오셀타미비르
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1. 개요
오셀타미비르는 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스 감염 치료 및 예방에 사용되는 뉴라미니다아제 억제제이다. 바이러스가 다른 세포로 확산되는 것을 막아 증식을 억제하며, 경구 투여가 가능하다. 오셀타미비르의 효능과 부작용에 대한 논란이 있으며, 정신 신경계 부작용도 보고되었다. 약물 내성 바이러스 발생 가능성이 있으며, 2017년 세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에서 보완 목록으로 이동했다.
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2. 작용 기전
오셀타미비르는 뉴라미니다아제 억제제로, 인플루엔자 뉴라미니다아제 효소에 대한 경쟁적 저해제이다. 이 효소는 세포 밖으로 새로운 바이러스를 배출하는 데 도움을 주는 인간 세포 표면의 당단백질에 있는 시알산을 절단하여 새로운 바이러스 입자가 방출되는 것을 막는다.[23]
본 약은 경구 투여하므로 감염 부위에 도달하는 시간은 늦지만, 자나미비르의 흡입 투여보다 투여 방법이 일반적이어서 고령자 및 소아에게도 투여하기 쉽다. 2001년 2월, 타미플루 캡슐 75가, 2002년 4월, 타미플루 드라이 시럽 3%(산제)가 각각 약가 수재되었으며, 주가이 제약이 제조 판매하고 있다.
오셀타미비르는 바이러스가 숙주 세포에서 다른 세포로 감염을 확산시키는 데 필요한 뉴라미니다아제 (neuraminidase, NA)라는 효소(당단백질)를 억제하여 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제한다. 감염되어 세포 내에서 증식한 바이러스 입자는 세포에서 방출될 때 뉴라미니다아제에 의해 유리되어 감염을 확산시키지만,[85] 뉴라미니다제 억제제에 의해 바이러스 입자의 유리가 불가능해져 새로운 감염이 억제된다. 이것이 뉴라미니다제 억제제의 작용 기전이다.[86]
자나미비르 (상품명 릴렌자) 또한 표적 억제 효소는 동일한 NA이며, 둘 다 NA의 기질인 시알산의 유사체이다. 다만, 흡입제로 사용하는 자나미비르에 대해, 오셀타미비르는 활성체의 카르복시 측쇄를 에틸 에스테르화하여 지용성을 높임으로써, 내복용으로 프로드러그화되어 있다.
또한, 기분, 인지, 행동에 깊이 관여하는 다양한 신경전달물질 수용체와 이온 채널, 대사 효소, 수송체 등에 대한 결합 활성 및 억제 활성에 대해 조사한 보고에 따르면, NMDA 수용체에 대해서는, 미변화체의 오셀타미비르는 3µM 농도에서 14% 억제, 30µM 농도에서 23% 억제, 활성 대사물 오셀타미비르 카르복실산은 3µM 농도에서 21% 억제였으므로, 이상 행동 등의 정신 신경계 부작용과의 관련성이 시사되고 있다.[87][122][123]
3. 제형
또한, 2018년 9월(약가 수재는 같은 해 6월)에는 후발 의약품으로, 사와이 제약이 오셀타미비르 캡슐 75mg "사와이", 오셀타미비르 DS 3% "사와이"를 각각 발매하고 있다. 한편 세계에서는 30mg(DS 3% 상당), 45mg이 존재한다.
4. 효능 및 효과
오셀타미비르는 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스에 의한 인플루엔자 치료 및 예방에 사용되는 약물이다. 그러나 이 약물의 효과와 부작용 간의 균형, 즉 위험-편익 비율에 대해서는 논란이 있다.[9][10]
2017년, 세계 보건 기구(WHO)는 오셀타미비르를 필수 의약품 핵심 목록에서 보완 목록으로 이동시켰다. 이는 비용 효율성이 낮다는 판단과 더불어, 2009년 이후 발표된 새로운 증거들이 오셀타미비르의 실제 임상 효과가 이전 추정치보다 낮다는 점을 시사했기 때문이다.[25][26] WHO는 중환자 인플루엔자 및 유행 대비를 위한 유일한 약물임을 고려해 필수 의약품 목록에서 완전히 삭제하지는 않았지만,[26] 중증 입원 환자에게만 사용을 제한하고, 향후 추가 정보가 없으면 삭제를 고려할 수 있다고 언급했다.[26]
일부 연구에서는 오셀타미비르가 고위험군에게 이점이 없다는 결론을 내렸다.[11] 2014년 코크란 리뷰는 임상시험이 심각한 합병증, 입원, 사망률에 대한 결과를 명확히 제시하지 못한다고 지적하며, 뉴라미니다제 억제제 사용 권고 수정을 주장했다.[36]
반면, 미국 질병통제예방센터(CDC) 등 여러 보건 기관과 개발사인 로슈는 코크란 리뷰 결론에 동의하지 않았다.[4][5][8][28][29] 이들은 코크란 리뷰가 건강한 사람 대상 연구 결과를 바탕으로 중증 질환자에게 부적절한 결론을 내렸다고 비판했다.
