주조직 적합성 복합체
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1. 개요
주조직 적합성 복합체(MHC)는 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 유전자 집합체로, 1936년 처음 설명되었다. MHC는 크게 클래스 I, II, III로 나뉘며, 각 클래스는 서로 다른 세포와 면역 반응에 관여한다. MHC 클래스 I은 세포독성 T 세포(CTL)에 항원을 제시하여 세포성 면역을 매개하고, MHC 클래스 II는 헬퍼 T 세포에 항원을 제시하여 면역 반응을 활성화한다. MHC 클래스 III는 보체계, 사이토카인, 열 충격 단백질 등 면역 관련 단백질을 포함한다. MHC 분자는 항원 제시, 자가면역 반응 조절, 조직 동종인식, 짝 선택, 이식 거부 반응 등 다양한 생물학적 기능에 관여하며, MHC 유전자의 다양성은 진화와 보존에도 중요한 영향을 미친다.
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| 주조직 적합성 복합체 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| 약칭 | HLA |
| 명칭 | 주요 조직 적합성 복합체 분자 |
| InterPro | IPR001039 |
| Membranome superfamily | 63 |
| 상세 정보 | |
| 기능 | 세포 표면 단백질, 획득 면역 체계의 일부 |
2. 역사
1936년 영국의 면역학자 피터 고어가 주조직 적합성 복합체(MHC)에 대한 최초의 설명을 했다.[7] 1940년대에 미국의 조지 스넬은 쥐를 이용한 실험을 통해 MHC 유전자좌를 확인했다.[9]
MHC는 크게 세 가지 종류로 나뉜다.
1950년대 프랑스의 장 도세는 인간에게서 MHC 유전자의 존재를 증명하고, 현재 HLA-A2라고 불리는 단백질인 첫 번째 인간 백혈구 항원을 설명했다.[10]
조지 스넬, 바루 베나세라프, 장 도세는 "면역 반응을 조절하는 세포 표면의 유전적으로 결정된 구조"에 대한 발견으로 1980년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[10]
1987년에는 파멜라 J. 비요크만에 의해 MHC 클래스 I 항원 단백질의 결정 구조가 해석되었다.
1999년 영국, 미국, 일본의 시퀀싱 센터 컨소시엄은 최초로 MHC의 전체 염기 서열과 유전자 지도를 ''네이처''에 발표했다.[11]
3. MHC의 종류
클래스 코딩 리간드 클래스 I 항원 제시에 사용되는 짧은 아미노산 서열을 선택하는 펩타이드 결합 단백질, 항원 처리를 돕는 분자 (TAP, tapasin) 세포독성 T 세포의 CD8 수용체, NK 세포의 억제 수용체 클래스 II 펩타이드 결합 단백질, MHC 클래스 II의 펩타이드 결합 단백질에 항원 로딩을 돕는 단백질 (MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR, MHC II DP) 헬퍼 T 세포의 CD4 수용체 클래스 III 보체계 구성 요소 (C2, C4, B 인자), 면역 신호 전달 사이토카인 (TNF-α), 열충격 단백질 해당 없음
3. 1. MHC 클래스 I
MHC 클래스 I 분자는 대부분의 유핵 세포와 혈소판의 세포 표면에 존재하는 당단백질로, 세포 내에서 생성된 항원(내인성 항원)을 세포독성 T 세포(CD8+ T 세포)에 제시하여 바이러스 감염 세포나 암세포를 제거하는 데 중요한 역할을 한다.
MHC 클래스 I은 킬러 T 세포(세포독성 T 림프구, CTL)에게 항원 결정 인자를 제시한다. CTL은 T 세포 수용체(TCR) 외에도 CD8 수용체를 발현하는데, CTL의 CD8 수용체가 MHC 클래스 I 분자에 결합하고, TCR이 MHC 클래스 I 분자 내의 항원 결정 인자에 적합한 경우 세포자멸사를 유발하여 세포가 프로그램된 세포 사멸을 겪도록 한다. 이처럼 MHC 클래스 I은 세포성 면역을 매개한다.
