자나미비르
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1. 개요
자나미비르는 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스 감염 치료에 사용되는 흡입형 항바이러스제이다. 뉴라미니다제 단백질을 무력화하여 바이러스가 숙주 세포에서 탈출하는 것을 막아 바이러스 복제를 억제한다. 임상 시험에서 증상 발현 48시간 이내에 치료를 시작하면 증상 해결 시간을 단축시켰지만, 건강한 개인에게는 전반적인 효과가 미미하다는 평가를 받는다. 자나미비르는 흡입 후 폐와 구강 인두에 농축되며, 내성, 부작용, 그리고 금전적 비용을 고려할 때, 건강한 개인의 예방 및 치료에 대한 이점은 크지 않다는 분석이 있다. 2008년 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 만성 호흡기 질환 등의 위험군을 제외하고 계절성 인플루엔자 예방을 위한 자나미비르 사용을 권장하지 않았으며, 치료는 발병 후 48시간 이내에 시작할 것을 권고했다. 2014년, 유익성이 미미하고 유해한 위험이 증가했다는 분석에 따라 가이드라인 개정이 요구되었다.
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자나미비르 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
---|---|
일반 정보 | |
상품명 | 레렌자 |
영어 이름 | Zanamivir |
약리학 정보 | |
ATC 코드 | J05AH01 |
약물역학 | 생체 이용률: 2% (경구 투여 시) 단백질 결합률: 10% 미만 대사: 미미함 제거 반감기: 2.5–5.1시간 배설: 신장 |
식별자 | |
CAS 등록번호 | 139110-80-8 |
PubChem | 60855 |
DrugBank | DB00558 |
ChemSpider | 54842 |
UNII | L6O3XI777I |
KEGG | D00902 |
ChEBI | 50663 |
ChEMBL | 222813 |
PDB 리간드 | ZMR |
화학 정보 | |
IUPAC 명칭 | (2R,3R,4S)-4-구아니디노-3-(프로프-1-엔-2-일아미노)-2-((1R,2R)-1,2,3-트리히드록시프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-카복실산 |
분자식 | C12H20N4O7 |
SMILES | O=C(O)C=1O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](/N=C( )N)C=1 |
표준 InChI | 1S/C12H20N4O7/c1-4(18)15-8-5(16-12(13)14)2-7(11(21)22)23-10(8)9(20)6(19)3-17/h2,5-6,8-10,17,19-20H,3H2,1H3,(H,15,18)(H,21,22)(H4,13,14,16)/t5-,6+,8+,9+,10+/m0/s1 |
표준 InChIKey | ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N |
법적 규제 현황 | |
오스트레일리아 | S4 |
영국 | POM (처방전 필요) |
미국 | Rx-only (처방전 필요) |
유럽 연합 | Rx-only (처방전 필요) |
임신 범주 | |
호주 | B1 |
투여 경로 | |
투여 방법 | 흡입 정맥 주사 |
2. 성상
자나미비르의 실온에서의 물에 대한 용해도는 36mg/mL이며, DMSO에서는 66mg/mL이다. 에탄올에는 불용성이다.
자나미비르는 활성 부위에 결합하여 뉴라미니다제 단백질을 무력화시켜, 인플루엔자 바이러스가 숙주 세포에서 탈출하여 다른 세포를 감염시키지 못하게 한다.[18] 또한 ''생체 외'' 및 ''생체 내''에서 인플루엔자 바이러스 복제를 억제한다. 임상 시험에서 자나미비르는 증상 발현 48시간 이내에 치료를 시작하면 증상 해결 시간을 1.5일 단축시키는 것으로 나타났다.
자나미비르는 인플루엔자 A형 및 인플루엔자 B형 바이러스 감염 치료와 예방에 사용되지만, 효과와 관련하여 고려해야 할 점들이 있다.
3. 작용 기전
자나미비르의 생체 이용률은 2%이다. 흡입 후 자나미비르는 폐와 구강 인두에 농축되며, 투여량의 최대 15%가 흡수되어 소변으로 배설된다.[19] 인플루엔자 바이러스가 감염된 세포 표면에서 유리되기 위해 사용하는 뉴라미니다제(NA) 효소를 억제하여 다른 세포로의 감염 및 증식을 억제한다. 따라서 뉴라미니다제를 갖지 않는 C형 인플루엔자 바이러스에는 효과가 없다.
인플루엔자 바이러스의 증식을 억제하는 작용을 하므로, 감염 초기(발증 후 48시간 이내)에 치료를 시작하는 것이 효과적이다. 인플루엔자 증상이 발증 후 48시간 이후에 치료를 시작했을 때의 유용성은 확립되지 않았다. 유사한 작용 기전을 가진 약물로 오셀타미비르(타미플루)가 있다.
