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HNF1A

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1. 개요

HNF1A는 12번 염색체에 위치하며 9개 또는 10개의 엑손을 포함하는 유전자이다. 이 유전자는 8개의 아이소폼을 생성하며, HNF1 호메오박스 군에 속하는 단백질을 생성한다. HNF-1α는 전사인자로서 간, 신장, 췌장 등 다양한 기관에서 발현되며, 포도당 대사, 담즙산 수송, 특정 약물 흡수 등 다양한 생리적 기능에 관여한다. HNF1A 돌연변이는 제3형 가족성소아당뇨병, 간세포 선종, 난소 투명 세포 암종 등을 유발할 수 있으며, 저용량 설포닐우레아에 반응하는 당뇨병을 유발하기도 한다. 또한, HNF1A 유전자 변이는 제2형 당뇨병 발병 위험 증가와 관련이 있다.

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HNF1A
기본 정보
유전자 기호HNF1A
유전자 이름HNF1 동종 상자 A
염색체 위치12q
NCBI 유전자 ID6927
온라인 멘델 유전형질 백과사전 (OMIM)142410
바이오GPSBioGPS - your Gene Portal System
기능
기능 설명간 특이적 핵 인자로서, 피브리노겐 및 알파 1-항트립신 프로모터와 상호 작용한다.
관련 질병
관련 질병청소년 발병 당뇨병 (MODY3)
제2형 당뇨병
관상 동맥 심장 질환
추가 정보
추가 정보당뇨병 치료에 대한 반응과 관련된 유전자.

2. 구조

HNF1A 단백질은 HNF1 호메오박스 군에 속하며, 3개의 기능성 도메인을 가진다.[81][82][83]


  • N 말단 이량체화 도메인 (아미노산 잔기 1–32)
  • 비정형 POU 호메오 도메인을 포함하는 이분자 DNA 결합 모티프 (잔기 98–280)
  • C 말단 전이 활성화 도메인 (잔기 281–631)


이량체화 및 DNA 결합 도메인을 연결하는 유연한 링커 (잔기 33–97)도 존재한다.[9]

결정 구조는 이량체화 도메인에 대해 밝혀졌으며, 이는 2개의 알파 나선이 회전에 의해 분리되는 4 나선 다발을 형성한다. DNA 결합 모티프는 나선-회전-나선 구조를 형성하며, 모티프에 포함된 3개의 알파 나선으로 구성된 POU 호메오 도메인이 존재한다. 비정형 삽입은 전사 효율을 향상시키기 위해 인터페이스를 안정화시키는 것으로 생각된다.[8]

이량체화 도메인은 HNF-1α의 동종 이량체 및 이종 이량체화를 담당한다. 결과적인 이량체는 비정상적인 단단한 회전에 의해 연결된 경직된 "미니 지퍼"를 포함하며, α-나선 1 및 1'로 구성되며, 유연한 C-말단은 α-나선 2 및 2'로 구성된다.[9]

2. 1. 유전자

''HNF1A'' 유전자는 12번 염색체의 12q24.2 밴드에 위치하며, 10개의 엑손을 갖는다.[41][46] 이 유전자로부터 선택적 스플라이싱에 의해 8종류의 아이소폼이 생성된다.[47]

2. 2. 단백질

이 단백질은 HNF1 호메오박스 군에 속하며, 3개의 기능성 도메인을 가진다.[81][82][83]

  • N 말단 이량체화 도메인 (아미노산 잔기 1–32)
  • 비정형 POU 호메오 도메인을 포함하는 이분자 DNA 결합 모티프 (잔기 98–280)
  • C 말단 전이 활성화 도메인 (잔기 281–631)


이량체화 및 DNA 결합 도메인을 연결하는 유연한 링커 (잔기 33–97)도 존재한다.[9]

결정 구조는 이량체화 도메인에 대해 밝혀졌으며, 이는 2개의 알파 나선이 회전에 의해 분리되는 4 나선 다발을 형성한다. DNA 결합 모티프는 나선-회전-나선 구조를 형성하며, 모티프에 포함된 3개의 알파 나선으로 구성된 POU 호메오 도메인이 존재한다. 비정형 삽입은 전사 효율을 향상시키기 위해 인터페이스를 안정화시키는 것으로 생각된다.[8]

