HNF1A
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1. 개요
HNF1A는 12번 염색체에 위치하며 9개 또는 10개의 엑손을 포함하는 유전자이다. 이 유전자는 8개의 아이소폼을 생성하며, HNF1 호메오박스 군에 속하는 단백질을 생성한다. HNF-1α는 전사인자로서 간, 신장, 췌장 등 다양한 기관에서 발현되며, 포도당 대사, 담즙산 수송, 특정 약물 흡수 등 다양한 생리적 기능에 관여한다. HNF1A 돌연변이는 제3형 가족성소아당뇨병, 간세포 선종, 난소 투명 세포 암종 등을 유발할 수 있으며, 저용량 설포닐우레아에 반응하는 당뇨병을 유발하기도 한다. 또한, HNF1A 유전자 변이는 제2형 당뇨병 발병 위험 증가와 관련이 있다.
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HNF1A | |
---|---|
기본 정보 | |
유전자 기호 | HNF1A |
유전자 이름 | HNF1 동종 상자 A |
염색체 위치 | 12q |
NCBI 유전자 ID | 6927 |
온라인 멘델 유전형질 백과사전 (OMIM) | 142410 |
바이오GPS | BioGPS - your Gene Portal System |
기능 | |
기능 설명 | 간 특이적 핵 인자로서, 피브리노겐 및 알파 1-항트립신 프로모터와 상호 작용한다. |
관련 질병 | |
관련 질병 | 청소년 발병 당뇨병 (MODY3) 제2형 당뇨병 관상 동맥 심장 질환 |
추가 정보 | |
추가 정보 | 당뇨병 치료에 대한 반응과 관련된 유전자. |
2. 구조
HNF1A 단백질은 HNF1 호메오박스 군에 속하며, 3개의 기능성 도메인을 가진다.[81][82][83]
- N 말단 이량체화 도메인 (아미노산 잔기 1–32)
- 비정형 POU 호메오 도메인을 포함하는 이분자 DNA 결합 모티프 (잔기 98–280)
- C 말단 전이 활성화 도메인 (잔기 281–631)
이량체화 및 DNA 결합 도메인을 연결하는 유연한 링커 (잔기 33–97)도 존재한다.[9]
결정 구조는 이량체화 도메인에 대해 밝혀졌으며, 이는 2개의 알파 나선이 회전에 의해 분리되는 4 나선 다발을 형성한다. DNA 결합 모티프는 나선-회전-나선 구조를 형성하며, 모티프에 포함된 3개의 알파 나선으로 구성된 POU 호메오 도메인이 존재한다. 비정형 삽입은 전사 효율을 향상시키기 위해 인터페이스를 안정화시키는 것으로 생각된다.[8]
이량체화 도메인은 HNF-1α의 동종 이량체 및 이종 이량체화를 담당한다. 결과적인 이량체는 비정상적인 단단한 회전에 의해 연결된 경직된 "미니 지퍼"를 포함하며, α-나선 1 및 1'로 구성되며, 유연한 C-말단은 α-나선 2 및 2'로 구성된다.[9]
2. 1. 유전자
''HNF1A'' 유전자는 12번 염색체의 12q24.2 밴드에 위치하며, 10개의 엑손을 갖는다.[41][46] 이 유전자로부터 선택적 스플라이싱에 의해 8종류의 아이소폼이 생성된다.[47]2. 2. 단백질
이 단백질은 HNF1 호메오박스 군에 속하며, 3개의 기능성 도메인을 가진다.[81][82][83]- N 말단 이량체화 도메인 (아미노산 잔기 1–32)
- 비정형 POU 호메오 도메인을 포함하는 이분자 DNA 결합 모티프 (잔기 98–280)
- C 말단 전이 활성화 도메인 (잔기 281–631)
이량체화 및 DNA 결합 도메인을 연결하는 유연한 링커 (잔기 33–97)도 존재한다.[9]
결정 구조는 이량체화 도메인에 대해 밝혀졌으며, 이는 2개의 알파 나선이 회전에 의해 분리되는 4 나선 다발을 형성한다. DNA 결합 모티프는 나선-회전-나선 구조를 형성하며, 모티프에 포함된 3개의 알파 나선으로 구성된 POU 호메오 도메인이 존재한다. 비정형 삽입은 전사 효율을 향상시키기 위해 인터페이스를 안정화시키는 것으로 생각된다.[8]
이량체화 도메인은 HNF-1α의 동종 이량체 및 이종 이량체화를 담당한다. 결과적인 이량체는 비정상적인 단단한 회전에 의해 연결된 경직된 "미니 지퍼"를 포함하며, α-나선 1 및 1'로 구성되며, 유연한 C-말단은 α-나선 2 및 2'로 구성된다.[9]
3. 기능