인간의 MHC 클래스 I 분자는 HLA-A, HLA-B, HLA-C의 세 종류가 있으며, 이들은 고전적 MHC 클래스 I 분자(클래스 Ia)로 불린다. HLA-E, HLA-F, HLA-G 등과 같은 비고전적 MHC 클래스 I 분자 (클래스 Ib)도 존재하는데, 이들은 제한된 다형성과 발현 패턴을 보이며, NK 세포의 활성을 조절하는 데 관여한다. 예를 들어 HLA-E는 NK 세포의 수용체 중 하나인 NKG2A를 통해 NK 세포의 손상 활성을 억제한다.[87]
MHC 클래스 I 분자는 NK 세포의 세포 손상 활성을 억제하기도 한다. NK 세포는 세포 표면에 KIR(킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체)이라는 수용체를 가지는데, 이 KIR이 고전적 MHC 클래스 I 분자 또는 인간 비고전적 MHC 클래스 I 분자 중 HLA-G를 인식하면 NK 세포는 그 세포를 손상시키지 않는다. 반대로 NK 세포는 MHC 클래스 I 분자가 없는 세포는 공격한다.
| 클래스 | 코딩 | 발현 |
|---|---|---|
| I | (1) 짧은 아미노산 서열을 항원 제시를 위해 선택하는 펩타이드 결합 단백질, (2) 항원 처리를 돕는 분자 (예: TAP 및 tapasin) | 한 개의 사슬(α) + CD8 수용체 (세포독성 T 세포) 또는 억제 수용체 (NK 세포) |
| II | (1) 펩타이드 결합 단백질 및 (2) MHC 클래스 II의 펩타이드 결합 단백질에 항원 로딩을 돕는 단백질 (예: MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR, 및 MHC II DP) | 두 개의 사슬(α 및 β) + CD4 수용체 (보조 T 세포) |
| III | 보체계 구성 요소, 사이토카인, 열충격 단백질 등 | 다양함 |
3. 1. 1. MHC 클래스 I 분자의 구조
MHC 클래스 I 분자는 당쇄가 부가된 분자량 45 kDa의 중쇄(α쇄)와 분자량 12 kDa의 β2-마이크로글로불린 경쇄 2개가 비공유 결합한 이량체이며, 여기에 펩티드 항원이 결합하여 삼량체로서 세포 표면에 발현한다.[79] 클래스 I 중쇄는 α1 ~ α3의 3개의 세포외 영역과 세포막 관통 영역, 세포 내 영역으로 구성된다. α1 영역과 α2 영역 사이에 큰 홈 모양의 구조("펩티드 수용구"[80])가 있으며, MHC는 이 펩티드 수용구에 항원을 결합하여 T 세포에 제시한다. 비고전적 클래스 I 분자 중에는 발현에 β2-마이크로글로불린을 필요로 하지 않는 것도 있다.
1989년에 인간 HLA-A2, Class I MHC 분자의 첫 번째 결정 구조가 발표되었다.[17] 이 구조는 MHC-I 분자가 이종 이량체임을 밝혔다. MHC-I 분자는 MHC 유전자 자리에 있는 다형성 중쇄 α-서브 유닛과 그 외부에 위치한 작은 불변 β2 마이크로글로불린 서브 유닛을 가지고 있다. MHC-I 분자의 다형성 중쇄는 α1, α2, α3의 세 개의 도메인으로 구성된 N-말단 세포 외 영역, 세포 표면에서 MHC-I 분자를 유지하는 막 횡단 나선 및 짧은 세포질 꼬리를 포함한다. α1과 α2 두 개의 도메인은 두 개의 긴 α-나선 사이 및 8개의 β-가닥으로 형성된 홈의 바닥 사이에 깊은 펩타이드 결합 홈을 형성한다. 면역글로불린 유사 도메인 α3은 CD8 보조 수용체와의 상호 작용에 관여한다. β2 마이크로글로불린은 복합체의 안정성을 제공하고 CD8 보조 수용체에 의한 펩타이드-MHC class I 복합체의 인식에 참여한다.[18] 펩타이드는 MHC-I에 비공유 결합하며, 펩타이드 결합 홈의 바닥에 있는 여러 포켓에 의해 유지된다. 인간 대립 유전자에서 가장 다형성인 아미노산 측쇄는 결합 홈의 중앙 및 가장 넓은 부분을 채우는 반면, 보존된 측쇄는 홈의 좁은 끝에 모여 있다.
3. 1. 2. MHC 클래스 I 분자의 발현 경로
MHC class I 분자는 세포성 면역을 통해 바이러스나 일부 세균과 같은 세포 내 병원체를 제거하는 데 중요한 역할을 한다. 이 과정에서 핵심적인 경로는 다음과 같다.