이량체화 도메인은 HNF-1α의 동종 이량체 및 이종 이량체화를 담당한다. 결과적인 이량체는 비정상적인 단단한 회전에 의해 연결된 경직된 "미니 지퍼"를 포함하며, α-나선 1 및 1'로 구성되며, 유연한 C-말단은 α-나선 2 및 2'로 구성된다.[9]

3. 기능

HNF-1α는 피부, , 신장, 췌장, 내장, , 비장, 흉선, 고환, 각질세포, 멜라닌 세포를 포함하는 내배엽 기원 기관에서 발현되는 전사인자이다.[84] 장 상피세포 성장 및 세포 계통 분화에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어 HNF1A는 성인 B 림프구에서 중요한 세포 고유 전사인자이다.[85][86][87] 포도당 대사, 당뇨병에서 HNF-1α의 기여는 췌장의 베타 세포에서의 GLUT1 및 GLUT2 수송체 발현 및 랑게르한스섬에서의 안지오텐신 전환 효소 2 유전자 발현의 관여를 포함한다.[88][89] HNF-1α는 디펩티딜 펩티데이스-4(DPP-IV/CD26)를 포함하여 제2형 당뇨병 관리에 관여하는 몇몇 단백질의 전사를 촉진할 수 있다.[90][91] 또한 HNF-1α는 장, 신장에서 담즙산 수송체의 전사 조절 인자와 같은 다른 기관의 다양한 대사 경로에 관여한다.[92] HNF-1α는 특정 종류의 제약을 흡수하는 간 유기 양이온 수송체의 촉진에 관여한다. 따라서 이 기능의 상실은 약물 대사 문제를 야기할 수 있다.[93] HNF-1α는 염증과 관련된 피브리노겐, C 반응 단백질 및 인터루킨-1 수용체와 같은 급성기 단백질의 발현을 조절한다.[94] 정상적인 인접 조직보다 췌장 종양 및 간세포 선종에서 HNF-1α의 유의미한 수준이 관찰되었으며, 이는 HNF-1α가 가능한 종양 억제제 역할을 할 수 있음을 시사한다.[95][96]

4. 임상적 의의

HNF1A 돌연변이는 성인 발병형 당뇨병 3형[97], 간세포 선종을 유발할 수 있으며, HNF-1 단백질은 난소 투명 세포 암종 세포에 존재한다.[98][99]

인간에서 HNF1A 돌연변이는 저용량 설포닐우레아에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[100] HNF1A의 이형 접합성 돌연변이로 인해 당뇨병 환자에게서 극심한 설포닐우레아 민감도가 확인되는 것은 약물유전체학이 환자 치료에 어떻게 기여할 수 있는지 보여주는 명확한 예시이다.[101] 예를 들어, HNF1A 돌연변이(30세 미만으로 진단된 모든 당뇨병 환자의 약 3%를 차지)로 인한 가족성소아당뇨병 환자는 설포닐우레아 치료에 매우 민감하여 인슐린 치료에서 전환할 수 있다. HNF1A 유전자 돌연변이로 유발된 당뇨병 환자는 설포닐우레아의 저혈당 효과에 민감하다고 알려져 있다. 고혈당의 원인은 저혈당 약물에 대한 반응을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서 HNF-1α 유도 당뇨병은 설포닐우레아 감수성이 현저하다. 이러한 약리학적 효과는 HNF-1α 결핍 모델과 일치하며, 고혈당증의 유전적 기초는 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[102] HNF1A 내 일반적인 유전자 변이는 제2형 당뇨병 발병 위험과 초기 발병 당뇨병의 침투율 증가와도 관련이 있다.[103]

HNF1A 유전자를 포함한 27개 유전자좌 조합을 기반으로 한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 관상동맥질환 발생 및 재발 위험이 증가한 개체를 발견했으며, 스타틴 요법의 임상적 이점을 향상시켰다.[45]

4. 1. 가족성소아당뇨병 (MODY3)