HNF-1α는 피부, 간, 신장, 췌장, 내장, 위, 비장, 흉선, 고환, 각질세포, 멜라닌 세포를 포함하는 내배엽 기원 기관에서 발현되는 전사인자이다.[84] 장 상피세포 성장 및 세포 계통 분화에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어 HNF1A는 성인 B 림프구에서 중요한 세포 고유 전사인자이다.[85][86][87] 포도당 대사, 당뇨병에서 HNF-1α의 기여는 췌장의 베타 세포에서의 GLUT1 및 GLUT2 수송체 발현 및 랑게르한스섬에서의 안지오텐신 전환 효소 2 유전자 발현의 관여를 포함한다.[88][89] HNF-1α는 디펩티딜 펩티데이스-4(DPP-IV/CD26)를 포함하여 제2형 당뇨병 관리에 관여하는 몇몇 단백질의 전사를 촉진할 수 있다.[90][91] 또한 HNF-1α는 장, 신장에서 담즙산 수송체의 전사 조절 인자와 같은 다른 기관의 다양한 대사 경로에 관여한다.[92] HNF-1α는 특정 종류의 제약을 흡수하는 간 유기 양이온 수송체의 촉진에 관여한다. 따라서 이 기능의 상실은 약물 대사 문제를 야기할 수 있다.[93] HNF-1α는 염증과 관련된 피브리노겐, C 반응 단백질 및 인터루킨-1 수용체와 같은 급성기 단백질의 발현을 조절한다.[94] 정상적인 인접 조직보다 췌장 종양 및 간세포 선종에서 HNF-1α의 유의미한 수준이 관찰되었으며, 이는 HNF-1α가 가능한 종양 억제제 역할을 할 수 있음을 시사한다.[95][96]
4. 임상적 의의
HNF1A 돌연변이는 성인 발병형 당뇨병 3형[97], 간세포 선종을 유발할 수 있으며, HNF-1 단백질은 난소 투명 세포 암종 세포에 존재한다.[98][99]
인간에서 HNF1A 돌연변이는 저용량 설포닐우레아에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[100] HNF1A의 이형 접합성 돌연변이로 인해 당뇨병 환자에게서 극심한 설포닐우레아 민감도가 확인되는 것은 약물유전체학이 환자 치료에 어떻게 기여할 수 있는지 보여주는 명확한 예시이다.[101] 예를 들어, HNF1A 돌연변이(30세 미만으로 진단된 모든 당뇨병 환자의 약 3%를 차지)로 인한 가족성소아당뇨병 환자는 설포닐우레아 치료에 매우 민감하여 인슐린 치료에서 전환할 수 있다. HNF1A 유전자 돌연변이로 유발된 당뇨병 환자는 설포닐우레아의 저혈당 효과에 민감하다고 알려져 있다. 고혈당의 원인은 저혈당 약물에 대한 반응을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서 HNF-1α 유도 당뇨병은 설포닐우레아 감수성이 현저하다. 이러한 약리학적 효과는 HNF-1α 결핍 모델과 일치하며, 고혈당증의 유전적 기초는 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[102] HNF1A 내 일반적인 유전자 변이는 제2형 당뇨병 발병 위험과 초기 발병 당뇨병의 침투율 증가와도 관련이 있다.[103]
HNF1A 유전자를 포함한 27개 유전자좌 조합을 기반으로 한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 관상동맥질환 발생 및 재발 위험이 증가한 개체를 발견했으며, 스타틴 요법의 임상적 이점을 향상시켰다.[45]
4. 1. 가족성소아당뇨병 (MODY3)
HNF1A 돌연변이는 제3형 가족성소아당뇨병(성인 발병형 당뇨병 3형[2]) 및 간세포 선종을 유발할 수 있다. HNF-1 단백질은 난소 투명 세포 암종에도 존재한다.[23][24]인간의 경우, HNF1A 유전자 변이는 저용량의 설포닐우레아 제제에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[25] HNF1A 유전자에 이형 접합성 변이가 있는 당뇨병 환자에서 설포닐우레아에 대한 극심한 민감도가 확인된 것은 당뇨병 환자에서 HNF1A의 중요성과 약물유전체학이 환자 관리에 어떻게 기여할 수 있는지 보여주는 명확한 예시이다.[26] 예를 들어, HNF1A 유전자 변이로 인한 성인 발병형 당뇨병 환자(30세 미만에 진단되는 모든 당뇨병 사례의 약 3%를 차지함)는 설포닐우레아 치료에 매우 민감하며, 인슐린 치료에서 성공적으로 전환할 수 있다.