1. 세포질 내 단백질은 유비퀴틴화된 후 프로테아좀에 의해 5~15개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로 분해된다.[86]
2. 분해된 펩타이드는 소포체(ER) 막에 있는 TAP(transporter associated with antigen processing)라는 ATP 구동형 수송체에 의해 소포체 내부로 수송된다. TAP는 TAP1과 TAP2로 구성된 이량체이며, 막관통형 구조를 가진다.[86]
3. 소포체 내에서 MHC 클래스 I α쇄, β₂-마이크로글로불린, 그리고 펩타이드의 3가지 구성 요소가 결합하여 MHC-펩타이드 복합체를 형성한다.[86]
4. MHC-펩타이드 복합체는 골지체를 거쳐 당쇄 수식을 받고, 세포막으로 이동하여 세포 표면에 발현된다.[86]
이 경로는 세포독성 T 림프구(CTL)가 세포 내 병원체에 감염된 세포나 종양 세포를 인식하고 제거하는 데 필수적이다. CTL의 T 세포 수용체(TCR)와 CD8 수용체가 MHC 클래스 I 분자와 결합하면, TCR이 MHC 클래스 I 분자 내의 항원 결정 인자에 적합한 경우, CTL은 세포자멸사를 통해 세포가 프로그램된 세포 사멸을 겪도록 유발한다.[17]
3. 2. MHC 클래스 II
MHC 클래스 II는 모든 세포 유형에서 조건적으로 발현될 수 있지만, 일반적으로 "전문" 항원제시세포(APC)인 대식세포, B 세포, 특히 수지상 세포(DC)에서만 나타난다.[27] APC는 항원성 단백질을 섭취하여 항원 처리를 수행하고, 그 분자적 부분( 에피토프)을 MHC 클래스 II 분자에 결합시켜 세포 표면에 제시한다(항원 제시).[27] 세포 표면에서 에피토프는 T 세포 수용체(TCR)와 같은 면역 구조에 의해 인식될 수 있다.헬퍼 T 세포 표면에는 CD4 수용체와 TCR이 있다. 순진한 헬퍼 T 세포의 CD4 분자가 APC의 MHC 클래스 II 분자에 도킹하면, TCR이 MHC 클래스 II 내에 결합된 에피토프와 결합할 수 있다. 이 사건은 순진 T 세포를 프라이밍한다. 국소 환경에서 APC가 분비하는 사이토카인의 균형에 따라 순진한 헬퍼 T 세포(Th0)는 1형(Th1), 2형(Th2), 17형(Th17) 또는 조절/억제(Treg) 중 하나인 기억 Th 세포 또는 효과기 Th 세포로 분극화된다.
MHC 클래스 II는 항원에 대한 면역화를 매개하거나, APC가 Th0 세포를 주로 Treg 세포로 분극화하는 경우 면역 관용을 매개한다. B 세포는 MHC 클래스 II를 발현하여 Th0에 항원을 제시하지만, B 세포 수용체가 일치하는 에피토프에 결합하면, 활성화된 B 세포는 항체를 분비하여 체액 면역을 매개한다.
클래스 II MHC 분자는 이종이량체이며, α 및 β 소단위체에 대한 유전자는 다형성을 띠며 MHC 클래스 II 하위 영역 내에 위치한다. MHC-II 분자의 펩타이드 결합 홈은 이종이량체의 두 소단위체, α1 및 β1의 N-말단 도메인에 의해 형성되며, 동일한 사슬의 두 도메인이 관련된 MHC-I 분자와는 다르다. 또한 MHC-II의 두 소단위체 모두 CD4 보조 수용체에 의해 인식될 수 있는 막 관통 나선 및 면역글로불린 도메인 α2 또는 β2를 포함한다.[21]
사람의 MHC 클래스 II 분자는 5~6개의 동형을 갖는다. '''고전적 분자'''는 CD4+ 림프구에 펩타이드를 제시한다. '''비고전적 분자'''는 세포 내 기능을 하며, 세포막에 노출되지 않지만 내부 막에서 발견되며, 고전적 MHC 클래스 II 분자에 항원성 펩타이드를 로딩하는 데 도움을 준다. 중요한 비고전적 MHC 클래스 II 분자인 DM은 폐어류의 진화적 수준에서만 발견되지만,[22] 더 원시적인 어류에서도 고전적 및 비고전적 MHC 클래스 II가 모두 발견된다.[23][24]
| No | 특징[25] | Class I MHC | Class II MHC |
|---|---|---|---|
| 1 | 구성하는 폴리펩타이드 사슬 | α 사슬 (인간에서 45KDa) | α 사슬 (인간에서 30–34 KDa) |
| 2 | 항원 결합 도메인 | α1 및 α2 도메인 | α1 및 β1 도메인 |
| 3 | 단백질 항원 결합 | 8–10 아미노산 잔기 | 13–18 아미노산 잔기 |
| 4 | 펩타이드 벤딩 틈새 | β 시트로 형성된 바닥과 α에 의한 측면 | β 시트로 형성된 바닥과 α에 의한 측면 |
| 5 | 결합에 관여하는 항원성 펩타이드 모티프 | 아미노 및 탄소 말단에 위치한 앵커 잔기 | 펩타이드 전체에 거의 균일하게 위치한 앵커 잔기 |
| 6 | 항원성 펩타이드를 제시 | CD8+ T 세포 | CD4+ T 세포 |
3. 2. 1. MHC 클래스 II 분자의 구조
MHC 클래스 II 분자는 α쇄와 β쇄의 이량체로 구성되며, 각 사슬은 두 개의 세포 외 영역, 막 관통 영역, 세포 내 영역으로 구성된다.[21] α₁과 β₁ 영역 사이에 펩타이드 결합 홈이 형성되어 항원을 결합한다.[21]
MHC 클래스 II 분자는 대식세포, 수지상 세포, 활성화된 T 세포, B 세포 등의 항원 제시 세포에 주로 발현된다. 클래스 II 분자는 α쇄와 β쇄의 2개 사슬로 구성되며, 각각 2개의 세포외 영역, 막관통 영역, 세포내 영역으로 구성된다.