경구 절대 생체이용률이 2% 정도로 낮기 때문에 경구 투여는 불가능하며, 비경구 경로 투여에 한정된다. 따라서 릴렌자는 자나미비르 수화물 드라이 파우더를 흡입 투여하여 사용한다. 인플루엔자 바이러스는 상기도에 감염·증식하여 발병한다. 흡입 투여되는 릴렌자는 바이러스가 활동하고 있는 상기도에 직접 도달하여 작용하므로, 경구 투여되는 약물보다 즉효성이 있다.
이 제제는 "디스크헬러"라는 전용 흡입기를 사용하여 흡입 투여하지만, 흡입 투여는 소아, 고령자에게는 어렵다. 따라서 쉽게 경구 투여할 수 있는 오셀타미비르(타미플루)가 출시된 후, 뉴라미니다제 억제제에서 릴렌자의 점유율은 격감했다. 그러나 2006년 - 2007년 인플루엔자 시즌에 일본에서 타미플루 복용 후 이상 행동이 세간의 주목을 받게 되면서(약물과의 인과 관계는 불명), 이 제제가 재평가되었다. 또한 오셀타미비르에 비해 약제 내성이 일어나기 어렵다는 것이 밝혀졌다.
2008년 - 2009년 계절성 인플루엔자 시즌에 오셀타미비르 약제 내성 바이러스의 출현으로 인해, 릴렌자의 사용량은 전 시즌보다 대폭 증가했다.
4. 임상적 사용
치료 및 예방 효과:
내성:
기타:4. 1. 치료
자나미비르는 인플루엔자 A형 및 인플루엔자 B형 바이러스 감염 치료에 사용되지만, 건강한 사람에게는 그 효과가 크지 않은 것으로 알려져 있다. 증상이 있는 인플루엔자 발병 위험은 줄이지만, 증상이 없는 경우는 그렇지 않다. 진단의 불확실성, 내성 위험, 부작용, 비용 등을 고려하면 건강한 사람에게는 예방 및 치료 효과가 크지 않다.[7]
자나미비르로 치료받던 중 조류 인플루엔자 A H7N9에 감염된 중국인에게서 자나미비르 내성 유전자가 발견되기도 했다.[5] 건강한 사람의 경우 전반적인 이점은 미미하며,[7] 인플루엔자 유사 질환의 증상 지속 시간을 하루 미만으로 단축시킨다. 천식이 있는 어린이에게는 증상 완화 효과가 뚜렷하지 않았다.[8] 입원이나 사망 위험 감소 여부는 불분명하며,[7] 폐렴 및 기타 합병증 감소 증거도 없다.[8] 성인에서 환자 보고 기반 또는 방사선학적 확진 폐렴 위험을 감소시키지 못했고, 어린이 폐렴에도 효과가 유의미하지 않았다.[6]
인플루엔자 바이러스가 감염된 세포에서 퍼져나가는 데 필요한 뉴라미니다제 효소를 억제하여, 다른 세포 감염 및 증식을 막는다. C형 인플루엔자 바이러스는 이 효소가 없어 효과가 없다. 바이러스 증식 억제 작용을 하므로, 감염 초기(발병 후 48시간 이내)에 치료를 시작해야 효과적이다. 48시간 이후에는 효과가 확실하지 않다. 오셀타미비르(타미플루)가 비슷한 작용을 한다.
경구 절대 생체이용률이 낮아(2%) 경구 투여는 불가능하며, 흡입 투여로 사용한다. 흡입된 자나미비르는 바이러스가 활동하는 상기도에 직접 작용하여 경구 투여 약물보다 빠르게 효과를 나타낸다. 전용 흡입기 '디스크헬러'를 사용하는데, 소아나 고령자는 사용이 어려울 수 있다. 오셀타미비르(타미플루) 출시 후 뉴라미니다제 억제제 시장 점유율이 크게 감소했다. 그러나 2006년-2007년 일본에서 타미플루 복용 후 이상 행동이 보고되면서(인과 관계 불명) 재평가받았다. 오셀타미비르보다 약제 내성이 잘 생기지 않는다는 것도 밝혀졌다.