2012년, 코크란 협동 계획은 각국 정부의 오셀타미비르 비축 후 임상 시험 데이터를 분석하여 발병 시간 단축 효과는 있으나 감염 및 입원 위험 감소 여부는 불확실하다고 발표했다.[90] 이후 BMJ 등은 미공개 임상 시험 데이터 검증 결과 복용 효과가 제한적이라며 정부 기관의 재검토를 촉구했다.[92][93]
2009년 신종 인플루엔자 유행 당시 오셀타미비르가 사망률을 감소시켰다는 보고도 있었으나,[94] 이 연구는 완전한 데이터가 아니고, 로슈사의 자금 지원을 받았으며, 무작위 비교 시험 외 연구도 포함되었다는 비판을 받았다.[95]
4. 1. 치료
오셀타미비르는 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스에 의한 인플루엔자의 예방 및 치료에 사용된다.[7][23] 이 약물은 세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있으며,[24] WHO는 입원한 중증 환자에서 확진 또는 의심되는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 심각한 질병에 대한 오셀타미비르 사용을 지지한다.[24]
미국 질병통제예방센터(CDC), 유럽 질병 예방 및 통제 센터(ECDC), 영국 공중 보건청, 미국 소아과학회(AAP)는 합병증이 있거나 합병증 위험이 높은 사람들(입원 환자, 어린 아이, 65세 이상, 다른 심각한 건강 문제가 있는 사람, 임산부 및 아메리카 원주민 등)에게 오셀타미비르 사용을 권장한다.[4][5][27][28][29] 미국 감염 질환 학회는 CDC와 동일한 입장을 취하고 있다.[8]
2014년 리뷰에서는 지역사회 획득 폐렴으로 진단받고 인플루엔자 발생 기간 동안 중환자실에 입원한 모든 사람이 중합효소 연쇄 반응(PCR) 검사로 인플루엔자 감염이 없다는 것이 확인될 때까지 오셀타미비르를 투여받을 것을 권장했다.[31]
2015년 체계적 문헌고찰 및 메타 분석에서는 오셀타미비르가 인플루엔자 증상 치료에 효과적이며, 입원 기간을 줄이고 중이염의 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 같은 리뷰에서는 오셀타미비르가 부작용의 위험을 유의하게 증가시키지 않는 것으로 나타났다.[32] 2016년 체계적 문헌고찰에서는 오셀타미비르가 인플루엔자 증상 완화 시간을 약 18시간 단축시키고, "성인의 메스꺼움, 구토, 정신과적 사건 및 어린이의 구토"의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다.[33][34]
건강한 사람의 경우, 미국 질병통제예방센터(CDC)는 처음 48시간 이내에 항바이러스제를 고려할 수 있다고 명시하고 있다.[27] 독일 임상 진료 지침에서는 사용을 권장하지 않는다.[35] 발표된 연구에 따르면 오셀타미비르는 증상 지속 기간을 0.5~1.0일 단축시킨다.[39]
A형, B형 인플루엔자 바이러스(비내성)에 감염되어 발병 후 48시간 이내에 투여하면 유의하게 이환 기간을 단축할 수 있다. 발병 후 48시간 이후에 투여를 시작한 경우의 유효성은 확립되지 않았다.[89] 이는 오셀타미비르가 바이러스가 새롭게 확산되는 것을 억제하는 약제이지, 이미 증식한 바이러스를 불활성화시키는 효과가 없기 때문이다. 해외 임상 시험에서 발병 2일 이내 투여 시 발열 기간은 24시간, 이환 기간은 26시간 단축되었으며, 복용하지 않을 경우 발열은 보통 3–7일간 지속된다. 빈도가 높은 부작용은 복통, 설사, 구토가 보고되었다.
4. 2. 예방
미국 질병통제예방센터(CDC)는 광범위한 사용이 내성 발현을 촉진할 수 있다는 우려로 인해 일반적으로 오셀타미비르를 예방 목적으로 사용하는 것을 권장하지 않는다.[27] CDC는 노출 후 48시간 이내에 독감에 노출되었고, 백신을 접종받지 않았거나 최근에 접종받은 고위험군에서 오셀타미비르 사용을 고려할 수 있다고 권고한다.[27] 또한, 장기 요양 시설에서 유행이 발생하거나 면역력이 현저히 저하된 사람들에게 오셀타미비르를 권장했다.[27]
검토 결과에 따르면 오셀타미비르를 예방적으로 사용하면 노출된 사람이 증상이 있는 질병에 걸릴 위험을 감소시킨다.[36][41] 체계적 검토의 체계적 검토에 따르면 증상이 있는 독감에 걸릴 위험을 1~12% 감소시키는 (상대적 감소 64~92%) 근거가 낮거나 중간 정도인 것으로 나타났다.[11] 건강하고 위험이 낮은 사람에게는 비용, 내성 발현 위험, 부작용으로 인해 사용을 권장하지 않았으며, 고위험군의 백신 미접종자에게는 예방 목적으로 유용할 수 있다고 결론 내렸다.[11]
오셀타미비르는 인플루엔자 예방약으로도 사용할 수 있다(건조 시럽은 제외). 단, 예방약으로서의 처방은 일본에서는 진료 보수가 적용되지 않고 자유 진료가 된다. 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)의 2008년 진료 가이드라인은 예방을 위한 오셀타미비르의 사용을 특정 위험군을 제외하고는 권장하지 않는다.[88]