사람의 MHC 클래스 II 분자는 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP의 3종류가 있다. DR의 β쇄는 2종류가 있는 경우가 많아 DRα쇄와 결합하기 때문에 DR 분자는 2종류가 된다. 즉, 사람은 4종류의 MHC 클래스 II 분자를 갖는 경우가 많다. 마우스 MHC 클래스 II 분자에는 H-2A, H-2E의 2종류가 있다.
엔도사이토시스를 통해 항원 제시 세포에 들어온 외부 항원은 엔도솜에서 단백질 분해 효소에 의해 소화되어 펩타이드 조각으로 분해된다. MHC 클래스 II 분자에 결합하는 펩타이드는 클래스 I 분자에 결합하는 펩타이드보다 길며, 15~24 아미노산 정도이다. 펩타이드 조각은 CPL (compartment for peptide loading)이라는 소포로 이동한다. 소포체(ER)에서 합성된 MHC 클래스 II α쇄와 β쇄는 골지체를 거쳐 CPL 내로 이동하고, 이 CPL 내에서 펩타이드와 MHC 클래스 II 복합체가 생성된다. 그리고 세포 표면에 발현되어 CD4 양성 T 세포(헬퍼 T 세포)에 항원을 제시하여 활성화시킨다.
3. 2. 2. MHC 클래스 II 분자의 발현 경로
항원 제시 세포의 엔도사이토시스를 통해 유입된 외부 항원은 엔도솜에서 단백질 분해 효소에 의해 펩타이드 조각으로 분해된다. MHC 클래스 II 분자에 결합하는 펩타이드는 클래스 I 분자에 결합하는 펩타이드보다 긴 15~24 아미노산 정도이다.[78] 펩타이드 조각은 CPL (compartment for peptide loading)이라는 소포로 이동한다. 소포체(ER)에서 합성된 MHC 클래스 II α쇄와 β쇄는 골지체를 거쳐 CPL로 이동하고, CPL 내에서 펩타이드와 MHC 클래스 II 복합체가 생성된다. 이후 세포 표면에 발현되어 CD4 양성 T 세포(헬퍼 T 세포)에 항원을 제시하여 활성화시킨다. 활성화된 CD4 양성 T 세포는 세포독성 T 세포, B 세포 등 다른 면역 세포를 활성화시켜 이물질을 공격한다.[27]3. 3. MHC 클래스 III
보체계의 구성 요소 (C2, C4, B 인자 등), 면역 신호 전달에 관여하는 사이토카인 (TNF-α 등), 그리고 세포를 스트레스로부터 보호하는 열충격 단백질 등 항원 처리 및 제시 이외의 다른 면역 단백질을 암호화한다.[69] 이들은 항원 제시에 직접 관여하지는 않지만, 염증 반응 조절 등 면역 반응에 중요한 역할을 한다.4. MHC의 기능
MHC의 주요 기능은 항원 제시를 통해 T 세포를 활성화시켜 면역 반응을 유도하는 것이다. MHC는 T 세포 수용체(TCR) 및 공동 수용체와 상호 작용하여 항원 결합 친화도 및 특이성과 신호 전달 효율 측면에서 TCR-항원 상호 작용에 대한 결합 조건을 최적화한다.[26]
MHC-펩타이드 복합체는 자가 항원/동종 항원 복합체이다. 결합 시 T 세포는 자가 항원에 관용을 보여야 하지만, 동종 항원에 노출되면 활성화되어야 한다. 이 원리가 파괴되면 질병 상태가 발생한다. MHC 분자는 T 세포 수용체와 T 림프구의 CD4/CD8 공동 수용체에 모두 결합하며, MHC 분자의 펩타이드 결합 홈에 담긴 항원 에피토프는 TCR의 가변 Ig 유사 도메인과 상호 작용하여 T 세포 활성화를 유발한다.[26]
특정 MHC 분자의 존재는 자가면역 질환의 위험을 증가시킬 수 있는데, HLA-B27이 그 예이다. HLA-B27 조직형이 강직성 척추염 및 기타 관련 염증성 질환의 위험을 증가시키는 정확한 기전은 불분명하지만, 비정상적인 항원 제시 또는 T 세포 활성화를 포함하는 메커니즘이 가설로 제기되었다.