2008년-2009년 계절성 인플루엔자 시즌에 오셀타미비르 내성 바이러스가 나타나면서 사용량이 크게 증가했다. 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 2008년 진료 지침에서 만성 호흡기 질환 등 위험군을 제외하고는 계절성 인플루엔자 예방을 위한 사용을 권장하지 않으며,[29] 치료는 발병 후 48시간 이내에만 권장했다.[30] 2014년에는 완전한 임상 시험 데이터 분석 결과, 유익성은 미미하고 유해한 위험이 증가하여 가이드라인 개정이 필요하며, 각국은 비축 여부를 재검토해야 한다는 의견이 나왔다.[31][32]
4. 2. 예방
자나미비르는 인플루엔자 A형 및 인플루엔자 B형 바이러스 감염 치료에 사용되지만, 건강한 개인에게는 전반적인 효과가 미미한 것으로 보인다. 증상이 나타나는 인플루엔자 발병 위험은 줄여주지만, 무증상 인플루엔자 발병 위험은 줄이지 못한다. 진단의 불확실성, 바이러스 변종의 내성 위험, 가능한 부작용, 금전적 비용을 고려하면 건강한 개인의 예방 및 치료를 위한 자나미비르의 작은 이점은 이러한 요소들에 비해 크지 않다.[7]
낮거나 중간 정도의 증거는 자나미비르에 노출된 사람들의 인플루엔자 감염 위험을 1~12% 감소시킨다는 것을 나타낸다.[7] 예방적 치료 실험에서 자나미비르가 개인 및 가구의 증상성 인플루엔자 위험을 감소시켰지만, 무증상 인플루엔자나 기타 인플루엔자 유사 질병에 미치는 영향에 대한 증거는 없었다. 또한 인플루엔자 바이러스의 사람 간 전파 위험 감소에 대한 증거도 없었다.[8]
인플루엔자 예방에 대한 이점의 증거는 어린이에게 약하며, 문헌에 출판 편향에 대한 우려가 있다.[9]
영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)의 2008년 인플루엔자 예방을 위한 진료 지침에서는, 만성 호흡기 질환 등의 지정된 위험군을 제외하고, 계절성 인플루엔자 예방을 위한 자나미비르 사용은 권장되지 않는다.[29]
그러나 2014년에는, 완전한 임상 시험 데이터를 기반으로 한 분석이 공개되어, 유익성이 미미하고 유해한 위험이 증가했기 때문에 가이드라인을 개정해야 하며, 각국은 오셀타미비르(타미플루)와 함께 비축할 정도의 혜택이 있는지 재검토가 요구된다고 하였다.[31][32]
5. 내성
자나미비르는 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스 감염 치료에 사용되지만, 건강한 사람에게는 그 효과가 크지 않다. 증상이 있는 인플루엔자 발병 위험은 줄여주지만, 증상이 없는 경우에는 효과가 없다. 진단의 불확실성, 바이러스 변종의 내성 위험, 부작용 가능성, 비용 등을 고려하면, 건강한 사람의 예방 및 치료를 위한 자나미비르의 이점은 크지 않다.[7]
이후 자나미비르로 치료받던 중 조류 인플루엔자 A H7N9에 감염된 중국인에게서 자나미비르에 대한 내성을 나타내는 유전자가 발견되었다.[5] 2009년 기준으로 미국에서는 자나미비르에 대한 내성을 보이는 인플루엔자가 보고되지 않았다.[10] 2011년 메타 분석에 따르면 자나미비르 내성은 드물게 보고되었다.[11] 항바이러스제 내성은 면역억제 환자와 같이 특정 환자에게서 항바이러스제 치료 중이나 치료 후에 나타날 수 있다.[12] 2013년에는 조류 인플루엔자 A H7N9에 감염된 중국 환자에게서 자나미비르 및 오셀타미비르에 대한 내성을 나타내는 유전자가 발견되었다.[5]
6. 부작용
자나미비르 투여는 흡입 경로로 제한된다. 이는 천식 환자를 치료할 경우 기관지 경련을 유발할 수 있으므로 사용을 제한한다.[13] 2006년 미국 식품의약국(FDA)은 렐렌자 초기 승인 이후 일부 환자에게서 사망을 포함한 호흡 문제(기관지 경련)가 보고되었다는 것을 발견했다. 이러한 환자 대부분은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 앓고 있었다. 따라서 렐렌자는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이 있는 개인의 계절성 인플루엔자 치료 또는 예방에 권장되지 않았다.[14] 2009년 자나미비르 패키지 삽입물에는 호흡기 질환 환자에서 기관지 경련 위험에 대한 주의 정보가 포함되어 있다.[15]
글락소스미스클라인(GSK)과 FDA는 자나미비르 흡입 분말을 투여받은 인플루엔자 환자가 기계 환기를 통해 용해 및 투여되어 사망했다는 보고를 의료 전문가에게 알렸다.[16] 성인 대상 임상 시험에서는 보고된 부작용의 위험이 증가하지 않았다. 자나미비르로 어린이를 치료하는 것과 관련된 가능한 해악에 대한 증거는 거의 없었다.[8] 자나미비르는 독성 효과를 일으키는 것으로 알려져 있지 않으며 인체에 대한 전신 노출이 낮다.[17]
7. 투여 방법
분말 약제가 포함된 원반 형태의 '''로타디스크'''(Rotadisk)를 전용 흡입기인 '''디스크할러'''(Diskhaler)에 장착하고 입을 통하여 흡입한다.[1] 인플루엔자 바이러스가 감염된 세포 표면에서 유리되기 위해 사용하는 뉴라미니다제(NA) 효소를 억제하여 다른 세포로의 감염 및 증식을 억제한다. 따라서 뉴라미니다제를 갖지 않는 C형 인플루엔자 바이러스에는 효과가 없다.
