핵 수용체

3. 구조

핵 수용체는 대부분 50,000~100,000 달톤 사이의 분자량을 가지는 모듈형 구조를 가진다. 핵 수용체의 구조는 다음과 같다.

DNA 결합 도메인(C)과 리간드 결합 도메인(E)는 구조적으로 안정적인 반면, N-말단(A/B), 힌지 영역(D), C-말단(F) 도메인은 구조적 유연성을 가질 수 있다.^[71]

3. 1. A/B 도메인 (N-말단 조절 도메인)

3. 2. C 도메인 (DNA 결합 도메인, DBD)

• C 영역: DNA 결합 도메인(DBD)은 두 개의 아연 핑거를 포함하는 고도로 보존된 도메인으로, 호르몬 반응 요소(HRE)라고 하는 DNA의 특정 서열에 결합한다. 최근, 기생충인 편형동물 핵 수용체에서 새로운 아연 핑거 모티프(CHC2)가 확인되었다.^[74]

3. 3. D 도메인 (힌지 영역)

3. 4. E/F 도메인 (리간드 결합 도메인, LBD)

3. 5. C-말단 도메인

4. 리간드

핵 수용체에 결합하여 활성화하는 리간드에는 친유성 물질, 예를 들어 내인성 호르몬, 비타민 A 및 비타민 D, 외인성 호르몬 등이 있다. 핵 수용체가 많은 수의 유전자 발현을 조절하기 때문에, 이 수용체를 활성화하는 리간드는 유기체에 심오한 영향을 미칠 수 있다. 이러한 조절 유전자 중 다수는 다양한 질병과 관련이 있으며, 이는 약 13%의 미국 식품의약국(FDA) 승인 약물의 분자 표적이 핵 수용체를 표적으로 하는 이유를 설명한다.

고아 수용체는 알려진(또는 적어도 일반적으로 합의된) 내인성 리간드가 없는 핵 수용체를 말한다. FXR, LXR, PPAR과 같은 일부 핵 수용체는 지방산, 담즙산 및/또는 스테롤과 같은 다수의 대사 중간체에 비교적 낮은 친화력으로 결합한다. 따라서 이러한 수용체는 대사 센서로 기능할 수 있다. CAR 및 PXR과 같은 다른 핵 수용체는 외인성 물질 센서로 기능하는 것으로 보이며, 이러한 외인성 물질을 대사하는 시토크롬 P450 효소의 발현을 상향 조절한다.

4. 1. 오펀 수용체 (Orphan Receptor)

5. 작용 기전

핵 수용체는 리간드의 신호 전달을 담당하는 다기능성 단백질이다. 리간드가 없을 때의 작용 기전과 세포 내 분포에 따라 크게 두 가지 유형으로 분류할 수 있다.

작은 친유성 물질은 세포막을 통해 확산되어 세포질(I형) 또는 세포핵(II형)에 있는 핵 수용체에 결합한다. 결합하면 수용체의 형태가 변하고, 이는 핵 수용체를 DNA 전사 조절 부위로 유도하여 유전자 발현을 조절한다. 핵 수용체는 동종/이종 이량체로 기능하며,^[4] I형의 변형인 III형과 단일체로 DNA에 결합하는 IV형도 있다.

핵 수용체는 다음과 같은 네 가지 기전적 유형으로 나눌 수 있다:

• Type I: 세포질에 위치. 리간드와 결합하면 세포핵으로 이동하여 호르몬 반응 요소(HRE)에 결합.
• Type II: 세포핵에 위치. 리간드 결합 여부와 관계없이 DNA에 결합하며, 주로 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종 이량체를 이룸.
• Type III: Type I과 유사하게 동종 이량체로 DNA에 결합하지만, 역방향 반복 HRE 대신 직접 반복에 결합.
• Type IV: 단량체 또는 이량체로 결합. 수용체의 단일 DNA 결합 도메인만 HRE의 단일 반쪽 부위에 결합.