이식 거부 반응에서 MHC 분자 자체가 항원으로 작용하여 수혜자의 면역 반응을 유발할 수 있다.
4. 1. 항원 처리 및 제시
MHC 클래스 I 경로는 세포질 내 단백질(내인성 항원)을 처리하여 세포독성 T 세포에 제시한다. 모든 유핵 세포는 일반적으로 단백질 회전율과 결함이 있는 리보솜 생성물에서 파생된 자가 펩타이드를 포함한 세포질 펩타이드를 제시한다. 바이러스 감염, 세포 내 미생물 감염 또는 암으로의 전환 동안 프로테아좀에서 분해된 이러한 단백질은 MHC 클래스 I 분자에 로딩되어 세포 표면에 표시된다. T 림프구는 MHC 분자의 0.1–1%에서 표시되는 펩타이드를 감지할 수 있다.[26]MHC 클래스 II 경로는 세포 외부에서 유입된 단백질(외인성 항원)을 처리하여 헬퍼 T 세포에 제시한다. 탐식 세포는 대식세포와 미성숙 수지상 세포와 같은 세포에서 탐식작용을 통해 식포로 물질을 섭취한다. B 세포는 보다 일반적인 내포작용을 엔도솜으로 나타낸다. 엔도솜은 산성 효소가 섭취된 단백질을 여러 다른 펩타이드로 분해하는 리소좀과 융합한다. 숙주 게놈에 암호화되어 있는 숙주가 보유한 특정 MHC 클래스 II 변이체와의 분자 상호 작용에서 물리화학적 역학을 통해 특정 펩타이드는 면역 우성을 나타내며 MHC 클래스 II 분자에 로딩된다. 이들은 세포 표면으로 이동하여 외부로 노출된다.[27]
| 특성 | MHC-I 경로 | MHC-II 경로 |
|---|---|---|
| 안정적인 펩타이드-MHC 복합체의 구성 | 다형성 사슬 α 및 β2 미세글로불린, α 사슬에 결합된 펩타이드 | 다형성 사슬 α 및 β, 펩타이드가 모두에 결합 |
| 항원 제시 세포 (APC) 유형 | 모든 유핵 세포 | 수지상 세포, 단핵 탐식 세포, B 림프구, 일부 내피 세포, 흉선의 상피 |
| 반응할 수 있는 T 림프구 | 세포독성 T 림프구 (CD8+) | 헬퍼 T 림프구 (CD4+) |
| 항원성 단백질의 기원 | 세포질 단백질 (대부분 세포에서 합성됨; 식포를 통해 세포 외 매질에서 들어올 수도 있음) | 엔도솜 또는 리소좀에 존재하는 단백질 (대부분 세포 외 매질에서 내재화됨) |
| 펩타이드 생성을 담당하는 효소 | 세포질 프로테아좀 | 엔도솜 및 리소좀의 프로테아제 (예: 카텝신) |
| MHC 분자에 펩타이드를 로딩하는 위치 | 소포체 | 특수 소포 구획 |
| 펩타이드를 수송하고 MHC 분자에 로딩하는 데 관련된 분자 | TAP (항원 제시 관련 수송체) | DM, 불변 사슬 |
크로스 프레젠테이션은 외인성 항원이 MHC 클래스 I 경로를 통해 제시되는 현상으로, 특정 면역 반응 유도에 중요한 역할을 한다.
