전사인자
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1. 개요
전사인자는 DNA의 유전 정보를 읽고 유전자 전사를 조절하는 단백질 집단으로, 유전자 발현 과정에 중요한 역할을 한다. DNA 결합 도메인을 통해 DNA의 특정 서열에 결합하여 유전자 발현을 활성화 또는 억제하며, 발생, 세포 간 신호 전달, 환경 변화, 세포 주기 조절 등 다양한 생명 현상에 관여한다. 전사인자는 구조, 작용 기전, 조절 기능에 따라 분류되며, 돌연변이와 관련된 질병 연구 및 약물 개발의 표적으로서 중요성을 가진다. 전사인자에 대한 연구는 유전체 수준의 분석, 단백질 검출, 결합 부위 식별 등 다양한 기술을 통해 이루어지며, 여러 데이터베이스를 통해 관련 정보를 얻을 수 있다.
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2. 기능
전사인자는 DNA 배열을 인식하고 결합하여 유전자 발현을 조절한다. 유전자의 전사를 활성화하거나 억제하여 세포 내 여러 반응에서 중요한 역할을 수행한다.
전사인자는 DNA의 유전 정보를 읽고 해석하는 단백질 그룹이다. 이들은 DNA에 결합하여 유전자 전사를 조절하며, RNA 중합효소와 결합하여 전사를 돕는다. 따라서 전사인자는 여러 중요한 세포 과정에 필수적이다.[109]
2. 1. 전사의 기본적인 조절
진핵생물에서 전사가 시작되려면 기본 전사 인자(GTFs)가 필요하다.[108][110][111] 기본 전사 인자는 RNA 중합효소와 결합하는 전사개시전 복합체와 프로모터에 결합하는 전사복합체로 나뉜다. TATA 박스 같은 DNA 서열은 TATA 접합 단백질과 결합하여 유전자의 공통적인 프로모터로 작용한다.[108] 전사복합체로는 DNA의 TATA 박스에 결합되는 TATA 결합 단백질인 TFIIA, TFIIB, TFIID와, 그 외에 TFIIE, TFIIF, TFIIH 등이 있다.[112] 이 외의 전사 인자들은 RNA 중합 효소와 전사복합체를 연결하는 전사개시전 복합체이다.원핵생물의 전사는 DNA의 전사 시작점인 프로모터에 RNA 중합효소가 직접 결합함으로써 시작된다. 그러나 진핵생물의 RNA 중합효소 II는 단순히 프로모터에 결합하여 전사를 시작할 수 없으며, 전사인자인 다양한 조절 단백질이 염색체 위에서 조립된 다음에만 결합할 수 있다. 진핵생물의 RNA 중합효소 II는 전사인자들과 결합할 수 있는 자리만 있고 DNA와 직접 결합하지는 않기 때문이다.[107]
전사인자는 DNA를 청사진으로 삼아 유전 정보를 읽어들이는 역할을 하고, RNA 중합효소와 결합하여 전사를 조절한다. 따라서 전사인자는 유전자 발현 과정에 매우 중요한 요소이다.[109]
2. 2. 전사의 특이적 조절
진핵생물의 전사는 RNA 중합효소 II가 프로모터에 직접 결합할 수 없고, 여러 조절 단백질(전사인자)이 염색체 위에 조립된 후에만 결합할 수 있다는 점에서 원핵생물의 전사보다 복잡하다. 진핵생물의 RNA 중합효소 II는 전사인자와 결합할 자리는 있지만, DNA와 직접 결합하지는 않기 때문이다.[107]TATA 박스 같은 DNA 서열은 TATA 접합 단백질과 결합하여 유전자의 공통 프로모터로 작용한다. 그러나 다른 프로모터 서열은 특정 전사인자에 의해서만 인식된다. 이러한 특이적 전사인자는 발생 과정에서 세포 분화에 중요한 역할을 한다.[108]
전사인자는 DNA를 청사진 삼아 유전 정보를 읽고, RNA 중합효소와 결합하여 전사를 조절하는 단백질 집합이다. 따라서 전사인자는 유전자 발현 과정에 매우 중요하다.[109]
진핵생물에 존재하는 중요한 전사인자를 일반 전사인자(general transcription factors, GTFs영어)라고 하며, 전사 시작에 관여한다.[108][110][111]
일반 전사 인자는 RNA 중합 효소와 결합하는 전사개시전 복합체와 프로모터에 결합하는 전사복합체로 나뉜다. 전사복합체로는 DNA의 TATA 박스에 결합되는 TATA 결합 단백질인 TFIIA, TFIIB, TFIID와, TFIIE, TFIIF, TFIIH 등이 있다.[112] 이 외의 전사 인자들은 RNA 중합 효소와 전사복합체를 연결하는 전사개시전 복합체이다.
많은 전사인자들이 다세포생물의 발생을 조절한다.[113] 이들은 특정 유전자의 전사를 켜고 끄는 스위치처럼 작동하여, 개체의 형태 형성과 세포 분화를 촉진한다. 예를 들어 호메오 유전자의 일종인 혹스 유전자의 전사인자는 신체 부분의 특성을 결정하는데, 혹스 유전자와 그 전사인자는 노랑초파리와 사람에게서 공통적으로 발견된다.[114][115]
발생 과정에서 일부 세포들은 자살을 통해 사멸해야 한다. 예를 들어 사람 손가락 형성은 손가락 사이 세포들이 사멸되면서 이루어진다. 이러한 세포 자살 지시도 전사인자의 역할이다.[116]
세포는 다른 세포의 유전자 발현에 영향을 주는 분자 신호를 생성하여 전달한다.[117] 예를 들어 에스트로겐은 다른 세포의 에스트로겐 수용체에 전달되어 전사를 조절하는 신호로 작용한다.[118]
전사인자는 세포간 신호뿐 아니라 자연환경에도 반응한다. 대표적인 환경 반응 전사인자는 노랑초파리의 열충격 인자로, 갑작스러운 고열이나 산소 부족 등의 스트레스에 반응하여 열충격 단백질 생성을 지시하는 유전자의 전사를 촉진한다.[119]
생물은 종마다 고유의 세포 주기가 있다. 종양 유전자나 항암 유전자 전사인자들은 정상 세포 주기를 변환시킨다.[120][121] 종양 유전자 전사인자인 c-myc은 세포가 비정상적으로 생장할 때까지 세포 분열을 지연시킨다.[122]
다른 전사 인자들은 조절되는 유전자 근처의 DNA 강화자 부위에 결합하여 다양한 유전자의 발현을 차등적으로 조절한다. 이러한 전사 인자들은 변화하는 유기체의 요구 사항에 따라 적절한 시기에, 적절한 양으로, 적절한 세포에서 유전자가 발현되도록 하는 데 매우 중요하다.