5. 1. Type I 핵 수용체

5. 2. Type II 핵 수용체

5. 3. Type III 핵 수용체

5. 4. Type IV 핵 수용체

6. 핵 수용체 슈퍼패밀리

핵 수용체는 유전자 배열에 높은 공통성을 가지는 유전자 슈퍼패밀리를 형성한다.^[77][78]

48개의 알려진 인간 핵 수용체^[17][8]는 염기 서열 상동성에 따라 다음과 같이 분류된다.^[25]

• 참고:
• 0A는 패밀리 1-유사 DBD를 가지고 있으며 0B는 고유한 LBD를 가지고 있다.
• 패밀리 7의 두 번째 DBD는 패밀리 1 DBD와 관련이 있을 것이다.
• ''Biomphalaria glabrata''의 세 개의 패밀리 1-유사 NR은 LBD와 함께 DBD를 소유한다.^[17]

6. 1. 서브패밀리 1: 갑상선 호르몬 수용체형

6. 2. 서브패밀리 2: 레티노이드 X 수용체형

6. 3. 서브패밀리 3: 에스트로겐 수용체형

6. 4. 서브패밀리 4: 신경 성장 인자 IB형

6. 5. 서브패밀리 5: 스테로이드 생성 인자형

6. 6. 서브패밀리 6: GCNF형

6. 7. 서브패밀리 0: 기타

두 개의 0-패밀리 중 0A는 패밀리 1-유사 DBD를 가지고 있으며 0B는 고유한 LBD를 가지고 있다. 패밀리 7의 두 번째 DBD는 패밀리 1 DBD와 관련이 있을 것이다. ''Biomphalaria glabrata''의 세 개의 패밀리 1-유사 NR은 LBD와 함께 DBD를 소유한다.^[17]

7. 보조 조절 단백질

핵 수용체는 호르몬 반응 요소에 결합하여 관련된 표적 유전자가 mRNA로 전사되는 것을 촉진하거나 억제하는 여러 다른 단백질(핵심 조절 인자라고 함)을 불러온다.^[54] 이러한 핵심 조절 인자의 기능은 다양하며, 크로마틴 리모델링(표적 유전자를 전사에 더 또는 덜 접근하게 함) 또는 다른 핵심 조절 단백질의 결합을 안정화하는 가교 기능을 포함한다. 핵 수용체는 다수의 핵심 조절 단백질에 특이적으로 결합하여 직접적으로, 그리고 간접적으로 신호 전달의 세포 기작에 영향을 미칠 수 있다.^[7]

7. 1. 보조 활성인자 (Coactivator)

7. 2. 보조 억제인자 (Corepressor)

8. 작용제와 길항제

핵 수용체 리간드는 관련된 수용체, 리간드의 화학 구조 및 영향을 받는 조직에 따라 작용제, 길항제, 역작용제 등 다양한 효과를 나타낼 수 있다.

8. 1. 작용제 (Agonist)

8. 2. 길항제 (Antagonist)

8. 3. 역작용제 (Inverse agonist)

8. 4. 선택적 수용체 조절제 (Selective Receptor Modulator, SRM)

9. 기타 작용 기전

핵 수용체가 유전자 조절에 미치는 고전적인 효과는 핵 수용체 활성화와 단백질 발현 수준 변화 사이에 많은 중간 단계가 있기 때문에 세포에서 기능적 효과가 나타나기까지 몇 시간이 걸린다. 그러나 이온 채널 활성 변화와 같이 핵 호르몬 적용 후 몇 분 이내에 나타나는 효과들이 관찰되었는데, 이는 핵 수용체 작용의 고전적인 메커니즘과는 맞지 않는다. 이러한 핵 수용체의 비유전체적 효과에 대한 분자 표적이 확실하게 밝혀지지는 않았지만, 세포질이나 핵 대신 세포막에 결합된 핵 수용체의 변종이 존재하며, 이들이 유전자 조절과 관련 없는 대체 신호 전달 메커니즘을 통해 기능한다는 가설이 제기되었다.

핵 호르몬에 대해 여러 막 결합 수용체가 존재한다는 가설이 제기되었지만, 많은 빠른 효과는 정형 핵 수용체를 필요로 하는 것으로 나타났다.^[48][68]

핵 갑상선 호르몬 수용체인 TRβ를 통한 비유전체적 신호 전달에 대한 분자 메커니즘은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)를 포함한다.^[67] 이 신호 전달은 직접적인 유전자 조절을 방해하지 않으면서 TRβ에서 단일 티로신을 페닐알라닌으로 치환함으로써 차단될 수 있다.^[53] TRβ에서 이러한 단일 아미노산 치환을 갖는 생쥐를 만들었을 때,^[53] 시냅스 성숙과 해마의 가소성은 갑상선 호르몬 합성을 완전히 차단하는 것만큼 효과적으로 손상되었다. 이 메커니즘은 모든 포유류에서 보존되는 것으로 보이지만, TRα나 다른 핵 수용체에서는 보존되지 않는다. 따라서 TRβ의 PI3K와 인산화 티로신 의존적 연관은 갑상선 호르몬과 수용체 티로신 키나아제에 의한 발달 및 대사 조절을 통합하는 잠재적 메커니즘을 제공한다. 또한, PI3K를 통한 갑상선 호르몬 신호 전달은 유전자 발현을 변경할 수 있다.^[55]