4. 2. T 림프구 인식 제한
흉선에서 발달하는 동안 T 림프구는 숙주 자신의 MHC 분자를 인식하도록 선택되지만, 다른 자가 항원은 인식하지 않도록 선택된다. 선택 후 각 T 림프구는 이중 특이성을 보인다. 즉, T 세포 수용체 (TCR)은 자가 MHC를 인식하지만, 비자가 항원만을 인식한다.[26]MHC 제한은 양성 선택으로 알려진 과정을 통해 림프구 발달 중 흉선에서 발생한다. 자가 펩타이드가 MHC 분자에 결합된 상태로 제시하는 흉선 상피 세포에 의해 매개되는 양성 생존 신호를 TCR에 받지 못한 T 세포는 세포자멸사를 겪는다. 양성 선택은 성숙한 T 세포가 말초(즉, 신체의 다른 부위)에서 MHC 분자를 기능적으로 인식할 수 있도록 보장한다.[26]
T 림프구의 TCR은 MHC 분자 내에서 결합된 펩타이드의 연속적 에피토프 (선형 에피토프라고도 함)만 인식한다.[26]
4. 3. 성 선택에서의 역할
1976년, 야마자키 등은 성 선택에서 짝 선택을 할 때 수컷 쥐가 다른 MHC를 가진 암컷을 선택한다는 것을 입증했다. 어류에서도 유사한 결과가 얻어졌다.[29] 일부 데이터에 따르면 MHC 유전자가 다른 인간 부부에게서 초기 임신 손실률이 낮게 나타났다.[30]MHC가 일부 인구 집단에서 짝 선택과 관련이 있을 수 있다는 이론은 1997년 오버와 동료들의 연구[31]와 2008년 샤익스와 동료들의 연구[32]에 의해 지지되었다. 그러나 후자의 연구 결과는 논란의 여지가 있다.[33] 만약 이 현상이 존재한다면, MHC 표현형이 땀에서 추출한 화합물의 냄새의 강도와 쾌적함에 강하게 관여하는 것으로 보이므로, 후각에 의해 매개될 수 있다. 지방산 에스테르—예: 운데칸산 메틸, 데칸산 메틸, 노난산 메틸, 옥탄산 메틸, 헥산산 메틸—은 MHC와 강한 연관성을 보인다.[34]
1995년, 클라우스 베데킨트는 2박 동안 (데오도란트, 향수, 향료 비누 없이) 남학생들이 입은 티셔츠를 냄새 맡은 여대생 그룹에서, 대다수의 여성들이 MHC가 다른 남성의 셔츠를 선택했으며, 이 선호도는 여성이 경구 피임약을 복용하는 경우 뒤바뀐다는 것을 발견했다.[35] 2005년 58명의 피험자 그룹에서, 여성들은 자신의 MHC와 유사한 MHC를 제시받았을 때 더 망설였지만,[36] 경구 피임약을 복용하는 여성들은 특별한 선호도를 보이지 않았다.[37] 냄새 선호도가 짝 선택을 결정하는 정도(또는 그 반대)를 보여주는 연구는 없다.
4. 4. 이식 거부 반응
이식 절차에서 장기나 줄기 세포의 경우, 주조직 적합성 복합체(MHC) 분자 자체가 항원으로 작용하여 수혜자에게 면역 반응을 유발하여 이식 거부를 일으킬 수 있다. MHC 분자는 서로 다른 계통의 쥐들 사이의 이식 거부에서의 역할에 따라 확인되고 명명되었지만, MHC가 펩타이드 항원을 세포 독성 T 림프구(CTL)에 제시하는 역할은 20년이 넘게 걸려 밝혀졌다.[56]흉선에서 성숙할 때 T 림프구는 자가 항원을 인식하는 TCR 무능력에 대해 선택되지만, T 림프구는 공여자의 MHC의 펩타이드 결합 홈에 반응할 수 있으며, TCR에 의한 인식을 위해 제시된 항원의 에피토프를 보유하는 MHC의 가변 영역인 일치하는 파라토프에 반응할 수 있다. 수혜자의 T 림프구는 호환되지 않는 펩타이드 결합 홈을 비자가 항원으로 간주한다.
MHC(HLA)에 의해 매개되는 것으로 알려진 다양한 유형의 이식 거부가 있다.
- '''초급성 거부'''는 이식 전에 수혜자가 이전에 수혈(HLA 분자를 발현하는 림프구를 포함하는 공여자 조직), 임신 중 생성된 항-HLA(태아에 의해 표시된 아버지의 HLA를 대상으로 함) 또는 이식 이력으로 인해 사전 형성된 항-HLA 항체를 보유할 때 발생한다.
- '''급성 세포성 거부'''는 수혜자의 T 림프구가 공여자 조직에 의해 활성화되어 CD8 세포의 직접적인 세포 독성과 같은 메커니즘을 통해 손상을 일으킬 때 발생한다.