2. 3. 발생의 조절
많은 전사인자들이 다세포생물의 발생에 관여한다.[113] 이들 전사인자들은 일정한 신호에 따라 특정 유전자의 전사를 켜고 끄는 스위치로서 작동한다. 이러한 스위치 작용은 개체의 형태를 형성하는데 관여하고, 세포의 역할을 결정하여 세포 분화를 촉진시킨다. 예를 들어 호메오 유전자의 일종인 혹스 유전자의 전사인자는 신체 부분의 특성을 결정짓는데, 혹스 유전자와 그에 따른 전사인자는 노랑초파리와 사람에게서 공통적으로 발견된다.[114][115]발생 과정에서 생물의 형태를 조절하기 위해 일부 세포들은 자살을 통해 사멸해야 한다. 예를 들어 사람의 발생 과정에서 손가락의 형성은 손가락 사이의 세포들이 사멸되면서 이루어진다. 이러한 세포의 자살을 지시하는 것도 이들 전사인자의 몫이다.[116]
2. 4. 세포 간 신호에 대한 반응
세포는 다른 세포의 유전자 발현에 영향을 주는 분자 신호를 생성하여 전달한다.[117] 예를 들어 에스트로겐은 다른 세포의 에스트로겐 수용체에 전달되어 전사를 조절하는 신호로서 작용한다. 에스트로겐의 영향을 받는 세포는 그에 따라 유전자 발현을 조절하게 된다.[118]세포 간 정보 전달은 어떤 세포가 방출한 분자가 다른 세포 내에서 신호 전달 연쇄 반응(캐스케이드)을 일으킴으로써 이루어진다. 유전자 활성화/비활성화를 필요로 하는 신호 경로에서는 종종 캐스케이드 하류에 전사 인자가 존재한다. 에스트로겐 신호는 상당히 짧은 캐스케이드를 갖는 예로, 에스트로겐 수용체 전사 인자가 관여한다. 에스트로겐은 난소나 태반에서 분비되며, 세포막을 통과하여 세포질 내에 존재하는 에스트로겐 수용체에 결합한다. 에스트로겐 수용체는 핵 내로 이동하여 특정 DNA 서열에 결합, 관련된 유전자의 전사를 조절한다.[27]
2. 5. 환경에 대한 반응
전사인자는 세포간 신호 뿐 아니라 자연환경에도 반응하여 유전자 발현을 조절한다. 대표적인 환경 반응 전사인자로는 노랑초파리에서 발견된 열충격 인자를 들 수 있다. 열충격 인자는 갑작스런 높은 열이나 산소 부족 등의 스트레스에 반응하여 열충격 단백질의 생성을 지시하는 유전자의 전사를 촉진한다.[119]전사 인자는 생물학적 자극과 관련된 신호 전달 계열의 하위에 작용할 뿐만 아니라 환경적 자극과 관련된 신호 전달 계열의 하위에 작용할 수도 있다. 예를 들어, 고온에서 생존에 필요한 유전자를 상향 조절하는 열 충격 인자(HSF),[28] 저산소 환경에서 세포 생존에 필요한 유전자를 상향 조절하는 저산소 유도 인자(HIF),[29] 그리고 세포 내 적절한 지질 수준을 유지하는 데 도움이 되는 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 등이 있다.[30]
2. 6. 세포 주기의 조절
전사인자는 원암 유전자 또는 종양 억제 유전자가 세포 주기를 조절하는 데 도움을 주며, 세포의 크기와 분열 시기를 결정한다.[31][32] Myc 원암 유전자는 세포 성장과 세포 자멸사에 중요한 역할을 한다.[33]종양 유전자나 항암 유전자 연구를 통해 이들의 전사인자들이 정상적인 세포 주기를 변환시킨다는 사실이 밝혀졌다.[120][121] 종양 유전자 전사인자인 c-myc은 세포가 비정상적으로 생장할 때까지 세포 분열을 지연시킨다.[122]
3. 조절 기작
전사인자는 RNA 중합효소와 결합하여 유전자 발현 과정에서 전사를 조절하는 단백질 집합이다.[109] 진핵생물에 존재하는 중요한 전사인자를 일반 전사인자(GTFs)라고 하며, 전사 시작에 관여한다.[108][110][111]
일반 전사 인자는 RNA 중합 효소와 결합하는 전사개시전 복합체와 프로모터에 결합하는 전사복합체로 구분된다. 전사복합체로는 DNA의 TATA 박스에 결합되는 TATA 결합 단백질인 TFIIA, TFIIB, TFIID와, 그 외에 TFIIE, TFIIF, TFIIH 등이 있다.[112]
전사 인자는 특정 DNA 모티프를 인식하여 유전자의 향상자 또는 프로모터 영역에 결합하며, 전사를 상향 또는 하향 조절한다.[15] 전사 인자는 다음과 같은 메커니즘을 사용한다.[15]
- RNA 중합효소가 DNA에 결합하는 것을 안정화하거나 차단한다.
- 히스톤 단백질의 아세틸화 또는 탈아세틸화를 촉매한다.
- 히스톤 아세틸전이효소(HAT) 활성: 히스톤을 아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 약화시켜 전사를 상향 조절한다.
- 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성: 히스톤을 탈아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 강화시켜 전사를 하향 조절한다.[16]
- 공동 활성 인자 또는 공동 억제 인자 단백질을 전사 인자 DNA 복합체로 모집한다.[17]
생명체의 중요한 생물학적 반응에는 다단계의 조절 및 제어 기작이 마련되어 있으며, 전사 역시 예외는 아니다. 전사 속도의 조절은 유전자 산물(RNA 및 단백질)의 양을 조절할 뿐만 아니라 전사 과정 자체를 조절한다.
3. 1. 전사 인자 합성 조절
다세포생물의 발생에는 많은 전사인자들이 관여한다.[113] 이들은 일정한 신호에 따라 특정 유전자의 전사를 켜고 끄는 스위치처럼 작동한다. 이러한 스위치 작용은 개체의 형태 형성에 관여하고, 세포의 역할을 결정하여 세포 분화를 촉진한다. 예를 들어 호메오 유전자의 일종인 혹스 유전자의 전사인자는 신체 부분의 특성을 결정짓는데, 혹스 유전자와 그에 따른 전사인자는 노랑초파리와 사람에게서 공통적으로 발견된다.[114][115]발생 과정에서 생물의 형태를 조절하기 위해 일부 세포들은 자살을 통해 사멸해야 한다. 예를 들어 사람의 발생 과정에서 손가락 형성은 손가락 사이의 세포들이 사멸되면서 이루어진다. 이러한 세포 자살을 지시하는 것도 이들 전사인자의 몫이다.[116]
세포는 다른 세포의 유전자 발현에 영향을 주는 분자 신호를 생성하여 전달한다.[117] 예를 들어 에스트로겐은 다른 세포의 에스트로겐 수용체에 전달되어 전사를 조절하는 신호로 작용한다. 에스트로겐의 영향을 받는 세포는 그에 따라 유전자 발현을 조절하게 된다.[118]
전사인자는 세포간 신호뿐만 아니라 자연환경에도 반응하여 유전자 발현을 조절한다. 대표적인 환경 반응 전사인자로는 노랑초파리에서 발견된 열충격 인자를 들 수 있다. 열충격 인자는 갑작스러운 고온이나 산소 부족 등의 스트레스에 반응하여 열충격 단백질 생성을 지시하는 유전자의 전사를 촉진한다.[119]
생물은 각각의 종마다 하나의 세포가 두 개의 딸세포로 분화되는 기간인 고유의 세포 주기가 있다. 종양 유전자나 항암 유전자와 같은 특별한 유전자들을 연구한 결과, 이들의 전사인자들이 정상적인 세포 주기를 변환시킨다는 것이 밝혀졌다.[120][121] 종양 유전자의 전사인자인 c-myc은 세포가 비정상적으로 생장할 때까지 세포 분열을 지연시킨다.[122]
전사인자는 병원성 촉진을 위해 숙주 세포의 유전자 발현을 변경하는 데에도 사용될 수 있다. 잘 연구된 예로 잔토모나스 박테리아에 의해 분비되는 전사 활성 인자 유사 이펙터(TAL 이펙터)가 있다. 식물에 주입되면 이러한 단백질은 식물 세포의 핵으로 들어가 식물 프로모터 서열에 결합하여 세균 감염에 도움이 되는 식물 유전자의 전사를 활성화할 수 있다.[34] TAL 이펙터는 순차적 반복 서열의 두 개의 중요한 잔기와 TAL 이펙터의 표적 부위의 순차적 DNA 염기 간에 간단한 관계가 있는 중심 반복 영역을 포함한다.[35][36] 이러한 특성은 이러한 단백질이 숙주 세포의 방어 메커니즘과 더 잘 경쟁하기 위해 진화하는 것을 더 쉽게 만들 수 있다.[37]
생물학에서 중요한 과정은 여러 겹의 조절과 제어를 갖는 것이 일반적이다. 이는 전사인자에도 마찬가지로 적용된다. 전사인자는 유전자의 산물(RNA 및 단백질)의 양을 조절하기 위해 전사 속도를 제어할 뿐만 아니라, 전사인자 자체가 조절된다(종종 다른 전사인자에 의해).