경구 절대 생체이용률이 2% 정도로 낮기 때문에 경구 투여는 불가능하며, 비경구 경로 투여에 한정된다. 따라서 릴렌자는 자나미비르 수화물 드라이 파우더를 흡입 투여하여 사용한다. 인플루엔자 바이러스는 상기도에 감염·증식하여 발병한다. 흡입 투여되는 릴렌자는 바이러스가 활동하고 있는 상기도에 직접 도달하여 작용하므로, 경구 투여되는 약물보다 즉효성이 있다.
8. 역사
자나미비르는 1989년 피터 콜먼(Peter Colman)[20][21]과 조셉 바르게스(Joseph Varghese)[22]를 비롯한 과학자들이 호주 CSIRO에서 빅토리아 약학 대학 및 모나쉬 대학교와 협력하여 처음 만들었다. 자나미비르는 최초의 뉴라미니다아제 억제제였다. 이 발견은 처음에는 호주의 생명 공학 회사인 Biota에 의해 자금이 지원되었으며, 합리적 약물 설계를 통해 항바이러스제를 개발하려는 Biota의 지속적인 프로그램의 일부였다. 이 전략은 X선 결정학에 의한 인플루엔자 뉴라미니다아제의 구조의 이용 가능성에 의존했다. 1974년에는 시알산 유사체인 2-데옥시-2,3-디데히드로-''N''-아세틸뉴라민산(DANA)이 뉴라미니다아제의 억제제라는 것이 알려졌다.[23]
계산 화학 기술을 사용하여 효소의 활성 부위를 조사하고, DANA의 유도체를 설계하여 촉매 부위의 아미노산 잔기에 강하게 결합하도록 시도하여 강력하고 특정한 효소 억제제가 되도록 했다. Molecular Discovery의 GRID 소프트웨어를 사용하여 다양한 기능 그룹과 촉매 부위 협곡의 잔기 사이의 에너지적으로 유리한 상호 작용을 결정했다. 이 연구는 뉴라미니다아제 활성 부위에서 DANA의 C4 수산화 그룹과 정렬되는 음전하 영역이 발생한다는 것을 보여주었다. 이 수산화기는 양전하 아미노 그룹으로 대체되었으며, 4-아미노 DANA는 활성 부위의 보존된 글루탐산(119)과의 염다리 형성에 기인하여 DANA보다 100배 더 나은 억제제인 것으로 나타났다. 또한 Glu 119는 더 크지만 더 기본적인 구아니딘 작용기를 수용하기에 충분히 큰 활성 부위의 보존된 포켓의 바닥에 있는 것으로 나타났다.[24] 그 결과 뉴라미니다아제의 전이 상태 유사체 억제제인 자나미비르가 탄생했다.[25]
1999년, 자나미비르는 인플루엔자 A 및 B 치료를 위해 미국과 유럽에서 판매 승인을 받았다. FDA 자문 위원회는 환자가 파라세타몰과 같은 다른 약물을 복용했을 때 효능이 없고 위약보다 효과가 없다는 이유로 승인하지 말 것을 13 대 4로 권고했다. 그러나 FDA 수뇌부는 위원회의 결정을 뒤집고 검토자이자 생물 통계학자인 마이클 엘라쇼프(Michael Elashoff)를 비판했다. 당시 승인 절차를 거치고 있던 오셀타미비르에 대한 검토는 그로부터 빼앗겨 다른 사람에게 재할당되었다.[26] 2006년 자나미비르는 인플루엔자 A 및 B 예방을 위해 미국과 유럽에서 승인되었다.[3]
일본에서는 다음과 같은 역사를 가진다.
참조
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