T세포 수용체

3. 구조적 특징

T세포 수용체(TCR)는 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)에 속하는 막 결합형 이량체 단백질이다. 이 단백질은 주로 알파(α) 사슬과 베타(β) 사슬로 구성되며, 이황화 결합으로 연결되어 있다. T세포 수용체는 불변의 CD3 사슬 분자와 복합체를 이루어 세포막에 발현된다. T세포 수용체를 발현하는 T 세포는 αβ T 세포라고 불린다. 소수의 T 세포는 감마(γ) 사슬과 델타(δ) 사슬로 형성된 대체 수용체를 발현하며, 이를 γδ T 세포라고 한다.^[11]

각 사슬은 가변(V) 영역과 불변(C) 영역으로 구성된다. 불변 영역은 세포막에 가장 가까이 위치하며, 막관통 영역과 짧은 세포질 꼬리가 이어진다. 가변 영역은 펩타이드/MHC 복합체에 결합하는 부위이다.

TCR은 단일 중쇄와 단일 경쇄로 구성된 반쪽 항체와 유사하지만, 중쇄에는 결정화 가능한 부분(Fc)이 없다는 점에서 차이가 있다.

3. 1. αβ T 세포 수용체

3. 2. γδ T 세포 수용체

4. 다양성 생성 기작

T 세포 수용체의 다양성은 V(D)J 재조합이라는 독특한 과정을 통해 생성된다. 이 과정은 RAG1, RAG2 재조합 효소에 의해 조절되며, 1차 림프 기관인 흉선에서 T 세포가 발달하는 초기 단계 동안 일어난다.^[14]

αβ T 세포의 경우, TCR ''알파 사슬''은 VJ 재조합에 의해 생성되는 반면, ''베타 사슬''은 VDJ 재조합에 의해 생성된다. γδ T 세포의 경우, TCR ''감마 사슬''은 VJ 재조합을 통해, ''델타 사슬''은 VDJ 재조합을 통해 생성된다. 이러한 재조합 과정은 모두 유전자 세그먼트의 무작위적인 결합을 포함하여 완전한 TCR 사슬을 생성한다.

5. T 세포 수용체 복합체

T 세포 수용체(TCR)는 CD3 사슬 분자와 복합체를 이루어 T 세포 표면에 발현된다. 형질막에서 TCR α 및 β 사슬은 CD3δ, CD3γ, CD3ε 및 CD3ζ를 포함한 6개의 추가적인 어댑터 단백질과 결합하여 8량체 복합체를 형성한다. 이 복합체는 리간드 결합 부위를 형성하는 α 및 β 사슬과 신호 전달 모듈인 CD3δ, CD3γ, CD3ε, CD3ζ로 구성되며, TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ의 화학양론을 갖는다.^[15] 각 소단위체의 막횡단 도메인에 있는 하전 잔기는 복합체의 정확하고 안정적인 조립을 가능하게 하는 극성 상호작용을 형성한다.^[15]

TCR의 세포질 꼬리는 매우 짧기 때문에 신호 전달 모티프를 포함하는 CD3 어댑터 단백질이 TCR 신호를 세포로 전달하는 데 필요하다. TCR 신호 전달에 관여하는 신호 전달 모티프는 비촉매적 티로신 인산화 수용체 (NTR) 계열 활성제 수용체에서 흔히 발견되는 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프 (ITAM)이다.^[5] ITAM은 Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I) 형태의 아미노산 서열을 갖는 티로신 잔기를 포함한다. 여기서 Y, L, I는 각각 티로신, 류신, 이소류신 잔기를 나타내고, x는 임의의 아미노산을 나타내며, 아래 첨자 6-8은 6~8개 아미노산 길이의 서열을 의미한다. CD3δ, CD3γ, CD3ε는 각각 하나의 ITAM을 포함하는 반면, CD3ζ는 세 개의 ITAM을 포함한다. 따라서 전체 TCR 복합체는 10개의 ITAM을 갖는다.^[15] 인산화된 ITAM은 추가적으로 모집된 단백질의 SH2 도메인에 결합하는 부위 역할을 한다.

TCR은 α 사슬과 β 사슬, 또는 γ 사슬과 δ 사슬의 이량체로 구성되며, 세포막에 존재하는 불변의 CD3 분자와 결합하여 복합체를 형성한다. CD3는 세포 내 영역에 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 서열을 가지며, 이 모티프가 세포 내 신호 전달에 관여한다.^[42]

6. 항원 인식 및 신호 전달

T 세포 수용체(TCR)는 항원 제시 세포 표면의 MHC 분자에 제시된 특정 펩타이드 항원을 인식한다. T 세포는 자가 항원과 비자가 항원을 구별하는 능력을 가지며, 이는 면역 관용 유지에 중요하다.