다른 단백질과 마찬가지로, 전사 인자는 염색체 상의 유전자에서 RNA로 전사되어 단백질로 번역된다. 이러한 단계들은 전사 인자의 생성과 활성에 영향을 미칠 수 있다. 어떤 전사 인자는 자신의 생성을 억제하는 기능을 보이기도 한다(음성 피드백). 전사 인자가 자신을 코딩하는 유전자에 결합하는 경우, 일반적으로 억제하는 방향으로 작용한다. 이는 세포 내에서 전사 인자 수준을 낮게 유지하는 메커니즘 중 하나이다.
3. 2. 핵으로의 이동 조절
많은 전사인자들이 다세포생물의 발생 과정에 관여한다.[113] 이들은 일정한 신호에 따라 특정 유전자의 전사를 켜고 끄는 스위치처럼 작동하며, 개체의 형태를 형성하고 세포의 역할을 결정하여 세포 분화를 촉진한다.[113]진핵생물에서 전사 인자의 전사는 핵 내에서, 번역은 세포질 내에서 이루어진다. 핵 내에서 활동하는 단백질의 대부분은 스스로를 핵 내로 유도하기 위한 핵 국재화 신호를 가지고 있다. 그러나 많은 전사 인자에게 핵으로의 이동 과정은 중요한 제어 지점이다. 어떤 종류의 전사 인자(핵 수용체 등)는 핵으로 이동하기 위해 세포질 내에서 리간드와 결합해야 한다.
3. 3. 활성화 조절
전사인자는 RNA 중합효소와 결합하여 전사를 조절하며, 유전자 발현 과정에서 중요한 역할을 한다.[109] 이들은 특정 신호에 따라 유전자의 전사를 켜고 끄는 스위치처럼 작동하여 다세포생물의 발생을 조절한다.[113] 예를 들어 혹스 유전자의 전사인자는 신체 부위의 특성을 결정하며, 노랑초파리와 사람에게서 공통적으로 발견된다.[114][115]발생 과정에서 손가락 형성처럼 세포 자살을 지시하는 것도 전사인자의 역할이다.[116] 또한, 에스트로겐과 같이 다른 세포에 전달되어 전사를 조절하는 신호 분자의 생성에도 관여한다.[117][118]
전사인자는 자연환경에도 반응한다. 노랑초파리의 열충격 인자는 높은 열이나 산소 부족 등의 스트레스에 반응하여 열충격 단백질 생성을 지시하는 유전자의 전사를 촉진한다.[119]
종양 유전자나 항암 유전자의 전사인자는 세포 주기를 변환시키기도 한다.[120][121] 예를 들어, 종양 유전자의 전사인자인 c-myc은 세포가 비정상적으로 생장할 때까지 세포 분열을 지연시킨다.[122]
전사 인자는 특정 DNA 모티프를 인식하여 유전자의 향상자 또는 프로모터 영역에 결합, 전사를 상향 또는 하향 조절한다.[15] 전사 인자는 다음과 같은 다양한 메커니즘을 사용한다.[15]
- RNA 중합효소가 DNA에 결합하는 것을 안정화하거나 차단한다.
- 히스톤 단백질의 아세틸화 또는 탈아세틸화를 촉매한다.
- 히스톤 아세틸전이효소(HAT) 활성: 히스톤을 아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 약화시켜 전사를 상향 조절한다.
- 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성: 히스톤을 탈아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 강화시켜 전사를 하향 조절한다.[16]
- 공동 활성 인자 또는 공동 억제 인자 단백질을 전사 인자 DNA 복합체로 모집한다.[17]
잔토모나스 박테리아의 TAL 이펙터처럼, 전사인자는 병원성 촉진을 위해 숙주 세포의 유전자 발현을 변경하는 데 사용될 수 있다.[34]
진핵생물에서 전사 인자는 세포 핵에서 전사되지만, 세포질에서 번역된다. 많은 전사 인자는 핵 수송 신호를 통해 핵으로 이동한다.[39] 핵 수용체와 같은 일부 전사인자는 리간드와 결합해야 핵으로 이동할 수 있다.[39] 리간드 결합은 전사인자의 활성 상태에도 영향을 미친다. 또한, STAT 단백질처럼 인산화를 통해 활성화되는 전사인자도 있다.
3. 4. DNA 결합 부위 접근성 조절
전사 인자는 특정 DNA 염기서열을 인식하여 유전자 발현을 조절한다. 이들은 조절하는 유전자 근처의 향상자 또는 프로모터 영역에 결합하여 해당 유전자의 전사를 상향 또는 하향 조절한다.[15]전사 인자는 다음과 같은 다양한 메커니즘을 통해 DNA 결합 부위 접근성을 조절한다.
- RNA 중합효소가 DNA에 결합하는 것을 안정화하거나 차단한다.
- 히스톤 단백질의 아세틸화 또는 탈아세틸화를 촉매한다. 전사 인자는 직접 이 과정을 수행하거나, 이러한 촉매 활성을 가진 다른 단백질을 불러들일 수 있다.[16]
- 히스톤 아세틸전이효소 (HAT) 활성: 히스톤을 아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 약화시켜 전사를 상향 조절한다.
- 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 활성: 히스톤을 탈아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 강화시켜 전사를 하향 조절한다.
- 공동 활성 인자 또는 공동 억제 인자 단백질을 전사 인자-DNA 복합체로 모집한다.[17]
병원성 세균은 숙주 세포의 유전자 발현을 조절하기 위해 전사 인자를 사용하기도 한다. 예를 들어, 잔토모나스 세균이 분비하는 TAL 이펙터는 식물 세포 핵으로 들어가 식물 프로모터 서열에 결합하여 세균 감염에 유리한 식물 유전자 전사를 활성화한다.[34] TAL 이펙터는 중심 반복 영역을 가지며, 이 영역의 두 잔기와 표적 DNA 염기 간의 관계를 통해 숙주 세포 방어 기전에 대항한다.[35][36][37]
전사 인자는 다음과 같은 메커니즘을 통해 활성화 또는 비활성화될 수 있다.
- 리간드 결합: 핵 수용체처럼 리간드 결합은 전사 인자의 세포 내 위치, 활성 상태, DNA 또는 다른 조절 인자와의 결합 능력에 영향을 준다.
- 인산화: STAT 단백질과 같이 일부 전사 인자는 DNA에 결합하기 전에 인산화되어야 한다.[40][41]
- 다른 전사 인자와의 상호작용 (예: 동종 또는 이종 이량체화) 또는 코어조절 단백질과의 상호작용.
진핵생물에서 전사 활성이 낮은 유전자 영역은 히스톤이나 크로마틴 섬유가 응축된 헤테로크로마틴 상태로 존재한다. 헤테로크로마틴 내 DNA는 전사 인자가 접근하기 어렵기 때문에, 결합을 위해서는 먼저 유크로마틴 상태로 변화해야 한다.
이미 특정 DNA 영역에 결합하고 있는 전사 인자는 다른 전사 인자의 결합을 방해할 수 있다. 따라서 같은 유전자를 표적으로 하는 여러 전사 인자가 서로 길항 작용을 하여 전사를 촉진하거나 억제할 수 있다.
3. 5. 다른 전사 인자 및 보조 인자와의 협력
전사인자는 RNA 중합효소와 결합하여 전사를 조절하며, 유전자 발현 과정에서 중요한 역할을 담당한다.[109] 진핵생물에서 전사 시작에 관여하는 주요 전사인자를 일반 전사인자(general transcription factors, GTFs영어)라고 한다.[108][110][111]일반 전사 인자는 RNA 중합 효소와 결합하는 전사개시전 복합체와 프로모터에 결합하는 전사복합체로 나뉜다. 전사복합체에는 DNA의 TATA 박스에 결합하는 TATA 결합 단백질인 TFIIA, TFIIB, TFIID와 TFIIE, TFIIF, TFIIH 등이 있다.[112] 다른 전사 인자들은 RNA 중합 효소와 전사복합체를 연결하는 전사개시전 복합체이다.