9. 1. 전사 억제 (Transrepression)

9. 2. 비유전체적 작용 (Non-genomic action)

10. 진화

핵 수용체의 조상에 대한 논쟁은 리간드 결합 수용체인지 아니면 고아 수용체인지에 대한 것이었다. 이 논쟁은 25년 이상 전, 처음으로 포유류 스테로이드와 갑상선 호르몬이 리간드로 확인되면서 시작되었다.^[22] 얼마 지나지 않아 초파리에서 엑디손 수용체가 확인되면서 핵 수용체가 나노몰 농도에서 리간드와 결합하는 호르몬 수용체라는 개념이 제시되었다. 당시 알려진 세 가지 핵 수용체 리간드는 스테로이드, 레티노이드, 갑상선 호르몬이었고, 이 중 스테로이드와 레티노이드는 모두 테르페노이드 대사의 산물이었다. 따라서 조상 수용체는 테르페노이드 분자에 의해 리간드화되었을 것이라고 추정되었다.^[23]

1992년, 모든 알려진 핵 수용체의 DNA 결합 도메인을 비교하여 모든 핵 수용체가 공통 조상을 공유한다는 것을 보여주는 핵 수용체의 계통수가 만들어졌다.^[24] 이에 따라 첫 번째 핵 수용체의 상태를 밝히려는 노력이 증가했으며, 1997년에는 조상 핵 수용체가 고아 수용체였으며 시간이 지남에 따라 리간드 결합 능력을 획득했다는 가설이 제시되었다.^[25] 이 가설은 다음과 같은 이유로 제안되었다.

# 초기 다세포 동물(자포동물과 ''Schistosoma'')에서 확인된 핵 수용체 서열은 모두 COUP-TF, RXR 및 FTZ-F1 수용체 그룹의 구성원이었다. COUP-TF와 FTZ-F1은 모두 고아 수용체이며, RXR은 척추동물에서만 리간드와 결합한다.^[26]

# 고아 수용체는 알려진 절지동물 상동체가 있는 반면, 리간드 결합 척추동물 수용체의 정형(ortholog)은 척추동물 외부에서 확인되지 않아 고아 수용체가 리간드 결합 수용체보다 오래되었음을 시사한다.^[27]

# 고아 수용체는 핵 수용체의 6개 하위 패밀리 모두에서 발견되는 반면, 리간드 의존적 수용체는 3개 하위 패밀리에서 발견된다.^[25]

# 핵 수용체의 계통 발생 위치는 DNA 결합 도메인 및 이합체화 능력과 상관관계가 있지만, 리간드 의존적 핵 수용체와 리간드의 화학적 특성 사이에는 확인된 관계가 없다. 리간드 의존적 수용체 간의 진화적 관계는 하위 패밀리의 관련 수용체가 다른 생합성 경로에서 유래된 리간드와 결합했기 때문에(예: TR과 RAR) 의미가 없었다. 반면, 진화적으로 관련이 없는 하위 패밀리는 유사한 리간드와 결합한다(RAR과 RXR은 각각 all-trans 및 9-cis 레티노산을 모두 결합한다).^[27]

# 1997년, 핵 수용체가 정적인 off 및 on 형태가 아니라 리간드가 두 상태 사이의 평형을 변경할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 핵 수용체는 인산화 또는 기타 번역 후 변형을 통해 리간드 독립적으로 조절될 수 있다. 따라서 조상 고아 수용체가 리간드 독립적인 방식으로 조절되는 메커니즘을 제공하고, 리간드 결합 도메인이 보존된 이유를 설명했다.^[27]

이후 10년 동안 이 가설을 검증하기 위한 실험이 수행되었고, 반론이 제기되었다.

# 스펀지 동물 ''Amphimedon queenslandica''의 게놈에서 핵 수용체가 확인되었으며, 이는 가장 오래된 다세포 동물 문인 해면동물의 구성원이다. ''A. queenslandica'' 게놈에는 AqNR1과 AqNR2라는 두 개의 핵 수용체가 있으며, 둘 다 리간드와 결합하고 리간드에 의해 조절된다.^[28]