HNF1A 돌연변이는 제3형 가족성소아당뇨병(성인 발병형 당뇨병 3형[2]) 및 간세포 선종을 유발할 수 있다. HNF-1 단백질은 난소 투명 세포 암종에도 존재한다.[23][24]

인간의 경우, HNF1A 유전자 변이는 저용량의 설포닐우레아 제제에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[25] HNF1A 유전자에 이형 접합성 변이가 있는 당뇨병 환자에서 설포닐우레아에 대한 극심한 민감도가 확인된 것은 당뇨병 환자에서 HNF1A의 중요성과 약물유전체학이 환자 관리에 어떻게 기여할 수 있는지 보여주는 명확한 예시이다.[26] 예를 들어, HNF1A 유전자 변이로 인한 성인 발병형 당뇨병 환자(30세 미만에 진단되는 모든 당뇨병 사례의 약 3%를 차지함)는 설포닐우레아 치료에 매우 민감하며, 인슐린 치료에서 성공적으로 전환할 수 있다.[27] 마찬가지로, HNF1A 유전자 변이로 인한 당뇨병 환자는 설포닐우레아의 저혈당 효과에 민감하다고 알려져 있다. 고혈당의 원인은 저혈당 약물에 대한 반응을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서 HNF-1α 유도 당뇨병은 현저한 설포닐우레아 민감성을 보인다. 이러한 약물유전체학적 효과는 HNF-1α 결핍 모델과 일치하며, 고혈당의 유전적 기반은 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[27] HNF1A 내의 일반적인 유전적 변이제2형 당뇨병 발병 위험과 조기 발병 당뇨병의 침투율 증가와 관련이 있다.[28]

4. 2. 간세포 선종

HNF1A 유전자 변이는 간세포 선종을 유발할 수 있다.[2] HNF1A 변이는 "단일 유전자 당뇨병"의 한 형태인 성인 발병형 당뇨병 3형(MODY3)[40]의 원인이 될 수 있다.

4. 3. 난소암

HNF-1 단백질은 난소 투명 세포 암종에도 존재한다.[23][24][63][64]

4. 4. 기타 질환

HNF1A 유전자 변이는 성인 발병형 당뇨병 3형[2]과 간세포 선종을 유발할 수 있으며, 난소 투명 세포 암종에도 HNF-1 단백질이 존재한다.[23][24]

HNF1A 유전자 변이는 저용량의 설포닐우레아 제제에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[25] HNF1A 유전자에 이형 접합성 변이가 있는 당뇨병 환자는 설포닐우레아에 매우 민감하며, 인슐린 치료에서 설포닐우레아 치료로 성공적으로 전환할 수 있다.[26][27] HNF1A 유전자 변이로 인한 당뇨병 환자는 설포닐우레아의 저혈당 효과에 민감하며, 고혈당의 유전적 기반은 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[27] HNF1A 내의 일반적인 유전적 변이제2형 당뇨병 발병 위험과 조기 발병 당뇨병의 침투율 증가와 관련이 있다.[28]

HNF1A는 , 신장, 췌장 등 여러 기관에서 다양한 대사 경로에 관여하며, 피브리노겐, C 반응성 단백질 등 염증에 관여하는 급성기 단백질의 발현을 조절한다.[50][58][60] 췌장 종양이나 간세포 선종에서는 HNF1A의 발현 수준이 낮아, 종양 억제에 관여할 가능성이 시사되었다.[61][62]

4. 5. 임상 마커

HNF1A 유전자를 포함한 27개 유전자좌 조합을 기반으로 한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 관상동맥질환 발생 및 재발 위험이 증가한 개체를 발견했으며, 스타틴 요법의 임상적 이점을 향상시켰다.[45] 이 연구는 지역 사회 코호트 연구(Malmo Diet and Cancer 연구)와 4개의 추가적인 1차 예방 코호트(JUPITER 및 ASCOT) 및 2차 예방 코호트(CARE 및 PROVE IT-TIMI 22)의 무작위 대조 시험을 기반으로 했다.[45]

5. 상호 작용

HNF1A는 다음과 같은 단백질들과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

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[2] 논문 A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q 1995-04
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