많은 전사인자들이 다세포생물의 발생을 조절하며,[113] 특정 유전자의 전사를 조절하는 스위치처럼 작동한다. 이러한 작용은 개체의 형태 형성에 관여하고, 세포의 역할을 결정하여 세포 분화를 촉진한다. 예를 들어 호메오 유전자인 혹스 유전자의 전사인자는 신체 부위의 특성을 결정하며, 노랑초파리와 사람에게서 공통적으로 발견된다.[114][115]
발생 과정에서 일부 세포들은 자살을 통해 사멸해야 하는데, 사람의 손가락 형성 과정에서 손가락 사이 세포들의 사멸을 지시하는 것도 전사인자의 역할이다.[116]
세포는 다른 세포의 유전자 발현에 영향을 주는 분자 신호를 생성하여 전달한다.[117] 예를 들어 에스트로겐은 다른 세포의 에스트로겐 수용체에 전달되어 전사를 조절하는 신호로 작용하며, 에스트로겐의 영향을 받는 세포는 유전자 발현을 조절한다.[118]
전사인자는 세포간 신호뿐 아니라 자연환경에도 반응하여 유전자 발현을 조절한다. 노랑초파리에서 발견된 열충격 인자는 갑작스러운 높은 열이나 산소 부족 등의 스트레스에 반응하여 열충격 단백질 생성을 지시하는 유전자의 전사를 촉진한다.[119]
종양 유전자나 항암 유전자와 같은 특별한 유전자들의 전사인자들은 정상적인 세포 주기를 변환시킨다.[120][121] 종양 유전자의 전사인자인 c-myc은 세포가 비정상적으로 생장할 때까지 세포 분열을 지연시킨다.[122]
전사 인자는 특정 DNA 모티프를 인식하여 조절하는 유전자에 인접한 DNA의 향상자 또는 프로모터 영역에 결합한다. 전사 인자에 따라, 인접한 유전자의 전사는 상향 또는 하향 조절된다. 전사 인자는 유전자 발현을 조절하기 위해 다양한 메커니즘을 사용한다.[15]
- RNA 중합효소가 DNA에 결합하는 것을 안정화하거나 차단한다.
- 아세틸화 또는 히스톤 단백질의 탈아세틸화를 촉매한다. 전사 인자는 이 작업을 직접 수행하거나 이러한 촉매 활성을 가진 다른 단백질을 모집할 수 있다.
- * 히스톤 아세틸전이효소 (HAT) 활성 - 히스톤 단백질을 아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 약화시켜 DNA가 전사에 더 접근하기 쉽게 만들어 전사를 상향 조절한다.
- * 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 활성 - 히스톤 단백질을 탈아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 강화하여 DNA가 전사에 덜 접근하기 쉽게 만들어 전사를 하향 조절한다.
- 공동 활성 인자 또는 공동 억제 인자 단백질을 전사 인자 DNA 복합체로 모집한다.[17]
전사인자는 병원성 촉진을 위해 숙주 세포의 유전자 발현을 변경하는 데에도 사용될 수 있다. 잔토모나스 박테리아에 의해 분비되는 전사 활성 인자 유사 이펙터(TAL 이펙터)가 그 예시이다. 식물에 주입되면 이러한 단백질은 식물 세포의 핵으로 들어가 식물 프로모터 서열에 결합하여 세균 감염에 도움이 되는 식물 유전자의 전사를 활성화할 수 있다.[34] TAL 이펙터는 중심 반복 영역을 포함하는데, 이 영역의 두 잔기와 TAL 이펙터 표적 부위의 DNA 염기 간에는 간단한 관계가 있다.[35][36] 이러한 특성은 이러한 단백질이 숙주 세포의 방어 메커니즘과 더 잘 경쟁하기 위해 진화하는 것을 더 쉽게 만들 수 있다.[37]
진핵생물에서 DNA는 히스톤의 도움을 받아 뉴클레오솜이라는 콤팩트한 입자로 구성되며, 여기서 약 147개의 DNA 염기쌍 서열이 히스톤 단백질 팔량체 주위를 약 1.65회 회전한다. 뉴클레오솜 내의 DNA는 많은 전사 인자에게 접근할 수 없다. 선구자 인자라고 불리는 일부 전사 인자는 뉴클레오솜 DNA에서 DNA 결합 부위에 결합할 수 있다. 대부분의 다른 전사 인자의 경우, 뉴클레오솜은 염색질 리모델링과 같은 분자 모터에 의해 능동적으로 풀려야 한다.[42] 또는 뉴클레오솜은 열적 요동에 의해 부분적으로 풀려서 전사 인자 결합 부위에 일시적으로 접근할 수 있게 한다. 많은 경우, 전사 인자는 다른 전사 인자 및 히스톤 또는 비히스톤 염색질 단백질과 DNA 결합 부위에 경쟁적 저해를 해야 한다.[43]
대부분의 전사 인자는 단독으로 기능하지 않으며, 유전자의 전사에는 다수의 전사 인자의 결합이 필요하다. 이 전사 인자 집합체는 전개시 복합체나 RNA 중합 효소의 효과적인 보충을 위해 공역 인자를 차례로 보충한다. 하나의 전사 인자가 전사를 시작하기 위해서는 다른 필요한 단백질이 모두 존재하고, 결합 가능한 상태여야 한다.
3. 6. DNA 메틸화와의 상호작용
전사 인자는 DNA 메틸화와 관련된 다양한 메커니즘을 통해 유전자 발현을 조절한다.- 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화:
- 히스톤 아세틸전이효소(HAT) 활성: 히스톤 단백질을 아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 약화시킨다. 이는 DNA가 전사에 더 접근하기 쉽게 만들어 전사를 상향 조절한다.[16]
- 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성: 히스톤 단백질을 탈아세틸화하여 DNA와 히스톤의 결합을 강화한다. 이는 DNA가 전사에 덜 접근하기 쉽게 만들어 전사를 하향 조절한다.[16]
- 공동 활성 인자 또는 공동 억제 인자 모집: 전사 인자 DNA 복합체에 공동 활성 인자나 공동 억제 인자 단백질을 모집한다.[17]
4. 구조
전사 인자는 모듈형 구조를 가지며, 다음과 같은 도메인을 포함한다.[1]
- '''DNA 결합 도메인'''('''DBD'''): DNA의 특정 서열(인핸서 또는 프로모터)에 결합한다.
- '''활성 도메인'''('''AD'''): 전사 공동 조절자와 같은 다른 단백질의 결합 부위를 포함한다. 이러한 결합 부위는 종종 '''활성화 기능'''('''AFs''')이라고도 한다.
- '''신호 감지 도메인'''('''SSD'''): 외부 신호를 감지하고, 이에 대한 응답으로 이러한 신호를 나머지 전사 복합체로 전달하여 유전자 발현을 조절한다.