• 신호 1: MHC-항원 인식 (T 세포 수용체)
• 신호 2: 공동 자극 수용체(CD28 등) - 다른 면역 세포 표면 리간드(CD80, CD86 등) 통해 발생. (선천 면역계 감염/염증 감지 시 발현되는 "위험 신호")
• 신호 3: 사이토카인 (T 세포를 다른 하위 집합 이펙터 T 세포로 분화 조절)^[33]

6. 1. 신호 전달 경로

• NFAT: IP3는 소포체 (ER)에서 칼슘(Ca²⁺) 방출을 유도하고, 세포질 칼슘은 칼모듈린과 결합하여 칼시뉴린을 활성화시킨다. 칼시뉴린은 NFAT를 탈인산화하여 핵으로 이동시켜 인터류킨-2(IL2) 유전자 전사를 활성화한다.^[33] AKT는 GSK3를 비활성화하여 NFAT 활성화에 기여할 수 있다.^[39]
• NF-κB: DAG는 단백질 키나아제 C θ(PKCθ)를 활성화하여 CARMA1을 활성화한다. CARMA1은 BCL10, CARD 도메인, MALT1과 복합체를 형성하고, 유비퀴틴 연결 효소 TRAF6에 결합한다. TRAF6는 NEMO, IκB 키나아제 (IKK), TAK1을 동원한다. TAK1은 IKK를 인산화하고, IKK는 I-κB를 인산화하여 분해를 유도한다. I-κB 분해는 NF-κB의 핵 이동을 유도한다.^[33]
• AP1: MAPK 신호 전달 경로를 통해 활성화된다. Raf, MEK1, ERK 연쇄 반응은 Jun을 인산화하고, Jun은 Fos와 결합하여 AP-1을 형성한다. MEKK1, JNKK, JNK 연쇄 반응은 Jun 단백질 발현을 유도한다. MKK3 /6, p38 연쇄 반응은 Fos 전사를 유도한다. Ras와 Rac은 MEKK1을 활성화한다.^[39]

6. 2. 항원 구별 기작

7. 기능

T 세포 수용체(TCR)의 주된 기능은 항원 제시 세포 표면의 MHC 분자에 결합된 특정 펩타이드 항원을 인식하는 것이다. MHC 분자는 MHC class I과 MHC class II 두 종류가 있으며, 각각 다른 종류의 T 세포와 상호작용한다.^[16]

T 세포는 건강한 세포와 감염 또는 암세포와 같이 비정상적인 세포에서 유래된 펩타이드를 구별하는 능력을 가지고 있다.^[17] 항원제시세포는 자기 펩타이드와 외부 펩타이드를 구별하지 않지만, T 세포는 흉선에서 양성 선택을 거쳐 자기-pMHC와의 친화력을 가지면서도, 외부 pMHC에 대해서만 반응하도록 훈련받는다.

T 세포는 매우 높은 수준의 항원 특이성을 가지며, 이는 낮은 친화력에도 불구하고 가능하다.^[22] TCR과 pMHC 사이의 친화력은 해리 상수(''K''_d)로 1–100 μM 범위이다.^[23] T 세포는 단일 pMHC와의 상호작용만으로도 활성화될 수 있을 정도로 민감하며,^[27] 항원제시세포(APC)를 빠르게 스캔하여 특정 pMHC를 찾는다.^[28]

T 세포의 항원 구별 메커니즘은 운동적 증명 모델로 설명된다. 이 모델은 TCR이 리간드에 결합한 후, 일련의 중간 단계를 거쳐 신호가 생성된다고 제안한다. 이러한 증명 단계는 티로신 인산화와 같은 과정을 포함하며, 충분한 시간 동안 결합이 유지될 때만 신호가 발생한다.^[29]

항원 경험이 있는 T 세포는 순진 T 세포보다 항원에 대한 민감도가 더 높다.^[32]

CD4 양성 T 세포(Th 세포)의 경우, TCR이 특이 항원과 결합하면 CD3의 ITAM이 인산화되어 세포 내 신호 전달이 시작된다. 이 때, B7과 같은 보조 자극 분자가 CD28과 결합하면 Th 세포가 완전히 활성화된다.^[43] 보조 자극이 없으면 T 세포는 아너지 상태가 된다.

αβT 세포는 MHC 상의 펩타이드만 인식하는 MHC 제한성을 갖는다. 반면, 자연 살해 T 세포(NKT 세포)는 CD1 (특히 CD1d) 상의 지질 항원을 인식하고, γδT 세포는 MHC 매개 없이 일부 항원에 직접 반응한다.

T 세포가 활성화되면 세포 증식, 사이토카인 생성, 세포 손상 작용 등의 기능을 수행한다. 슈퍼항원은 MHC II와 결합하여 특정 TCR을 비특이적으로 활성화시켜 과도한 면역 반응을 유발할 수 있다.^[44]

8. 슈퍼항원

슈퍼항원은 MHC II와 결합하여, 특정 서브 패밀리에 속하는 TCR을 비특이적으로 활성화시키는 항원이다. 세균의 독소나 바이러스 감염 세포에서 생성되는 물질들이 이에 해당하며, T 세포를 과도하게 활성화시켜 발열, 발진, 쇼크 등의 증상을 일으킨다.^[44]

참조

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