4. 3. 유효성에 대한 논란
오셀타미비르의 위험-편익 비율은 논란의 여지가 있다.[9][10] 2017년에는 비용 효율성이 낮다는 이유로 WHO 필수 의약품 목록의 핵심 목록에서 보완 목록으로 이동했다.[25] 전문가 위원회는 오셀타미비르가 중환자 인플루엔자 및 인플루엔자 유행 대비를 위한 모델 목록에 포함된 유일한 약물임을 인식하여, 필수 의약품 목록에서 오셀타미비르를 삭제하는 것을 권장하지 않았다.[26] 그러나 위원회는 2009년 오셀타미비르가 모델 목록에 포함된 이후 계절성 및 유행성 인플루엔자에 대한 새로운 증거가 오셀타미비르가 관련 임상 결과에 미치는 효과의 이전 추정치를 낮췄다고 언급했다.[26]
미국 질병통제예방센터(CDC), 유럽 질병 예방 및 통제 센터(ECDC), 영국 공중 보건청 및 미국 소아과학회(AAP)는 합병증이 있거나 합병증 위험이 높은 사람들에게 오셀타미비르 사용을 권장한다.[4][5][27][28][29] 미국 감염 질환 학회는 CDC와 동일한 입장을 취하고 있다.[8]
''PLoS One''의 체계적 문헌고찰에 대한 체계적 문헌고찰에서는 위험이 있는 사람들에게 이점이 있다는 증거를 찾지 못했으며, "임상시험은 심각한 합병증, 입원 및 사망률에 대한 결과를 제공하도록 설계되거나 전력이 없었다"고 언급했다.[11] 2014년 코크란 리뷰에서도 마찬가지였다.[36] 코크란 리뷰는 또한 "이 리뷰의 결과를 바탕으로, 임상의와 의료 정책 입안자들은 인플루엔자 환자를 위한 뉴라미니다제 억제제(NIs) 사용에 대한 현재 권고 사항을 시급히 수정해야 한다."고 권고했다.[36]
CDC, ECDC, 영국 공중 보건청, 미국 감염 질환 학회, AAP 및 로슈(원개발사)는 코크란 리뷰의 결론을 거부하며, 부분적으로 건강한 집단에서 주로 얻은 결과를 기반으로 심각한 질병을 앓고 있는 사람들의 결과에 대해 부적절하게 결론을 내리고, 부적절하게 인플루엔자에 감염되지 않은 사람들의 결과를 포함했다고 주장한다.[4][5][8][28][29]
2015년 체계적 문헌고찰 및 메타 분석에서는 오셀타미비르가 인플루엔자 증상 치료에 효과적이며, 입원 기간을 줄이고 중이염의 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 같은 리뷰에서는 오셀타미비르가 부작용의 위험을 유의하게 증가시키지 않는 것으로 나타났다.[32] 2016년 체계적 문헌고찰에서는 오셀타미비르가 인플루엔자 증상 완화 시간을 약간 단축시키고, "성인의 메스꺼움, 구토, 정신과적 사건 및 어린이의 구토"의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다.[33] 질병 지속 시간 감소는 약 18시간이었다.[34]
건강한 사람의 경우, 미국 질병통제예방센터(CDC)는 항바이러스제를 처음 48시간 이내에 고려할 수 있다고 명시하고 있다.[27] 독일 임상 진료 지침에서는 사용을 권장하지 않는다.[35]
2013년 두 개의 메타 분석에서는 건강한 사람의 경우 혜택이 위험을 능가하지 않는다고 결론지었다.[11][12] 2014년 코크란 리뷰에서 감염이 확인된 사람에게 분석을 제한했을 때, 폐렴과 같은 합병증 위험 변화에 대한 증거는 불분명했으며,[36] 다른 세 개의 리뷰에서는 위험 감소를 발견했다.[12][37][38] 치료의 모든 이점은 정신과적 증상 및 구토 증가율을 포함한 부작용과 균형을 이루어야 한다.[15]
2014년 코크란 협력 리뷰에서는 오셀타미비르가 입원 필요성에 영향을 미치지 않았고, 인플루엔자 합병증 감소에 대한 증거가 없다고 결론 내렸다. 또한 오셀타미비르가 일부 사람들이 감염과 싸우기 위해 충분한 수의 자체 항체를 생성하는 것을 막았다는 증거도 있었다. 저자들은 작은 이점과 해로움 위험 증가에 대한 증거를 고려하여 지침을 수정해야 한다고 권고했다.[36][40]
미국 질병통제예방센터(CDC), 유럽 질병 예방 및 통제 센터(ECDC), 영국 공중 보건청(PHE), 미국 감염병 학회(IDSA), 미국 소아과 학회(AAP) 및 오리지널 개발사인 로슈는 2014년 코크란 리뷰의 치료 지침 및 약물 라벨을 긴급하게 변경하라는 권고를 거부했다.[4][5][8][28][29][30]
로슈가 입원이나 합병증 위험을 낮춘다고 주장하여 각국 정부가 수십억 달러를 투입하여 오셀타미비르를 비축한 후[108], 2012년, 코크란 협동 계획이 일본, 미국, 유럽의 규제 기관에 제출된 임상 시험 데이터를 체계적 문헌 고찰하고, 21시간 발병 시간이 단축되는 것과 감염 및 입원 위험을 낮추는지는 결론을 내릴 수 없다고 했다.[90] 2014년 4월 10일에 그 분석 결과가 공개되었다.[91] 이에 따라 의학 잡지 BMJ과 코크란은 미공개 임상 시험 데이터의 검증을 통해 복용 효과가 제한적이며, 세계 정부 기관은 증거가 개정된 것에 따른 재검토가 필요하다는 성명을 발표했다.[92][93]