# 리간드 의존적 척추동물 수용체의 상동체가 척추동물 외부 연체동물과 편형동물에서 발견되었다. 자포동물에서 발견된 핵 수용체는 포유류에서 구조적 리간드를 갖는 것으로 밝혀져 조상 상황을 반영할 수 있다.

# 두 개의 추정 고아 수용체인 HNF4와 USP가 구조적 및 질량 분석 분석을 통해 각각 지방산과 인지질을 결합하는 것으로 밝혀졌다.^[29]

# 핵 수용체와 리간드는 이전에 생각했던 것보다 덜 특이적인 것으로 밝혀졌다. 레티노이드는 RAR 및 RXR과 같은 포유류 수용체뿐만 아니라 PPAR, RORb 또는 COUP-TFII에도 결합할 수 있다. RXR은 레티노이드, 지방산, 인지질을 포함한 광범위한 분자에 민감하다.^[30]

# 스테로이드 수용체 진화 연구는 조상 스테로이드 수용체가 리간드인 에스트라디올과 결합할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 연체동물에서 발견된 에스트로겐 수용체는 구성적으로 활성화되어 있으며 에스트로겐 관련 호르몬과 결합하지 않았다. 따라서 조상 리간드 의존적 수용체가 리간드와 결합하는 능력을 잃을 수 있는 한 가지 예를 제공했다.^[31]

최근 증거와 핵 수용체 리간드 결합 도메인의 물리적 구조에 대한 연구를 통해 새로운 가설이 등장했다. 이 가설은 조상 수용체가 레티노이드, 스테로이드, 헴 및 지방산과 같은 여러 소수성 분자에 약하게나마 결합하는 능력을 가진 지질 센서 역할을 할 수 있다고 제안한다. 다양한 화합물과 상호 작용하는 능력으로, 이 수용체는 중복을 통해 리간드 의존적 활성 능력을 잃거나 특정 분자에 대한 고도로 특화된 수용체로 특화될 것이다.^[30]

11. 역사

• 1905년 - 어니스트 스타링이 호르몬이라는 단어를 만들었다.
• 1926년 - 에드워드 캘빈 켄들과 타데우스 라이히슈타인이 코르티손과 티록신을 분리하고 구조를 밝혀냈다.
• 1929년 - 아돌프 부테난트와 에드워드 아델버트 도이지가 독립적으로 에스트로겐(1929년에는 에스트론으로 표기)을 분리하고 구조를 밝혀냈다.
• 1958년 - 엘우드 젠슨이 에스트로겐 수용체를 분리했다.
• 1980년대 - 피에르 샹봉, 로널드 에반스, 비욘 벤스트룀에 의해 에스트로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 및 갑상선 호르몬 수용체 클로닝이 각각 이루어졌다.
• 2004년 - 피에르 샹봉, 로널드 에반스, 엘우드 젠슨은 앨버트 래스커 기초 의학 연구상을 수상했는데, 이 상은 종종 노벨 생리학·의학상으로 이어진다.