- '''급성 체액성 거부 및 만성 기능 장애'''는 수혜자의 항-HLA 항체가 이식된 조직의 내피 세포에 존재하는 HLA 분자를 대상으로 형성될 때 발생한다.
위의 모든 상황에서 면역은 이식된 장기를 대상으로 하며 병변을 유지한다. 잠재적 공여자 세포와 수혜자 혈청 간의 교차 반응 검사는 초급성 거부를 방지하기 위해 공여자 HLA 분자를 인식하는 잠재적 수혜자에서 사전 형성된 항-HLA 항체의 존재를 감지하려고 시도한다. 정상적인 상황에서는 HLA-A, -B, -DR 분자 간의 적합성이 평가된다. 부적합의 수가 많을수록 5년 생존율이 낮아진다. 공여자에 대한 정보의 글로벌 데이터베이스는 호환 가능한 공여자를 찾는 데 도움이 된다.
동종 이식 거부에 MHC 분자가 관여하는 것은 오래된 특징인 것으로 보인다. 이는 물고기에서도 이식 거부와 MHC 클래스 I[57][58] 및 MHC 클래스 II[59]의 (잘못된) 매칭 사이의 연관성이 관찰되었기 때문이다.
5. MHC 유전자
사람 MHC(HLA) 유전자는 6번 염색체 단완(6p21.3)에 위치하며, 360만 염기쌍에 달하는 거대한 복합 유전자 영역이다.[89] 1999년에 사람 MHC 유전자의 전체 염기 서열과 유전자 지도가 해독되었다.[89]
사람 MHC 유전자는 클래스 I 영역, 클래스 II 영역, 클래스 III 영역으로 구분된다. 염색체의 텔로미어 쪽에서 동원체 쪽으로 클래스 I 영역, 클래스 III 영역, 클래스 II 영역이 배열되어 있다. 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 등 염증 관련 유전자군이 있는 클래스 III 영역은 클래스 IV 영역으로 따로 분류하기도 한다.[90]
- MHC 클래스 I 영역: 3종류의 클래스 I 분자 α 사슬(사람에서는 HLA-A, B, C)이 코딩되어 있다.
- MHC 클래스 II 영역: 클래스 II 분자 α 사슬과 β 사슬(사람에서는 HLA-DQ, DR, DP의 α 사슬과 β 사슬)이 코딩되어 있다. TAP1, TAP2 유전자, LMP 유전자, 타파신 유전자도 클래스 II 영역에 있다.[63]
- MHC 클래스 III 영역: C4, C2, B 인자 등의 보체 및 TNF 등의 사이토카인 유전자가 존재한다.
MHC 유전자는 고도로 다형적이며, 인구 내에 많은 다른 대립 유전자가 존재한다. IMGT 데이터베이스에는 인간의 경우 클래스 I HLA는 19031개, 클래스 II HLA는 7183개의 대립유전자가 등록되어 있다.[16]
MHC 유전자에는 면역과 관련 없는 유전자도 존재한다. 예를 들어, 클래스 IB 영역에 있는 ''HFe'' 유전자는 장관 세포의 철 대사에 관여하며, 클래스 II 영역의 21-수산화 효소는 스테로이드 합성에 관여한다.
5. 1. MHC 유전자의 진화와 다양성
포유류 대부분은 인간과 유사한 MHC 변이를 가지고 있으며, 인간은 특히 9개의 고전 유전자 사이에서 큰 대립 유전자 다양성을 보인다. 이는 주로 유전자 중복에 기인하는 것으로 보이지만, 인간 MHC 부위는 많은 유사 유전자를 가지고 있다.[38] 가장 다양한 유전자좌인 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C는 각각 약 6000, 7200 및 5800개의 알려진 대립 유전자를 가지고 있다.[39] 많은 HLA 대립 유전자는 오래된 것이며, 때로는 동일한 유전자의 다른 인간 대립 유전자보다 침팬지 MHC 대립 유전자와 더 가까운 상동성을 보인다.MHC 대립 유전자 다양성은 진화 생물학자들에게 설명을 요구하는 도전 과제였다. 대부분은 균형 선택(다형성 (생물학) 참조)을 가정하는데, 이는 단일 대립 유전자가 절대적으로 가장 적합하지 않은 모든 자연 선택 과정, 즉 빈도 의존적 선택[40] 및 이형 접합자 우위와 같다. 병원체 공동 진화는 균형 선택의 한 유형으로, 흔한 대립 유전자가 가장 큰 병원성 압력을 받으면서, 흔하지 않은 대립 유전자의 긍정적 선택을 유도하여, 병원체의 움직이는 표적이 된다는 것을 가정한다. 이전에 흔했던 대립 유전자에 대한 병원성 압력이 감소함에 따라, 개체군에서 그 빈도가 안정되고, 대규모 개체군에서 계속 순환하게 된다.[41] 유전자 부동 역시 일부 종에서 주요 원동력이다.[42][43] 이러한 요인들의 일부 또는 전부의 결합된 효과가 유전적 다양성을 유발할 수 있다.[44]