완전한 데이터의 분석에 따르면, 가장 엄격한 의료 통계적 기법인 무작위 2중 맹검법을 채택한 임상 시험 데이터에만 한정하여 타미플루의 유효성을 재검토한 결과, 최초의 이유인 입원이나 합병증을 감소시킨다는 충분한 증거는 없었고, 성인에서는 발병 시간을 7일에서 6.3일로 감소시키며, 소아에서는 효과가 불분명하며, 5%에서 구토·구역의 부작용이 발생하고, 정신 의학적인 부작용을 1% 증가시키는 결과가 얻어졌다고 한다.[93]
한편, 같은 시기에 발표된 38개국, 29,234명의 환자를 대상으로 한 78건의 연구에 대한 또 다른 체계적 문헌 고찰에서는, 2009년 신종 인플루엔자 유행 당시 노이아미니다제 억제제가 인플루엔자로 인한 사망률을 25% 감소시켰다고 하여, 그 유익성을 평가하는 보고도 이루어졌다.[94] 그러나, 이는 완전한 데이터가 아니며, 데이터 제공을 요청했을 때의 19%의 데이터에 한정되어 있으며, 영향은 없다고 하지만 연구에 로슈사가 출자하고 있으며, 또한 무작위 비교 시험 이외가 포함되어 있다는 지적을 받았다.[95]
오셀타미비르는 2009년에 세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에 추가되었지만, 2017년에 "보충적인 약"으로 강등되었다. 이전에는 제약 회사가 출자한 연구의 풀 분석과 불완전한 체계적 문헌 고찰이라는 증거가 이용 가능했지만, 새롭게 완전한 체계적 문헌 고찰이 증거로 이용 가능하게 되었다.[97] 계절성 인플루엔자와 팬데믹 인플루엔자에 대한 효과에 대한 새로운 증거가 있으며, 이전보다 효과가 적다고 추정되므로, 중증의 입원 환자에서 인플루엔자 바이러스 감염이 의심되는 경우에만 사용을 제한할 것을 권장하며, 또한 사용을 지지하는 추가적인 증거가 없다면 의약품 목록에서 제거될 수 있다고 했다.[98]
5. 부작용 및 주의사항
오셀타미비르는 인플루엔자 치료제로 사용되지만, 다양한 부작용과 주의사항이 존재한다.
'''일반적인 부작용'''으로는 메스꺼움, 구토 등이 있으며, '''중대한 부작용'''으로는 드물게 정신 혼란, 이상 행동, 심지어 자살 시도와 같은 심각한 신경정신계 이상반응이 나타날 수 있다. 특히 일본에서는 10대 청소년의 오셀타미비르 복용 후 이상 행동 및 사망 사례가 보고되어 사용 제한 조치가 내려지기도 했다.
'''기타 주의사항'''으로, 호주에서는 임신 범주 B로 분류되어 임산부에게 비교적 안전한 것으로 간주되지만, 신장 질환이 있는 환자는 용량 조절이 필요할 수 있다. 또한, 일본에서는 출혈 위험 증가 가능성 때문에 와파린과의 병용에 주의해야 한다.[99]
이처럼 오셀타미비르는 효과적인 항바이러스제이지만, 복용 시 부작용 발생 가능성을 염두에 두고, 특히 소아·청소년의 경우 보호자의 세심한 관찰이 필요하다.
5. 1. 일반적인 부작용
오셀타미비르 치료와 관련된 일반적인 약물 이상 반응(ADR) (1% 이상의 사람에게서 발생)에는 메스꺼움과 구토가 있다. 성인의 경우 오셀타미비르는 메스꺼움 위험을 증가시켰으며, 이로 인한 유해 필요 수(NNH)는 28이었고, 구토는 22였다. 즉, 오셀타미비르를 복용한 성인 22명 중 1명이 구토를 경험했다. 소아 치료에서도 오셀타미비르는 구토를 유발했다. 유해 필요 수는 19였다. 즉, 오셀타미비르를 복용한 소아 19명 중 1명이 구토를 경험했다. 예방에서는 두통, 신장 및 정신과적 증상이 더 많았다. 오셀타미비르가 심장에 미치는 영향은 불분명하다. 심장 증상을 감소시킬 수 있지만 심각한 부정맥을 유발할 수도 있다.[36]5. 2. 중대한 부작용
사람마다 다르지만 부작용이 있는 경우에는 구토와 같은 증세를 보이며, 정신이 혼미해져 판단력이 흐려지거나 비정상적인 행동을 할 수 있다. 심할 경우 의도치 않은 자살 위험성도 있어, 타미플루 복용자 곁에는 보호자가 반드시 있어야 한다. 혹시 모를 상황에 대비해 복용자에게서 눈을 떼지 않아야 한다.[42][43]
오셀타미비르 치료와 관련된 일반적인 약물 이상 반응(ADR) (1% 이상의 사람에게서 발생)에는 메스꺼움과 구토가 있다. 성인의 경우 오셀타미비르는 메스꺼움 위험을 증가시켰으며(유해 필요 수(NNH) 28), 구토 위험도 증가시켰다(NNH 22). 소아 치료에서도 오셀타미비르는 구토를 유발했으며(NNH 19), 예방에서는 두통, 신장 및 정신과적 증상이 더 많았다. 오셀타미비르가 심장에 미치는 영향은 불분명하지만, 심장 증상을 감소시키면서도 심각한 부정맥을 유발할 수 있다는 연구 결과가 있다.[36]
시판 후 보고에는 간 염증, 간 효소 수치 상승, 발진, 아나필락시스를 포함한 알레르기 반응, 비정상적인 심장 리듬, 발작, 혼란, 당뇨병 악화, 출혈성 대장염, 스티븐스-존슨 증후군 등이 포함된다.[44] 신경정신과 증상과 신체 통증은 피부 문제와 함께 약물 검토 플랫폼에서 환자 만족도를 가장 크게 감소시키는 부작용으로 확인되었다.