전사 인자와 DNA 내 메틸화된 시토신은 모두 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 한다. DNA 내 시토신의 메틸화는 주로 CpG 부위에서 발생하며, 유전자 프로모터 부위의 CpG 부위 메틸화는 유전자 전사를 억제하고, 유전자 몸체의 CpG 메틸화는 발현을 증가시킨다.[47] TET 효소는 메틸화된 시토신의 탈메틸화에 중심적인 역할을 하며, 유전자 프로모터 내 CpG의 탈메틸화는 해당 유전자의 전사를 증가시킨다.[48]
NANOG, SALL4A, WT1, EBF1, PU.1, E2A를 포함한 여러 전사 인자는 TET 효소를 특정 게놈 위치로 모집하여 메틸시토신(mC)을 하이드록시메틸시토신(hmC)으로 전환시키고, 이는 해당 유전자의 전사를 활성화하는 것으로 보인다.[50] EGR1은 기억 형성에 중요한 전사 인자로, 뇌 신경 세포 후성 유전 재프로그래밍에 필수적인 역할을 한다. EGR1은 TET1 단백질을 모집하여 DNA 탈메틸화 경로를 시작한다.[51]
4. 1. DNA 결합 도메인 (DBD)
DNA에 결합하는 전사 인자의 부분(도메인)을 DNA 결합 도메인이라고 한다. 다음은 DNA 결합 도메인/전사 인자의 주요 패밀리 목록이다.| 패밀리 | InterPro | Pfam | SCOP |
|---|---|---|---|
| 베이직 헬릭스-루프-헬릭스[53] | |||
| 베이직 류신 지퍼 (bZIP)[54] | |||
| 이분 반응 조절자의 C-말단 이펙터 도메인 | |||
| AP2/ERF/GCC 박스 | |||
| 헬릭스-턴-헬릭스[55] | |||
| 홈 도메인 단백질 (홈박스 유전자에 의해 암호화되며, 발달 조절에 중요한 역할을 한다.)[56][57] | |||
| 람다 억제제 유사 | |||
| srf 유사(혈청 반응 인자) | |||
| 쌍 박스[58] | |||
| 날개 달린 나선 | |||
| 아연 핑거[59] | |||
| * 다중 도메인 Cys2His2 아연 핑거[60] | |||
| * Zn2/Cys6 | |||
| * Zn2/Cys8 핵 수용체 아연 핑거 |
전사 인자는 여러 기능 영역으로 구성되어 있기 때문에 그 구조 분석은 쉽지 않다. 그러나 실제로 DNA에 결합하는 부분인 DNA 결합 영역에 기반한 분석・분류는 비교적 진전되어 있다. 다음은 대표적인 DNA 결합 영역의 분류이다.
;호메오도메인(homeodomain)
:초파리의 신체 구조 결정에 관여하는 전사인자에서 발견된 모티프로, 사람을 포함한 고등동물에서도 잘 보존되어 있다. 헬릭스-턴-헬릭스 (HTH) 구조를 가지며, 두 번째 헬릭스가 DNA를 인식한다.
;아연 손가락(zinc finger)
:스테로이드 호르몬 수용체 등의 핵 내 수용체, GATA 패밀리 인자 등에서 보이는 구조로, 아연을 배위함으로써 특정 입체 구조를 가지며, DNA에 결합한다. 공통적인 아미노산 서열에 기초하여, C2H2 타입, C4 타입 등으로 분류된다.
;염기성 헬릭스 루프 헬릭스(basic-helix-loop-helix; bHLH)
:HLH는 다이옥신 수용체나 근세포 분화에 관련된 전사인자에서 보이며, 전사인자끼리의 결합에 중요한 구조이다. 이합체를 형성한 전사인자의, 두 개의 염기성 영역이 DNA를 인식한다.
;염기성 류신 지퍼(basic region –leucine zipper; bZip)
:아미노산 7개마다 류신 또는 이소류신이 배치된 특징적인 α나선 구조를 가지며, 전사인자의 이합체 형성에 관여한다. 형성된 이합체의 염기성 영역이 DNA를 인식한다.
그 외 Winged helix(WH), ETS 등 몇 가지 모티프가 알려져 있다. 또한, DNA 결합 영역을 가지지 않기 때문에 전사인자로 분류되지 않지만, 전사 조절에 결정적인 역할을 하는 단백질이 존재한다.[103] 보조 활성화 인자, 크로마틴 재구성 복합체(Chromatin Structure Remodeling; RSC), 히스톤 아세틸기 전이 효소, 인산화 효소, 메틸화 효소 등이 해당된다.
4. 2. 전사 활성화 도메인 (TAD)
전사 인자는 구조적으로 모듈형이며, 다음과 같은 도메인을 포함한다.[1]- '''DNA 결합 도메인'''('''DBD'''): DNA의 특정 서열(인핸서 또는 프로모터)에 부착된다.
- '''활성 도메인'''('''AD'''): 전사 공동 조절자와 같은 다른 단백질의 결합 부위를 포함한다. 이러한 결합 부위는 '''전사 활성화 도메인'''('''TAD''')라고도 불린다.[52]
- '''신호 감지 도메인'''('''SSD'''): 외부 신호를 감지하고, 이에 대한 응답으로 이러한 신호를 나머지 전사 복합체로 전송하여 유전자 발현을 조절한다.
전사 인자가 결합하는 DNA 서열을 전사 인자 결합 부위 또는 반응 요소라고 한다.[61]
전사 인자는 고도로 모듈화된 구조를 가지며,[101] 전사 조절에 관여하는 다양한 기능을 가진 영역(도메인)이 하나의 전사 인자 안에 통합되어 있다. 주요 도메인은 다음과 같다.
;DNA 결합 영역(DNA binding domain; DBD)
:DNA의 특정 서열(프로모터나 인핸서 등)에 결합하는 영역으로, 전사 조절에 직접 관여한다. 전사 인자가 결합하는 DNA 서열은 종종 호르몬 반응 서열로 간주된다.
;트랜스 활성화 영역(transactivation domain; TAD)
:다른 단백질(전사 공동 조절자 등)과 결합하기 위한 영역이다. "활성화 기능(activation functions)"이라고 불리는 경우가 많다.[102]
;신호 감지 영역(signal sensing domain; SSD) 또는 리간드 결합 영역
:외부 신호를 감지하고, 복합체를 형성하는 나머지 부분에 전달함으로써 유전자 발현을 제어한다. SSD와 DBD가 서로 다른 전사 인자에 존재하여 복합체를 형성해야만 서로 기능하는 경우도 있다.
4. 3. 신호 감지 도메인 (SSD)
전사 인자는 구조적으로 모듈형이며, 다음 도메인을 포함한다.[1]- '''DNA 결합 도메인'''('''DBD'''): DNA의 특정 서열(인핸서 또는 프로모터)에 부착된다.
- '''활성 도메인'''('''AD'''): 전사 공동 조절자와 같은 다른 단백질의 결합 부위를 포함한다. 이러한 결합 부위는 '''활성화 기능'''('''AFs''') 또는 '''전사 활성화 도메인'''('''TAD''')라고도 한다.[52]
- '''신호 감지 도메인'''('''SSD''')(예: 리간드 결합 도메인): 외부 신호를 감지하고, 이에 대한 응답으로 이러한 신호를 나머지 전사 복합체로 전송하여 유전자 발현을 상향 또는 하향 조절한다. DBD 및 신호 감지 도메인은 유전자 발현을 조절하기 위해 전사 복합체 내에서 연관된 별도의 단백질에 존재할 수 있다.
5. DNA 결합 도메인의 종류
DNA에 결합하는 전사 인자의 부분(도메인)을 DNA 결합 도메인이라고 한다.[53] DNA 결합 도메인은 특정 입체 구조를 통해 DNA와 결합하며, 다양한 종류가 존재한다.
| 패밀리 | InterPro | Pfam | SCOP |
|---|---|---|---|
| basic helix-loop-helix | |||
| basic-leucine zipper (bZIP) | |||
| 이분 반응 조절자의 C-말단 이펙터 도메인 | |||
| AP2/ERF/GCC 박스 | |||
| helix-turn-helix | |||
| 홈 도메인 단백질 | |||
| 람다 억제제 유사 | |||
| srf 유사(혈청 반응 인자) | |||
| 쌍 박스 | |||
| 날개 달린 나선 | |||
| 아연 핑거 | |||
| * 다중 도메인 Cys2His2 아연 핑거 | |||
| * Zn2/Cys6 | |||
| * Zn2/Cys8 핵 수용체 아연 핑거 |
대표적인 DNA 결합 도메인으로는 초파리의 신체 구조 결정에 관여하는 호메오도메인, 아연을 포함하는 아연 핑거, 다이옥신 수용체 등에서 발견되는 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH), 7개 아미노산마다 류신 또는 이소류신이 나타나는 염기성 류신 지퍼(bZIP) 등이 있다.