[27] 마찬가지로, HNF1A 유전자 변이로 인한 당뇨병 환자는 설포닐우레아의 저혈당 효과에 민감하다고 알려져 있다. 고혈당의 원인은 저혈당 약물에 대한 반응을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서 HNF-1α 유도 당뇨병은 현저한 설포닐우레아 민감성을 보인다. 이러한 약물유전체학적 효과는 HNF-1α 결핍 모델과 일치하며, 고혈당의 유전적 기반은 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[27] HNF1A 내의 일반적인 유전적 변이는 제2형 당뇨병 발병 위험과 조기 발병 당뇨병의 침투율 증가와 관련이 있다.[28]
4. 2. 간세포 선종
HNF1A 유전자 변이는 간세포 선종을 유발할 수 있다.[2] HNF1A 변이는 "단일 유전자 당뇨병"의 한 형태인 성인 발병형 당뇨병 3형(MODY3)[40]의 원인이 될 수 있다.4. 3. 난소암
HNF-1 단백질은 난소 투명 세포 암종에도 존재한다.[23][24][63][64]4. 4. 기타 질환
HNF1A 유전자 변이는 성인 발병형 당뇨병 3형[2]과 간세포 선종을 유발할 수 있으며, 난소 투명 세포 암종에도 HNF-1 단백질이 존재한다.[23][24]HNF1A 유전자 변이는 저용량의 설포닐우레아 제제에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[25] HNF1A 유전자에 이형 접합성 변이가 있는 당뇨병 환자는 설포닐우레아에 매우 민감하며, 인슐린 치료에서 설포닐우레아 치료로 성공적으로 전환할 수 있다.[26][27] HNF1A 유전자 변이로 인한 당뇨병 환자는 설포닐우레아의 저혈당 효과에 민감하며, 고혈당의 유전적 기반은 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[27] HNF1A 내의 일반적인 유전적 변이는 제2형 당뇨병 발병 위험과 조기 발병 당뇨병의 침투율 증가와 관련이 있다.[28]
HNF1A는 간, 신장, 췌장 등 여러 기관에서 다양한 대사 경로에 관여하며, 피브리노겐, C 반응성 단백질 등 염증에 관여하는 급성기 단백질의 발현을 조절한다.[50][58][60] 췌장 종양이나 간세포 선종에서는 HNF1A의 발현 수준이 낮아, 종양 억제에 관여할 가능성이 시사되었다.[61][62]
4. 5. 임상 마커
HNF1A 유전자를 포함한 27개 유전자좌 조합을 기반으로 한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 관상동맥질환 발생 및 재발 위험이 증가한 개체를 발견했으며, 스타틴 요법의 임상적 이점을 향상시켰다.[45] 이 연구는 지역 사회 코호트 연구(Malmo Diet and Cancer 연구)와 4개의 추가적인 1차 예방 코호트(JUPITER 및 ASCOT) 및 2차 예방 코호트(CARE 및 PROVE IT-TIMI 22)의 무작위 대조 시험을 기반으로 했다.[45]5. 상호 작용
HNF1A는 다음과 같은 단백질들과 상호작용하는 것으로 나타났다.
참조
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논문
[103]
간행물
The Common HNF1A Variant I27L Is a Modifier of Age at Diabetes Diagnosis in Individuals With HNF1A-MODY
https://diabetes.dia[...]
[104]
논문
https://archive.org/[...]
[105]
논문
[106]
논문
Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry
[107]
논문
The bifunctional DCOH protein binds to HNF1 independently of its 4-alpha-carbinolamine dehydratase activity
1997-04
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