미국 및 EU 패키지 삽입물에는 시판 후 감시에서 관찰된 정신과적 효과에 대한 경고가 포함되어 있다.[47][45] 그러나 이러한 빈도는 낮은 것으로 보이며, 오셀타미비르와의 인과 관계는 확립되지 않았다.[46] 2014년 코크란 리뷰는 정신과적 사건에 대한 용량-반응 효과를 발견했으며, 성인 예방 시험에서 94명 중 1명이 피해를 입었다.[36]
호주에서는 임신 범주 B에 해당하며, 이는 소수의 여성에게서 문제 징후 없이 복용되었고 동물 연구에서 안전해 보인다는 의미이다.[48] 신장 문제가 있는 사람에게는 용량 조절이 필요할 수 있다.[7]
2005년 11월, 일본에서 오셀타미비르("타미플루") 복용 후 이상 행동으로 인한 사고사(추락사 등) 2건이 보고되었다. 일본 의약품 첨부 문서에는 10대 이외에는 사용을 자제하고, 사용하더라도 이상 행동 가능성을 인지하고 이틀 동안 혼자 두지 말라는 경고가 추가되었다.
2017년 11월, 일본 후생노동성은 항인플루엔자 바이러스 약품 복용과 관계없이 이상 행동이 보고되고 있어, 미성년자의 경우 가능한 한 1층에서 재우고, 고층에서는 창문을 잠그는 등 주의를 당부했다.[120]
2014년 4월, 유럽 의약품청(EMA) 및 로슈사로부터 얻은 오셀타미비르 관련 임상 시험 데이터 분석 결과, 정신적인 사건은 복용으로 1% 증가한다고 보고되었다(플라세보 투여군 1.32%, 오셀타미비르 투여군 2.35%).[121] 이 보고서는 오셀타미비르의 유효성이 제한적이라는 점도 지적하며, 뉴라미니다제 억제제 투여에 대한 위험성과 유익성을 재검토해야 한다는 성명이 발표되었다.[93]
타미플루의 저체온 및 이상 행동으로 이어지는 급성 반응에는 모노아민 산화 효소 억제 작용, GABA(중추 신경 억제), 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용 기전이 동물 연구에서 예상된다.[122] 뉴라미니타제 억제 작용으로 인해 천천히 생기는 반응은 바이러스를 감소시키지 않고 증상만 감소시켜, 항체 생산 저하, 재감염에 대한 면역 발생 감소, QT 연장, 다양한 기관에 영향, 첫 복용 후 며칠 뒤 복용 시 정신 증상 발생 등이 보고되고 있다.[123]
2005년 일본에서 돌연사 및 이상 행동이 보고되었고, 미국 식품의약국(FDA)은 일본 소아 환자 12명의 사망을 발표했다. 사인은 돌연사, 심폐 정지, 의식 장애, 폐렴, 질식, 급성 췌장염 등이었다. 대부분 일본에서 발생했으며, FDA는 타미플루와의 인과 관계를 특정하기 어렵다고 보고했다.[124]
일본 후생노동성은 13명의 사망자를 파악했으며, FDA는 타미플루 부작용 감시를 2년간 지속할 방침을 밝혔다.[125] 일본 소아과학회는 타미플루와 이상 행동 간의 의학적 인과 관계를 부정했다.[126]
2007년 2월, 미야기현(센다이시) 중학생의 타미플루 복용 후 추락사 등 보고가 잇따르자, 후생노동성은 의료 관계자에게 소아·미성년자 인플루엔자 환자 자택 요양 시 이상 행동 발현 우려 설명 및 최소 2일간 보호자 동반을 권고했다.[127] 같은 해 3월, '타미플루 복용 후의 이상 행동에 관하여 (긴급 안전성 정보 발신의 지시)'를 발표했다.[128]
2007년 3월, 후생노동성은 십 대 미성년 환자의 타미플루 사용 제한을 긴급 발표했다. 2001년 일본 발매 이후 약 3500만 명이 사용했으며, 복용 후 사망 보고는 54명, 추락 등 이상 행동으로 인한 사망은 5명(12-17세)이었다.