그 외에도 Winged helix(WH), ETS 등 여러 DNA 결합 모티프가 알려져 있다. 또한, DNA 결합 도메인을 갖지 않더라도 전사 조절에 중요한 역할을 하는 단백질도 존재하는데, 보조 활성화 인자, 크로마틴 재구성 복합체(RSC), 히스톤 아세틸기 전이 효소, 인산화 효소, 메틸화 효소 등이 이에 해당한다.[103]
5. 1. 헬릭스-턴-헬릭스 (Helix-turn-helix)
헬릭스-턴-헬릭스(Helix-turn-helix, HTH)는 DNA 결합 도메인의 주요 구조 모티프 중 하나이다.[55]
헬릭스-턴-헬릭스 구조를 갖는 주요 전사인자는 다음과 같다.
- 홈 도메인 단백질: 홈박스 유전자에 의해 암호화되며, 발달 조절에 중요한 역할을 한다.[56][57]
- 람다 억제제 유사
- 쌍 박스[58]
- 날개 달린 나선
- 호메오도메인(homeodomain): 초파리의 신체 구조 결정에 관여하는 전사인자에서 발견되었으며, 사람을 포함한 고등동물에서도 잘 보존되어 있다. 헬릭스-턴-헬릭스 (HTH) 구조를 가지며, 두 번째 헬릭스가 DNA를 인식한다.
5. 2. 아연 핑거 (Zinc finger)
스테로이드 호르몬 수용체 등의 핵 내 수용체, GATA 패밀리 인자 등에서 보이는 구조로, 아연을 배위함으로써 특정 입체 구조를 가지며, DNA에 결합한다.[59] 공통적인 아미노산 서열에 기초하여, C2H2 타입, C4 타입 등으로 분류된다.
5. 3. 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 (basic Helix-Loop-Helix, bHLH)
HLH는 다이옥신 수용체나 근세포 분화에 관련된 전사인자에서 보이며, 전사인자끼리의 결합에 중요한 구조이다. 이합체를 형성한 전사인자의, 두 개의 염기성 영역이 DNA를 인식한다.[53]| 패밀리 | InterPro | Pfam | SCOP |
|---|---|---|---|
| basic helix-loop-helix |
위의 테이블에서 내용이 비어있는 부분은 원본 소스에 해당 내용이 없기 때문에 그대로 비워둔다.
5. 4. 염기성 류신 지퍼 (basic Leucine Zipper, bZIP)
아미노산 7개마다 류신 또는 이소류신이 배치된 특징적인 α나선 구조를 가지며, 전사 인자의 이합체 형성에 관여한다. 형성된 이합체의 염기성 영역이 DNA를 인식한다.[54]6. 분류
전사 인자는 유전자 발현 조절에 필수적이며, 모든 생명체에서 발견된다. 생물체 내 전사 인자의 수는 게놈 크기에 따라 증가하며, 더 큰 게놈은 유전자당 더 많은 전사 인자를 갖는 경향이 있다.[13]
인간 게놈에는 DNA 결합 도메인을 포함하는 약 2,800개의 단백질이 있으며, 이 중 1,600개는 전사 인자로 기능하는 것으로 추정되지만,[3] 다른 연구에서는 더 적은 수라고 나타낸다.[14] 따라서 게놈의 약 10%의 유전자가 전사 인자를 암호화하며, 이는 인간 단백질에서 가장 큰 단일 계열을 이룬다. 각 유전자의 효율적인 발현에는 여러 다른 전사 인자의 협력적인 작용이 필요하며(예: 간세포 핵 인자 참조), 약 2,000개의 인간 전사 인자의 조합적 사용은 발달 동안 인간 게놈에서 각 유전자의 고유한 조절을 설명한다.[12]
전사 인자는 작용 기전, 조절 기능, DNA 결합 도메인의 서열 상동성(구조적 유사성) 또는 DNA 결합 도메인(DBD)의 3차원 구조와 DNA 접촉 방식에 따라 분류될 수 있다.
6. 1. 작동 기전에 따른 분류
전사 인자는 작용 기전에 따라 다음과 같이 분류된다.- 일반 전사 인자: 개시 복합체 형성에 관여한다. TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, TFIIH 등이 여기에 속하며, 모든 2형 유전자의 전사 개시 부위 주변의 핵심 프로모터 영역과 상호작용한다.[92]
- 상위 전사 인자: 개시 부위 상류에 결합하여 전사를 촉진하거나 억제하는 단백질이다. 유전자 근처의 인식 서열에 따라 특이적으로 작용하므로, '특이 전사 인자'와 거의 같은 의미로 사용된다.[93]
| 특이 전사 인자의 예[93] | |||
|---|---|---|---|
| 인자 | 구조적 유형 | 인식 서열 | 결합 형태 |
| SP1 | 아연 손가락 | 5-GGGCGG-3 | 단량체 |
| AP-1 | 염기성 지퍼 | 5'-TGA(G/C)TCA-3' | 이량체 |
| C/EBP | 염기성 지퍼 | 5'-ATTGCGCAAT-3' | 이량체 |
| Heat shock factor | 염기성 지퍼 | 5'-XGAAX-3' | 삼량체 |
| ATF/CREB | 염기성 지퍼 | 5'-TGACGTCA-3' | 이량체 |
| c-Myc | 염기성 나선-루프-나선 | 5'-CACGTG-3' | 이량체 |
| Oct-1 | 나선-회전-나선 | 5'-ATGCAAAT-3' | 단량체 |
| NF-1 | 신규 | 5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3' | 이량체 |
| (G/C) = G 또는 C X = A, T, G 또는 C | |||
또한, 전사 인자는 기구에 따라 세 가지 종류로 나눌 수 있다.
; 기본 전사 인자
: 전사 개시 전 복합체 형성에 관여하며, 모든 세포에 존재한다. 클래스 II 유전자(en) 주변의 코어 프로모터 영역과 상호작용한다.[104]
; 상류 전사 인자
: 전사 개시점 상류(프로모터)에 결합하여 전사를 촉진하거나 억제하는 전사 인자이다. 전사 조절 인자라고도 한다.
; 유도형 전사 인자
: 상류 전사 인자와 유사하지만, 기능을 발휘하기 위해 활성화 또는 억제가 필요하다.
6. 2. 조절 기능에 따른 분류
전사 인자는 조절 기능에 따라 다음과 같이 분류된다.[12]- I. '''구성적''' – 모든 세포에 항상 존재하며, 지속적으로 활성화되어 있다. 모두 활성 인자이다. 많은 염색체 유전자의 전사에 중요한 역할을 하며, 항상 전사되는 것처럼 보이는 유전자 (예: 튜불린 및 액틴과 같은 구조 단백질, 글리세르알데히드 인산 탈수소효소(GAPDH)와 같은 보편적인 대사 효소)에 관여할 가능성이 매우 높다.
- 예시: 일반 전사 인자, Sp1, NF1, CCAAT.
- II. '''조절 (조건부 활성)''' – 활성화가 필요하다.
- **II.A '''발달''' '''(세포 유형 특이적)''' – 수정란에서 시작한다. 일단 발현되면 추가적인 활성화가 필요하지 않다.
- 예시: GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, 윙드 헬릭스.
- **II.B '''신호 의존적''' – 발현이 발달적으로 제한되거나 대부분 또는 모든 세포에 존재할 수 있지만, 이러한 단백질을 포함하는 세포가 적절한 세포 내 또는 세포 외 신호에 노출될 때까지 모두 비활성 상태(또는 최소 활성 상태)이다.