참조

_[1] 논문 The Function and Evolution of Nuclear Receptors in Insect Embryonic Development
_[2] 논문 Nuclear receptor research in zebrafish
_[3] 논문 Structure of the retinoid X receptor α-liver X receptor β (RXRα-LXRβ) heterodimer on DNA 2014-03
_[4] 논문 A protein interaction atlas for the nuclear receptors: properties and quality of a hub-based dimerisation network 2007-07
_[5] 논문 Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network https://pubmed.ncbi.[...] 2005-10-20
_[6] 논문 Automated yeast two-hybrid screening for nuclear receptor-interacting proteins 2005-02
_[7] 논문 Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible? 2009-06
_[8] 논문 International Union of Basic and Clinical Pharmacology CXIII: Nuclear Receptor Superfamily—Update 2023 2023-11
_[9] 논문 Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene 2002-02
_[10] 웹사이트 sex-1 (gene) https://www.wormbase[...]
_[11] 논문 Identification of farnesoid X receptor beta as a novel mammalian nuclear receptor sensing lanosterol 2003-02
_[12] 웹사이트 FlyBase Gene Report: Dmel\Hr96 http://flybase.org/r[...] 2019-08-14
_[13] 논문 Identification of COUP-TFII orphan nuclear receptor as a retinoic acid-activated receptor 2008-09
_[14] 논문 Origin of an ancient hormone/receptor couple revealed by resurrection of an ancestral estrogen 2017-03
_[15] 논문 NR3E receptors in cnidarians : a new family of steroid receptor relatives extends the possible mechanisms for ligand binding 2018-11
_[16] 논문 Updated knowledge and a proposed nomenclature for nuclear receptors with two DNA binding domains (2DBD-NRs) 2023-09
_[17] 논문 The nuclear receptors of Biomphalaria glabrata and Lottia gigantea: implications for developing new model organisms 2015-04-07
_[18] 논문 Evolution of a novel subfamily of nuclear receptors with members that each contain two DNA binding domains 2007-02
_[19] 논문 Evolution of a novel nuclear receptor subfamily with emphasis on the member from the Pacific oyster Crassostrea gigas 2015-08
_[20] 웹사이트 nhr-1 (gene) https://www.wormbase[...]
_[21] 논문 Adult functions for the Drosophila DHR78 nuclear receptor 2018-02
_[22] 논문 The steroid and thyroid hormone receptor superfamily 1988-05
_[23] 논문 Diversity and unity in the nuclear hormone receptors: a terpenoid receptor superfamily 1990-01
_[24] 논문 Evolution of the nuclear receptor gene superfamily 1992-03
_[25] 논문 Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor 1997-12
_[26] 논문 Ligand binding was acquired during evolution of nuclear receptors 1997-06
_[27] 논문 Ligand binding and nuclear receptor evolution 2000-08
_[28] 논문 Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor 2010-10
_[29] 논문 Nuclear receptors: the evolution of diversity 2004-01
_[30] 논문 Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear receptors 2011-03
_[31] 논문 Resurrecting the ancestral steroid receptor: ancient origin of estrogen signaling 2003-09
_[32] 논문 Nuclear hormone receptors and gene expression 2001-07
_[33] 논문 International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors 2006-12
_[34] 논문 Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling 2004-06
_[35] 논문 Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor 2010-10
_[36] 논문 Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor 1997-10
_[37] 논문 Identification of a selective inverse agonist for the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha 2004-11
_[38] 논문 Structure of the intact PPAR-gamma-RXR- nuclear receptor complex on DNA 2008-11
_[39] 논문 Multidomain integration in the structure of the HNF-4α nuclear receptor complex 2013-03
_[40] 논문 Evolution and diversification of the nuclear receptor superfamily 1998-05
_[41] 논문 The steroid and thyroid hormone receptor superfamily 1988-05
_[42] 논문 Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism https://zenodo.org/r[...] 2004-01
_[43] 논문 The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors http://genesdev.cshl[...] 2000-01
_[44] 논문 Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily 2004-11
_[45] 논문 Structural basis for hydroxycholesterols as natural ligands of orphan nuclear receptor RORgamma 2010-05
_[46] 논문 Binding of type II nuclear receptors and estrogen receptor to full and half-site estrogen response elements in vitro 1997-05
_[47] 논문 Estrogen receptor interaction with co-activators and co-repressors 2000-05
_[48] 논문 Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity 2001-03
_[49] 논문 The structure of the nuclear hormone receptors 1999-05
_[50] 논문 Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor 1997-12
_[51] 논문 Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer 2004-02
_[52] 논문 The nuclear receptor superfamily: the second decade 1995-12
_[53] 논문 A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo 2014-09
_[54] 논문 Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology 1999-06
_[55] 논문 Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone 2011-08
_[56] 논문 Orphan nuclear receptor modulators
_[57] 논문 Nuclear receptors: overview and classification 2004-12
_[58] 논문 A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily 1999-04
_[59] 논문 Nuclear receptor minireview series 2001-10
_[60] 논문 How many drug targets are there? 2006-12
_[61] 논문 Nuclear receptors versus inflammation: mechanisms of transrepression 2006-10
_[62] 논문 Nuclear receptors from the ctenophore Mnemiopsis leidyi lack a zinc-finger DNA-binding domain: lineage-specific loss or ancestral condition in the emergence of the nuclear receptor superfamily? 2011-02
_[63] 논문 Structure of the progesterone receptor-deoxyribonucleic acid complex: novel interactions required for binding to half-site response elements 2006-12
_[64] 논문 The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen 1998-12
_[65] 논문 Nuclear receptors in nematodes: themes and variations 2001-04
_[66] 논문 Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators 2004-02
_[67] 논문 Rac and Rho mediate opposing hormonal regulation of the ether-a-go-go-related potassium channel 2002-01
_[68] 논문 Rapid signaling at the plasma membrane by a nuclear receptor for thyroid hormone 2006-03
_[69] 논문 One hundred years of hormones 2005-06
_[70] 논문 Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation 2003-10
_[71] 논문 Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains
_[72] 논문 Genomic analysis of the nuclear receptor family: new insights into structure, regulation, and evolution from the rat genome 2004-04
_[73] 논문 Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses
_[74] 논문 Identification and evolution of nuclear receptors in Platyhelminths
_[75] 논문 Genomic analysis of the nuclear receptor family: new insights into structure, regulation, and evolution from the rat genome 2004
_[76] 논문 Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation 2003
_[77] 논문 A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily 1999
_[78] 논문 Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor 1997