2007년 9월, 세인트루이스 워싱턴 대학교 연구팀은 오셀타미비르 및 그 대사 산물이 젊은 쥐 뇌세포에서 신경 세포 흥분(발화)을 유발하는 것을 보고했다. 다만, 생체 내 혈액뇌관문 통과 여부는 증명되지 않았다.[129]
2007년 12월, 후생노동성 약사・식품 위생 심의회 안전 대책 조사회는 인플루엔자 환자 약 1만 명 대상 역학 조사 결과, 이상 행동 발생률이 타미플루 미복용 환자(22%)에 비해 복용 환자(10%)에서 낮았으며, 10-17세도 마찬가지였다고 발표했다. 생명 관련 이상 행동 발생률은 큰 차이가 없어, 타미플루와 이상 행동 인과 관계는 판정 불가하며, 10대 사용 제한 조치는 타당하다고 밝혔다.[130]
요코하마 재해 병원 보고에 따르면, 오셀타미비르 초회 내복 후 이상 행동 발생까지 1.5~30시간으로 폭이 있었고, 오셀타미비르 내복 군에서 이상 행동 발생이 유의미하게 낮아, 오셀타미비르가 이상 행동을 억제할 가능성이 시사된다.[131]
2008년 도쿄 대학 연구 그룹은 쥐 해마 연구에서 오셀타미비르 투여 시 뉴런의 특이한 발화 현상, 다른 뉴라미니다제 억제제에서도 동일 현상 발생, 실험 동물에서 오셀타미비르 약효 물질의 혈액뇌관문 이행 등을 보고했다.[132][133]
5. 3. 신경정신계 이상반응
사람마다 다르지만 부작용이 있는 경우 구토와 같은 증세를 보이며, 정신이 혼미해져 판단력이 흐려지거나 머리를 흔들거나 비정상적인 대화 또는 행동을 보이기도 한다. 심할 경우에는 의도치 않은 자살 위험성도 있어, 타미플루 복용자 곁에는 보호자가 최소 1명 이상 있어야 하며, 혹시 모를 상황에 대비해 복용자에게서 눈을 떼면 안 된다.[36]시판 후 보고에는 간 염증 및 간 효소 수치 상승, 발진, 아나필락시스를 포함한 알레르기 반응, 독성 표피 괴사 융해, 비정상적인 심장 리듬, 발작, 혼란, 당뇨병 악화, 출혈성 대장염 및 스티븐스-존슨 증후군 등이 포함된다.[42][43] 신경정신과 증상과 신체 통증은 피부 문제에 이어 약물 검토 플랫폼에서 환자 만족도를 가장 크게 감소시키는 부작용으로 확인되었다.[44]
오셀타미비르의 미국 및 EU 패키지 삽입물에는 시판 후 감시에서 관찰된 정신과적 효과에 대한 경고가 포함되어 있다.[47][45] 이러한 빈도는 낮은 것으로 보이며 오셀타미비르의 인과 관계는 확립되지 않았다.[45][46] 2014년 코크란 리뷰는 정신과적 사건에 대한 용량-반응 효과를 발견했는데, 성인 예방 시험에서 치료받은 94명 중 1명이 피해를 입었다.[36]
2005년 11월, 일본에서 "타미플루"를 복용한 2명의 환자가 이상 행동으로 추락사하는 등 오셀타미비르의 부작용으로 의심되는 사례가 보도되었다. 일본 의약품 첨부 문서에는 10대 이외에는 사용을 자제하고, 사용하더라도 이상 행동이 일어날 수 있으며, 이틀 동안 혼자 두지 말라는 경고가 있다.
2017년 11월, 일본 후생노동성은 항인플루엔자 바이러스 약품 복용과 관계없이 이상 행동이 보고되고 있어, 미성년자의 경우 가능한 한 1층에서 재우고, 고층에서는 창문을 잠그고, 베란다가 없는 방에서 재우는 등 주의를 환기시켰다.[120]
2014년 4월, 유럽 의약품청(EMA) 및 로슈사로부터 얻은 오셀타미비르 관련 임상 시험 데이터를 분석한 결과, 정신적인 사건은 복용으로 1% 증가한다고 보고되었다(플라세보 투여군 1.32%, 오셀타미비르 투여군 2.35%).[121]
타미플루만의 저체온이나 이상 행동으로 이어지는 급성 반응에는, 모노아민 산화 효소 억제 작용, GABA(중추 신경 억제) 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 작용 기전이 동물 연구에서 예상된다.[122]
2005년 일본에서 돌연사나 이상 행동이 보고되었다. 11월 17일, 미국 식품의약국(FDA)은 '타미플루'를 복용한 일본 소아 환자 12명이 사망했다고 발표했다. 대부분 일본에서 발생했으며, FDA는 타미플루와의 인과 관계를 특정하기 어렵다고 보고했다.[124]
2007년 2월 28일, 미야기현 센다이시에서 중학생이 타미플루 복용 후 맨션에서 추락사하는 사고 등이 보고되자, 일본 후생노동성은 의료 관계자에게 소아·미성년자에 대한 이상 행동 발현 우려를 설명하고 최소 2일 동안 보호자가 함께 있도록 환자 및 가족에게 설명하도록 주의를 환기했다.[127]
2007년 3월 22일, 일본 후생노동성은 십 대 미성년 환자의 사용 제한을 긴급 발표했다. 일본에서 2001년 2월부터 약 3500만 명이 타미플루를 사용했으며, 2007년 2월 28일까지 추락 등의 이상 행동으로 사망한 것은 5명(12-17세)이었다.