- **II.B.1 '''세포 외 리간드 (내분비 또는 파라크린) 의존적''' – 핵 수용체.
- **II.B.2 '''세포 내 리간드 (자가 분비) 의존적''' – 작은 세포 내 분자에 의해 활성화된다.
- 예시: SREBP, p53, 고아 핵 수용체.
- **II.B.3 '''세포 표면 수용체-리간드 상호 작용 의존적''' – 이차 전달자 신호 전달 캐스케이드에 의해 활성화된다.
- II.B.3.a 세린 인산화에 의해 활성화되는 구성적 핵 인자 – 핵 내에 위치한다. 세린 인산화 효소는 두 가지 주요 경로로 활성화될 수 있다.
- 리간드 결합 시 G 단백질 연결 수용체는 이차 전달자 (cAMP, IP3, DAG, 칼슘)의 세포 내 수준을 증가시키고, 이는 차례로 단백질 세린-트레오닌 키나아제 효소 (예: PKA, PKC)를 활성화한다.
- 리간드 결합 시 수용체 티로신 키나아제는 풍부한 상주 핵 전사 인자의 세린 인산화로 종결되는 다른 경로를 트리거한다.
- 예시: CREB, AP-1, Mef2.
- **II.B.3.b '''잠재적 세포질 인자''' – 비활성 상태일 때 세포질에 위치한다. 구조적으로나 화학적으로 매우 다양한 그룹이며, 활성화 경로도 마찬가지이다.
- 예시: STAT, R-SMAD, NF-κB, 노치, TUBBY, NFAT.
기능적 분류와는 별도로, 제어 기능에 기반한 분류도 있다.[103]
- 1. '''구성적 활성화형''' - 모든 세포에 항상 존재하는 타입이다.
- 예시: 기본 전사 인자, Sp1, NF1, CCAAT 인핸서 결합 단백질(en) 등.
- 2. '''조건부 활성화형''' - 활성화를 필요로 하는 타입이다.
- 2.A '''발생형''' (세포 특이적) - 발현이 엄격하게 제어되지만, 일단 발현되면 추가적인 활성화는 불필요하다.
- 예시: GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Winged Helix 등.
- 2.B '''신호 의존형''' - 활성화에는 외부로부터의 신호가 필요하다.
- 2.B.1 '''세포외 리간드 의존형''' - 핵 수용체 등.
- 2.B.2 '''세포 내 리간드 의존형''' - 세포 내의 저분자에 의해 활성화된다.
- 예시: SREBP, p53, 오펀 핵 내 수용체 등.
- 2.B.3 '''세포막 수용체 의존형''' - 세컨드 메신저 시그널링 캐스케이드를 거쳐 인산화에 의해 활성화를 받는 타입이다.
- 2.B.3.a '''상재 핵 인자''' - 활성화 상태와 관계없이 핵 내에 존재한다.
- 예시: CREB, AP-1, Mef2 등.
- 2.B.3.b '''잠재 세포질 인자''' - 불활성 상태에서는 세포질에, 활성화를 받으면 핵 내에 국재하는 전사 인자이다.
- 예시: STAT, R-SMAD, NF-κB, Notch, TUBBY, NFAT 등.
6. 3. 구조에 따른 분류
전사 인자는 종종 염기 서열 유사성과 그에 따른 3차 구조에 기초하여 분류된다.[94][95][96][11] 다음은 전사 인자의 DBD의 3차 구조와 DNA와 접촉하는 방식을 기반으로 한 분류이다.- 1 슈퍼클래스: 기본 도메인
- 1.1 클래스: 류신 지퍼 인자 (bZIP)
- 1.1.1 패밀리: AP-1 유사 구성 요소; c-Fos/c-Jun 포함
- 1.1.2 패밀리: CREB
- 1.1.3 패밀리: C/EBP 유사 인자
- 1.1.4 패밀리: bZIP / PAR
- 1.1.5 패밀리: 식물 G-box 결합 인자
- 1.1.6 패밀리: ZIP만 해당
- 1.2 클래스: 헬릭스-루프-헬릭스 인자 (bHLH)
- 1.2.1 패밀리: Ubiquitous (class A) 인자
- 1.2.2 패밀리: 근육형성 전사 인자 (MyoD)
- 1.2.3 패밀리: Achaete-Scute
- 1.2.4 패밀리: Tal/Twist/Atonal/Hen
- 1.3 클래스: 헬릭스-루프-헬릭스 / 류신 지퍼 인자 (bHLH-ZIP)
- 1.3.1 패밀리: Ubiquitous bHLH-ZIP 인자; USF (USF1, USF2); SREBP (SREBP) 포함
- 1.3.2 패밀리: 세포 주기 조절 인자; c-Myc 포함
- 1.4 클래스: NF-1
- 1.4.1 패밀리: NF-1 (A, B, C, X)
- 1.5 클래스: RF-X
- 1.5.1 패밀리: RF-X (1, 2, 3, 4, 5, ANK)
- 1.6 클래스: bHSH
- 2 슈퍼클래스: 아연 조절 DNA 결합 도메인
- 2.1 클래스: 핵 수용체 유형의 Cys4 아연 핑거
- 2.1.1 패밀리: 스테로이드 호르몬 수용체
- 2.1.2 패밀리: 갑상선 호르몬 수용체 유사 인자
- 2.2 클래스: 다양한 Cys4 아연 핑거
- 2.2.1 패밀리: GATA-인자
- 2.3 클래스: Cys2His2 아연 핑거 도메인
- 2.3.1 패밀리: Ubiquitous 인자, TFIIIA, Sp1 포함
- 2.3.2 패밀리: 발달/세포 주기 조절자; Krüppel 포함
- 2.3.4 패밀리: NF-6B와 유사한 결합 특성을 가진 대형 인자
- 2.4 클래스: Cys6 시스테인-아연 클러스터
- 2.5 클래스: 교대 조성의 아연 핑거
- 3 슈퍼클래스: 헬릭스-턴-헬릭스
- 3.1 클래스: Homeo 도메인
- 3.1.1 패밀리: Homeo 도메인만 해당; Ubx 포함
- 3.1.2 패밀리: POU 도메인 인자; Oct 포함
- 3.1.3 패밀리: LIM 영역이 있는 Homeo 도메인
- 3.1.4 패밀리: homeo 도메인과 아연 핑거 모티프
- 3.2 클래스: Paired box
- 3.2.1 패밀리: Paired plus homeo 도메인
- 3.2.2 패밀리: Paired 도메인만 해당
- 3.3 클래스: Fork head / winged helix
- 3.3.1 패밀리: 발달 조절자; forkhead 포함
- 3.3.2 패밀리: 조직 특이적 조절자
- 3.3.3 패밀리: 세포 주기 조절 인자
- 3.3.0 패밀리: 기타 조절자
- 3.4 클래스: Heat Shock Factors
- 3.4.1 패밀리: HSF
- 3.5 클래스: 트립토판 클러스터
- 3.5.1 패밀리: Myb
- 3.5.2 패밀리: Ets 유형
- 3.5.3 패밀리: Interferon regulatory factors
- 3.6 클래스: TEA (전사 증강 인자) 도메인
- 3.6.1 패밀리: TEA (TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4)
- 4 슈퍼클래스: Minor Groove Contact가 있는 베타-골격 인자
- 4.1 클래스: RHR (Rel homology region)
- 4.1.1 패밀리: Rel/ankyrin; NF-kappaB
- 4.1.2 패밀리: ankyrin만 해당
- 4.1.3 패밀리: NFAT ('''N'''uclear '''F'''actor of '''A'''ctivated '''T'''-cells) (NFATC1, NFATC2, NFATC3)
- 4.2 클래스: STAT
- 4.2.1 패밀리: STAT
- 4.3 클래스: p53
- 4.3.1 패밀리: p53
- 4.4 클래스: MADS box