MHC 다양성은 또한 큰 안정적인 개체군이 작고 고립된 개체군보다 더 큰 MHC 다양성을 나타내는 경향이 있기 때문에 보존의 가능한 지표로 제시되어 왔다.[45][46] 개체군 병목 현상을 겪은 작고 분열된 개체군은 일반적으로 더 낮은 MHC 다양성을 갖는다. 예를 들어, 비교적 낮은 MHC 다양성은 치타 (''Acinonyx jubatus''),[47] 유럽 비버 (''Castor fiber''),[48] 및 자이언트 판다 (''Ailuropoda melanoleuca'')에서 관찰되었다.[49] 2007년에는 낮은 MHC 다양성이 태즈메이니아 데블 (''Sarcophilus harrisii''), 고립된 섬 태즈메이니아에 서식하는 종의 질병 감수성에 역할을 하는 것으로 여겨졌는데, 이는 데블 안면 종양 질환과 관련된 전염성 종양의 항원이 ''자기 항원''으로 인식되는 것으로 보인다.[50] 근친 교배를 상쇄하기 위해 멸종 위기에 처한 종과 사육 동물의 개체군에서 유전적 다양성을 유지하려는 노력이 제안되었다.
무지개 송어와 같은 조기어류에서 MHC II형의 대립 유전자 다형성은 포유류의 그것을 연상시키며, 주로 펩타이드 결합 홈에 매핑된다.[51] 그러나 많은 경골어류의 MHC I형에서 대립 유전자 다형성은 포유류보다 훨씬 더 극단적인데, 이는 대립 유전자 간의 서열 동일성 수준이 매우 낮고, 변이가 펩타이드 결합 홈을 훨씬 넘어 확장될 수 있다는 의미이다.[51][52][20] 이러한 유형의 MHC I형 대립 유전자 변이가 동종 이식 거부에 기여하며, 이는 어류가 점막 피부를 통해 암세포의 이식을 피하기 위해 특히 중요할 수 있다는 추측이 있다.[53]
MHC 유전자좌 (6p21.3)는 인간 게놈에 19pl3.1, 9q33–q34 및 1q21–q25의 3개의 다른 상동 유전자좌를 가지고 있다. 이 유전자좌는 단일 ProtoMHC 유전자좌의 척추동물에서 일어난 2라운드 중복에서 유래되었으며, MHC 유전자의 새로운 도메인 조직은 "MHC 빅뱅"이라는 과정에서 나중에 일어난 시스 중복 및 엑손 셔플의 결과로 여겨진다.[54] 이 유전자좌의 유전자는 기저 후생동물 ''Trichoplax adhaerens''의 세포 내 고유 면역과 관련이 있는 것으로 보인다.[55]
MHC 유전자는 대부분의 척추동물에서 발견되는 유전자 영역이지만, 유전자의 구성과 배치는 종에 따라 다양하다. 예를 들어 닭은 가장 작은 MHC 유전자를 가진 종 중 하나로, 인간 MHC 유전자의 약 20분의 1인 총 길이 92,000 염기쌍으로 19개의 유전자만 가지고 있지만[93], 대부분의 포유류는 인간과 유사한 구성의 MHC를 갖는다. 닭 MHC 유전자의 19개 유전자 모두에 해당하는 유전자가 인간에게도 존재하며, 이는 필요 최소한의 MHC라고 할 수 있을 것이다.[93] MHC 유전자의 다양성은 유전자 중복에 기인하는 바가 크다. 인간 MHC에는 많은 유사 유전자가 흩어져 있다.
6. 보조 분자
MHC와 TCR은 항원 제시 반응에서 중심적인 역할을 수행한다. 그러나 MHC, TCR 외에도 항원 제시와 관련된 분자(여기서 "분자"는 세포 표면에 있는 특정 단백질을 의미한다)가 발견되었으며, CD40(항원 제시 세포 측)과 이에 부착하는 CD154(T 세포 측), CD58(항원 제시 세포 측)과 이에 부착하는 CD2(T 세포 측) 등의 부착 분자도 발견되었다.
이러한 MHC와 TCR 이외의 부착 분자를 "보조 분자"[94] 또는 "보조 단백질"이라고 한다.
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