2007년 9월 29일, 세인트루이스 워싱턴 대학교 연구팀은 오셀타미비르 및 그 대사 산물을 젊은 쥐의 뇌세포에 담그자 신경 세포가 일제히 흥분(발화)하는 것을 보고했다. 단, 실험은 실제 조직 내 농도를 초과한 상태에서 진행되어 임상적 의미는 미정이다.[129]
2007년 12월 25일, 일본 후생노동성 약사・식품 위생 심의회 안전 대책 조사회는 역학 조사 결과, 이상 행동 발생률이 '타미플루'를 복용하지 않은 환자(22%)에 비해 복용 환자에서는 10%였으며, 타미플루와 이상 행동의 인과 관계는 현 시점에서 판정할 수 없다고 발표했다.[130]
요코하마 재해 병원 보고에 따르면, 오셀타미비르 복용 군에서 이상 행동 발생이 유의미하게 낮았으며, 오셀타미비르는 이상 행동을 억제할 가능성이 시사된다.[131]
2008년 도쿄 대학 연구 그룹은 쥐의 해마를 이용한 연구에서 오셀타미비르 투여 시 뉴런이 동기적으로 흥분하는 특이한 발화 현상이 나타나는 것을 보고했다.[132][133]
5. 4. 기타 주의사항
사람마다 다르지만 부작용으로 구토 등의 증세가 나타나며, 정신 혼미, 판단력 저하, 머리 흔들기, 비정상적인 대화나 행동을 보이기도 한다. 심할 경우 의도치 않은 자살 위험도 있어, 타미플루 복용 시 보호자가 반드시 함께 있어야 하며, 환자에게서 눈을 떼지 않아야 한다.오셀타미비르 치료와 관련된 일반적인 약물 이상 반응(1% 이상에서 발생)은 메스꺼움과 구토이다. 성인의 경우 오셀타미비르는 메스꺼움(유해 필요 수 28)과 구토(유해 필요 수 22) 위험을 증가시켰다. 소아 치료에서도 오셀타미비르는 구토를 유발했다(유해 필요 수 19). 예방에서는 두통, 신장 및 정신과적 증상이 더 많았다. 오셀타미비르가 심장에 미치는 영향은 불분명하여, 심장 증상을 감소시킬 수도 있지만 심각한 부정맥을 유발할 수도 있다.[36]
시판 후 보고에는 간 염증, 간 효소 수치 상승, 발진, 아나필락시스 등의 알레르기 반응, 독성 표피 괴사 융해, 비정상적인 심장 리듬, 발작, 혼란, 당뇨병 악화, 출혈성 대장염, 스티븐스-존슨 증후군 등이 포함된다.[42][43] 신경정신과 증상과 신체 통증은 피부 문제에 이어 환자 만족도를 가장 크게 감소시키는 부작용으로 확인되었다.[44]
오셀타미비르의 미국 및 EU 패키지에는 시판 후 감시에서 관찰된 정신과적 효과에 대한 경고가 포함되어 있다.[47][45] 이러한 빈도는 낮은 것으로 보이며 오셀타미비르의 인과 관계는 확립되지 않았다.[45][46] 2014년 코크란 리뷰는 정신과적 사건에 대한 용량-반응 효과를 발견했다. 성인 예방 시험에서 94명 중 1명이 피해를 입었다.[36] 오셀타미비르에 대한 가장 많이 인용된 두 건의 치료 시험에서는 약물에 기인한 심각한 부작용을 보고하지 않았다.[47]
호주에서는 임신 범주 B로, 소수의 여성에게서 문제 징후 없이 복용되었고 동물 연구에서 안전해 보인다는 의미이다.[48] 신장 문제가 있는 사람에게는 용량 조절이 필요할 수 있다.[7]
일본에서는 2019년 3월 1일 후생노동성 통지에 따라 '중요한 기본적인 주의' 항목에 "출혈이 나타날 수 있으므로 환자 및 그 가족에게 혈변, 토혈, 부정 자궁 출혈 등의 출혈 증상이 나타날 경우 의사에게 연락하도록 설명할 것"이 추가되었고, '상호 작용' 항목에 '병용 주의'로 와파린이 추가되었다.[99]
6. 약물 내성
내성을 부여하는 대부분의 돌연변이는 아미노산 잔기 치환(N1의 His274Tyr)이다.[49] 2011년 15건의 연구에 대한 메타 분석에서 오셀타미비르 내성에 대한 통합 발생률은 2.6%였다. 하위 그룹 분석 결과, 특히 H1N1 아형을 포함한 인플루엔자 A 환자에서 더 높은 발생률이 감지되었다. 오셀타미비르 사용 결과 상당수의 환자가 오셀타미비르에 내성을 갖게 될 수 있으며, 오셀타미비르 내성이 폐렴과 유의하게 관련될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[49] 중증 면역 저하 환자의 경우, 오셀타미비르(자나미비르) 내성 바이러스가 오셀타미비르 치료 중단 후에도 장기간 배출된다는 보고가 있었다.[4]
2010년 12월 15일 기준으로, 세계 보건 기구(WHO)는 전 세계적으로 검사된 2009년 신종플루 H1N1의 314개 샘플이 오셀타미비르에 대한 내성을 보였다고 보고했다.[50]
미국 질병통제예방센터(CDC)는 산발적인 오셀타미비르 내성 2009년 H1N1 바이러스 감염이 확인되었으며, 제한적인 전파의 드문 사례도 있었지만 공중 보건에 미치는 영향은 제한적이었다고 밝혔다. 이러한 산발적인 내성 사례는 오셀타미비르 치료를 받는 면역 저하 환자와 오셀타미비르 예방 화학요법을 받는 동안 질병이 발생한 사람들에게서 발견되었다.[51]
