G 단백질 연결 담즙산 수용체

1. 개요

G 단백질 연결 담즙산 수용체(TGR5)는 2002년 발견된 G 단백질 연결 수용체로, 담즙산에 의해 활성화된다. TGR5는 주로 위장관, 신경계, 면역계, 골격근 등 다양한 조직에 위치하며, 세포 내 사이클릭 AMP 생성, MAP 키나제 신호 전달 경로 활성화, 대식세포 기능 억제, 에너지 항상성 조절 등 다양한 기능을 수행한다. TGR5는 담즙산이 결합하여 GLP-1 분비를 촉진하며, 이는 아데닐릴 사이클레이스-cAMP 경로와 미토콘드리아-ATP 경로를 통해 이루어진다. 또한, TGR5는 갑상선 호르몬의 활성화에도 관여하여 티록신을 트리요도티로닌으로 전환시켜 기초대사량을 증가시킨다.

2. 역사

2002년 마루야마 타카하루에 의해 TGR5 수용체가 처음 발견되었다. 이는 담즙산 신호 전달을 위해 발견된 최초의 막 결합 G 단백질 연결 수용체였다. 1990년대 후반까지 담즙산은 지방 유화 및 콜레스테롤 항상성 유지와 같은 대사 기능으로만 알려져 있었다. 1999년 핵 담즙산 수용체인 파르네소이드 X 수용체(FXR)가 발견되면서 연구자들이 호르몬 및 신호 분자로서의 역할을 탐구하기 시작했다.

3. 위치

TGR5 수용체는 담즙산 기능이 가장 흔하게 나타나는 위장관에 주로 위치한다. 또한 신경계, 면역계, 다양한 골격근을 포함한 신체 전체에서 발견될 수 있으며, 각 위치와 관련된 기능을 돕는다. 사람의 2번 염색체에 TGR5 유전자가 존재하며, 마우스의 경우에는 1번 염색체에 유전자가 존재한다.

4. 기능

TGR5 수용체는 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 슈퍼패밀리의 구성원이다. 담즙산에 대한 세포 표면 수용체로 기능하며, 담즙산과 결합하면 세포 내 cAMP 생성, MAP 키나제 신호 전달 경로 활성화, 수용체 내재화를 유도한다. TGR5 수용체는 담즙산에 의한 대식세포 기능 억제 및 에너지 항상성 조절과 관련이 있다.

4.1. 담즙산의 TGR5 수용체 활성화

담즙산은 TGR5 수용체에 결합하여 GLP-1 분비를 증가시킨다. GLP-1은 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 촉진하고, 포만감을 증가시키며, 췌장에서 인슐린을 분비하는 베타 세포의 생성을 증가시킨다. GLP-1은 제2형 당뇨병 치료제로도 사용된다.

TGR5가 활성화되면, 가까이에 있는 대식세포의 기능을 억제하고, 생체의 에너지 소비를 조절한다. 또한 TGR5 활성화는 갑상선 호르몬인 티록신(T4)에서 요오드 원자 하나를 제거하여 활성이 더 강한 트리요도티로닌(T3)으로 전환시킨다. 이로 인해 생체 내 갑상선 호르몬 수용체에 대한 작용이 강해져 기초대사량이 증가한다. TGR5 활성화는 세포 내 MAP 키나아제 정보 전달 경로를 통해 진정된다.

4.1.1. GLP-1 분비 촉진 기전

TGR5는 사람의 장관에 존재하는 L 세포에 발현되는 G 단백질 연결 수용체 중 하나이다. TGR5는 세포 표면에서 담즙산을 감지하면, 세포 내 cAMP 농도를 상승시킨다. 즉, TGR5는 작동하면 아데닐산 사이클라제를 활성화시키는 Gs 수용체 중 하나이다.

4.1.2. 장 외부 TGR5 수용체 활성화

담즙산은 장간 순환을 통해 전신 순환으로 들어가 장 외부의 TGR5 수용체에도 작용할 수 있다. 간의 간세포에서 합성된 1차 담즙산은 타우린 또는 글리신과 결합한 후 자극을 받아 분비될 때까지 담낭에 저장된다. 식단에서 십이지장에 지방과 단백질이 존재하면 이러한 1차 담즙산은 장으로 분비되어 2차 담즙산으로 전환된다. 이 담즙산의 95%는 재순환을 위해 간으로 재흡수되며, 10%는 장간 순환을 벗어나 전신 순환으로 들어간다. 혈청에 존재하기 때문에 막과 장벽에 위치한 수송체와 채널을 통해 TGR5 수용체에 접근할 수 있다.

4.2. 갑상선 호르몬 활성화

TGR5 수용체는 탈아이오딘화효소를 활성화시켜 전구호르몬인 티록신(T₄)을 활성 호르몬인 트라이아이오도티로닌(T₃)으로 전환시킨다. T₃는 갑상샘 호르몬 수용체를 활성화시켜 기초대사량을 증가시킨다.