를 형성한다.
ΔFosB는 맛있는 음식, 섹스, 운동 등 자연적 보상에 대한 행동 반응 조절에도 중요한 역할을 한다. 약물 남용과 유사하게 자연적 보상은 nucleus accumbens에서 ΔFosB의 유전자 발현을 유도하며, 이러한 보상의 만성적 습득은 ΔFosB 과발현을 통해 유사한 병리학적 중독 상태를 초래할 수 있다. 결과적으로 ΔFosB는 자연적 보상(행동 중독)에 대한 중독에도 관여하는 핵심 메커니즘이다. 특히 nucleus accumbens의 ΔFosB는 성적 보상의 강화 효과에 중요하다.
자연적 보상과 약물 보상 간 상호 작용 연구에 따르면, 도파민성 정신 자극제(예: 암페타민)와 성적 행동은 nucleus accumbens에서 ΔFosB를 유도하는 유사한 생체 분자 메커니즘에 작용하며, ΔFosB를 통해 매개되는 양방향 보상 상호 민감화 효과를 갖는다. 이는 인간에게서 도파민 조절 장애 증후군이 관찰되었다는 점에서 주목할 만하다. 이 증후군은 약물 유발 강박적인 자연적 보상(성적 활동, 쇼핑, 도박) 참여가 특징이며, 일부 개인에서 도파민성 약물 복용 시에도 나타난다.
3.2. 중독 치료제로서의 가능성
ΔFosB 억제제는 그 작용에 반대하거나 발현을 감소시키는 약물 또는 치료법으로, 중독 및 중독성 질환에 대한 효과적인 치료법이 될 수 있다.
실험 동물을 대상으로 한 연구에 따르면, class I 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제를 장기간 사용하면 측좌핵에서 G9a 발현을 유도하여 축적된 ΔFosB의 기능과 발현 증가를 간접적으로 억제한다.
이러한 연구와 예비 증거에 따르면, 부티르산의 나트륨염 또는 기타 class I HDAC 억제제를 장기간 경구 투여 또는 복강 내 투여했을 때, 에탄올, 정신 자극제(암페타민, 코카인), 니코틴, 아편유사제에 중독된 실험 동물에서 중독 행동을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 나타났다.
그러나, 2015년 8월 기준으로 중독이 있는 인간을 대상으로 HDAC class I 억제제를 사용한 치료 효과를 검사하거나 최적의 투여 요법을 확인하기 위한 임상 시험은 거의 수행되지 않았다.
3.2.1. 코카인 중독에서의 가소성
코카인 사용 시 ΔFosB 수치가 증가하는 것으로 밝혀졌다. 코카인의 각 후속 복용량은 내성의 명백한 한계 없이 ΔFosB 수치를 계속 증가시킨다. ΔFosB의 증가된 수치는 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 수치를 증가시키고, 이는 차례로 측좌핵과 뇌의 전전두피질 영역과 관련된 뉴런에 존재하는 수상 돌기 가지와 가시의 수를 증가시킨다. 이러한 변화는 비교적 빠르게 식별할 수 있으며, 약물 마지막 투여 후 몇 주 동안 지속될 수 있다.
ΔFosB의 유도성 발현을 주로 측좌핵 및 배쪽 선조체에서 나타내는 형질전환 마우스는 코카인에 대한 민감화된 행동 반응을 보인다. 이들은 대조군보다 낮은 용량으로 코카인을 자가 투여하지만, 약물을 중단했을 때 재발할 가능성이 더 크다. ΔFosB는 AMPA 수용체 하위 단위 GluR2의 발현을 증가시키고 다이노르핀의 발현을 감소시켜 보상에 대한 감수성을 향상시킨다.
| Target 유전자 | Target 유전자 발현 | 신경 효과 | 행동 효과 |
|---|---|---|---|
| c-Fos | ↓ | 만성적인 ΔFosB의 유도를 가능하게 하는 분자 스위치 | – |
| 다이노르핀 | ↓ | κ-아편양 피드백 루프의 하향 조절 | 약물에 대한 자체 소멸 반응 감소 |
| NF-κB | ↑ | 측좌핵 수상 돌기 프로세스 확장 측좌핵의 NF-κB 염증 반응 미상핵 피각의 NF-κB 염증 반응 | 약물 보상 증가 운동 민감화 |
| GluR2 | ↑ | 글루탐산에 대한 민감도 감소 | 약물 보상 증가 |
| Cdk5 | ↑ | GluR1 시냅스 단백질 인산화 측좌핵 수상 돌기 프로세스 확장 | 약물 보상 감소 (순 효과) |
4. 흑질선조 도파민 경로에서의 역할
흑질선조 도파민 경로의 출력 뉴런(예: 배쪽 선조체의 중간 가시 뉴런)에서 ΔFosB를 과발현시키면 파킨슨병의 동물 모델에서 레보도파 유발 운동 이상증을 유도한다. 운동 이상증이 있는 설치류와 영장류에서 배쪽 선조체 ΔFosB가 과발현되며, 레보도파로 치료받은 파킨슨병 환자의 사후 연구에서도 유사한 배쪽 선조체 ΔFosB 과발현이 관찰되었다. 항간질 약물인 레베티라세탐을 레보도파와 함께 투여하면 쥐에서 배쪽 선조체 ΔFosB 발현 유도가 용량 의존적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이 효과와 관련된 신호 전달은 알려져 있지 않다.