- 4.4.1 패밀리: 분화 조절자; (Mef2) 포함
- 4.4.2 패밀리: 외부 신호에 반응하는 인자, SRF (serum response factor)
- 4.4.3 패밀리: 대사 조절자 (ARG80)
- 4.5 클래스: 베타-배럴 알파-헬릭스 전사 인자
- 4.6 클래스: TATA binding proteins
- 4.6.1 패밀리: TBP
- 4.7 클래스: HMG-box
- 4.7.1 패밀리: SOX genes, SRY
- 4.7.2 패밀리: TCF-1 (TCF1)
- 4.7.3 패밀리: HMG2 관련, SSRP1
- 4.7.4 패밀리: UBF
- 4.7.5 패밀리: MATA
- 4.8 클래스: Heteromeric CCAAT 인자
- 4.8.1 패밀리: Heteromeric CCAAT 인자
- 4.9 클래스: Grainyhead
- 4.9.1 패밀리: Grainyhead
- 4.10 클래스: Cold-shock domain 인자
- 4.10.1 패밀리: csd
- 4.11 클래스: Runt
- 4.11.1 패밀리: Runt
- 0 슈퍼클래스: 기타 전사 인자
- 0.1 클래스: 구리 주먹 단백질
- 0.2 클래스: HMGI(Y) (HMGA1)
- 0.2.1 패밀리: HMGI(Y)
- 0.3 클래스: 포켓 도메인
- 0.4 클래스: E1A 유사 인자
- 0.5 클래스: AP2/EREBP 관련 인자
- 0.5.1 패밀리: AP2
- 0.5.2 패밀리: EREBP
- 0.5.3 슈퍼패밀리: AP2/B3
- 0.5.3.1 패밀리: ARF
- 0.5.3.2 패밀리: ABI
- 0.5.3.3 패밀리: RAV
7. 질병과의 관련성
전사인자는 두 가지 중요한 임상적 의미를 갖는다. 첫째, 전사인자의 돌연변이는 특정 질병과 관련될 수 있다. 둘째, 전사인자는 약물 개발의 표적이 될 수 있다.[62]
전사인자는 발달, 세포 간 신호 전달, 세포 주기 조절에 중요한 역할을 담당하므로, 전사인자의 돌연변이는 다양한 인간 질병을 유발할 수 있다.[62]
많은 전사인자는 종양 억제 유전자 또는 암 유전자로 작용하며, 이들의 돌연변이나 비정상적인 조절은 암 발생과 관련된다. 인간 암에서 중요하다고 알려진 전사인자 그룹은 다음과 같다. (1) NF-κB 및 AP-1 계열, (2) STAT 계열, (3) 스테로이드 수용체.[63]
다음은 전사인자 돌연변이와 관련된 질병의 예시이다.
| 질환 | 설명 | 위치 |
|---|---|---|
| 레트 증후군 | MECP2 전사인자의 돌연변이는 신경 발달 장애인 레트 증후군을 유발한다.[64][65] | Xq28 |
| 당뇨병 | MODY(젊은 성인 발병 당뇨병)라고 불리는 희귀한 형태의 당뇨병은 간세포 핵 인자(HNF) [66] 또는 인슐린 프로모터 인자-1(IPF1/Pdx1)의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다.[67] | 여러 위치 |
| 발달성 언어 실행증 | FOXP2 전사인자의 돌연변이는 언어에 필요한 정교한 움직임을 조절하는 데 어려움을 겪는 발달성 언어 실행증을 유발한다.[68] | 7q31 |
| 자가면역 질환 | FOXP3 전사인자의 돌연변이는 IPEX라고 불리는 희귀한 자가면역 질환을 일으킨다.[69] | Xp11.23-q13.3 |
| 리-프라우메니 증후군 | 종양 억제 유전자 p53의 돌연변이에 의해 발생한다.[70] | 17p13.1 |
| 유방암 | STAT 계열은 유방암 발생과 관련이 있다.[71] | 여러 위치 |
| 여러 암 | HOX 계열은 다양한 암 발생과 관련이 있다.[72] | 여러 위치 |
| 골관절염 | SOX9의 돌연변이 또는 활성 감소[73] |
현재 처방되는 약물의 약 10%는 전사인자의 핵 수용체 계열을 직접 표적으로 한다.[74] 예를 들어, 유방암 치료제 타목시펜, 전립선암 치료제 비칼루타미드, 다양한 종류의 항염증 및 아나볼릭 스테로이드 등이 있다.[75] 또한, 전사인자는 신호 전달 과정을 통해 약물에 의해 간접적으로 조절될 수 있다. NF-κB와 같이 덜 연구된 전사인자를 약물로 직접 표적하는 연구도 진행 중이다.[76][77][78][79] 핵 수용체 계열 이외의 전사인자는 작은 분자 치료법으로 표적하기 어렵다고 알려져 왔으나, Pax2[80][81] 및 notch 경로에 대한 연구에서 가능성이 확인되고 있다.[82]
8. 전사 인자 연구 및 데이터베이스
인간 게놈에는 DNA 결합 도메인을 포함하는 약 2800개의 단백질이 있으며, 이 중 1600개는 전사 인자로 기능하는 것으로 추정되지만,[3] 다른 연구에서는 더 적은 수라고 나타낸다.[14] 따라서 게놈의 약 10%의 유전자가 전사 인자를 암호화하며, 이로 인해 이 계열은 인간 단백질에서 가장 큰 단일 계열을 이룬다.
전사 인자를 분석하기 위해 다양한 기술이 존재한다. 유전체 수준에서는 DNA 염기 서열 분석 및 데이터베이스 연구가 일반적으로 사용된다.[86] 전사 인자의 단백질 버전은 특정 항체를 사용하여 검출할 수 있으며, 웨스턴 블롯으로 검출된다. 전기 영동 이동 분석법(EMSA)을 사용하면 전사 인자의 활성 프로파일을 감지할 수 있다.[87]
전사 인자 결합 부위를 식별하는 데 가장 일반적으로 사용되는 방법은 염색질 면역 침강법(ChIP)이다.[88] 이 기술은 포름알데히드를 사용하여 염색질을 화학적으로 고정시킨 다음, 해당 단백질을 특이적으로 표적하는 항체를 사용하여 DNA와 관심 있는 전사 인자를 함께 침전시키는 방식으로 진행된다. 그런 다음 마이크로어레이 또는 고처리량 염기 서열 분석(ChIP-seq)을 통해 DNA 서열을 식별하여 전사 인자 결합 부위를 확인할 수 있다. 관심 있는 단백질에 대한 항체를 사용할 수 없는 경우, DamID가 편리한 대안이 될 수 있다.[89]
전사 인자에 대한 정보를 목록화하는 수많은 데이터베이스가 있지만, 그 범위와 유용성은 매우 다양하다. 어떤 데이터베이스는 실제 단백질에 대한 정보만 포함하고, 어떤 데이터베이스는 결합 부위에 대한 정보, 또는 표적 유전자에 대한 정보를 담고 있다. 다음은 그 예시이다.
- [http://floresta.eead.csic.es/footprintdb footprintDB] -- JASPAR 등을 포함하는 여러 데이터베이스의 메타데이터베이스
- JASPAR: 진핵생물의 전사 인자 결합 부위 데이터베이스
- [http://planttfdb.gao-lab.org PlantTFD]: 식물 전사 인자 데이터베이스[97]
- TcoF-DB: 전사 보조 인자 및 전사 인자 상호 작용 데이터베이스[98]
- [http://tfcheckpoint.org TFcheckpoint]: 인간, 마우스 및 쥐 TF 후보 데이터베이스
- [http://www.transcriptionfactor.org transcriptionfactor.org] (현재 시약 판매를 위한 상업적 용도로 사용)
- [https://methmotif.org MethMotif.org]: DNA 메틸화 프로파일과 결합된 전사 인자 결합 모티프의 통합적인 세포 특이적 데이터베이스.[99]
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