2011년 동안, 오셀타미비르(및 자나미비르) 감수성이 약간 감소된 새로운 인플루엔자 A(H1N1)2009 변종이 싱가포르 지역 사회 표본의 10% 이상, 호주 북부 표본의 30% 이상에서 발견되었다.[52]
혈액 종양 환자는 바이러스 부하를 줄일 수 없어 항바이러스제 내성이 발생할 수 있다는 우려가 있으며, 여러 감시 연구에서 이러한 사람들에게 오셀타미비르 투여 후 오셀타미비르 내성 pH1N1이 발견되었지만, 2013년 11월 현재까지 오셀타미비르 내성 pH1N1의 광범위한 전파는 발생하지 않았다.[53]
2007-08년 유행성 독감 시즌 동안, 미국 CDC는 H1N1 샘플의 10.9%(n=1,020)가 내성을 보인다고 밝혔다.[54] 2008-09 시즌에는 내성 H1N1의 비율이 99.4%로 증가했으며, 다른 계절성 균주(H3N2, B)는 내성을 보이지 않았다.[55]
2009년부터 2014년까지 계절성 독감에서 오셀타미비르 내성은 매우 낮았다. 2010-11년 독감 시즌에는 미국에서 H1N1의 99.1%, H3N2의 99.8%, 인플루엔자 B의 100%가 오셀타미비르에 계속 민감하게 반응했다.[56] 2012년 1월, 미국 및 유럽 질병통제예방센터(CDC)는 2011년 10월부터 검사한 모든 계절성 독감 샘플이 오셀타미비르에 민감하게 반응한다고 보고했다.[57][58] 2013-14년 시즌에는 2009년 H1N1 바이러스의 1%만이 오셀타미비르 내성을 보였다. 다른 인플루엔자 바이러스는 오셀타미비르에 내성을 보이지 않았다.[59]
세 건의 연구에서 피험자의 0%, 3.3%, 18%에서 내성이 발견되었다.[49] 18%의 내성률을 보인 연구에서 피험자들은 어린이였으며, 이들 중 상당수는 이전에 인플루엔자 바이러스에 노출된 적이 없어 면역 반응이 약했다. 이 결과는 이러한 집단에서 더 높은 용량과 더 이른 투여가 필요할 수 있음을 시사한다.[60]
2007년 일본 연구자들은 이 약물로 치료받지 않은 개인에게서 뉴라미니다제 내성 인플루엔자 B 바이러스 균주를 발견했다. 유병률은 1.7%였다.[61] 미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면 2019년 기준으로, 약물로 치료받은 사람으로부터 오셀타미비르 내성 인플루엔자 B 바이러스 균주의 전파는 드물다.[62]
2013년 기준으로, 오셀타미비르에 대한 내성을 부여하는 H274Y 및 N294S 변이가 오셀타미비르로 치료받은 감염된 환자로부터 분리된 몇몇 H5N1 바이러스에서 확인되었으며, 이집트에서 자연적으로 발생했다.[63] 같은 해, A(H7N9)에 감염되어 오셀타미비르로 치료받은 성인 14명 중 2명이 Arg292Lys 변이를 가진 오셀타미비르 내성 바이러스를 보였다.[64]
다른 항바이러스제와 마찬가지로, 오셀타미비르 역시 오용으로 인한 약물 내성 바이러스의 출현이 예상되었다. 2004년 7월까지의 임상 시험 보고에 따르면 성인 0.33%, 어린이 4.0%, 총 1.26%에서 약물 내성 바이러스가 확인되었다. 이러한 약제 내성은 뉴라미니다제의 한 아미노산 잔기의 변이가 원인이다.[110]
오셀타미비르에 약제 내성을 가진 H3N2 변이주가 타미플루로 치료받은 일본 어린이 50그룹 중 18%의 비율로 검출되었다는 보고가 있었다.[111] 이는 일본 어린이들로부터 약제 내성을 가진 H1N1 변이주가 16.3%의 비율로 발견되었다는 다른 보고와 유사하다.[110]
이 논문의 저자는 예상보다 높은 저항성에 대해 몇 가지 가설을 제시했다.
- 어린이의 감염 기간이 성인보다 길기 때문에 바이러스가 약제 내성을 획득할 충분한 시간이 있었을 가능성이 있다.
- 기술 발달로 검출률이 향상되었을 가능성이 있다.[111]
- 일본의 의료 제도가 다른 국가와 달라서 타미플루의 투여량이 최적량 이하였을 가능성이 있다.
게다가 타미플루로 치료받던 베트남 소녀 1명에게서 높은 약제 내성을 보이는 H5N1이 검출되었다.[112][113] de Jong 등은 H5N1에 감염된 2명의 베트남인 바이러스 내성 변화를 연구하여 다른 6건과 비교했다. 그 결과, 증상 악화에 비례하여 약제 내성이 높아질 수 있다는 것을 알게 되었다. 또한, 오셀타미비르를 최적량 투여해도 바이러스 증식을 완전히 억제할 수 없으며, 내성 바이러스가 출현했을 가능성도 보고했다. 또한, 개인이 타미플루를 비축함으로써 타미플루 부족과 H5N1 내성주의 출현이 일어난 것이 아닌가 예상했다.[114]
약제 내성은 팬데믹이 일어나는 중요한 요소이다. 조류 인플루엔자는 지속 기간이 길기 때문에 더욱 내성을 획득하기 쉬워질 가능성이 있다. 이러한 내성 바이러스가 대유행을 일으키는 것이 위험시되고 있다.[111]
뉴라미다제를 코딩하는 유전자 영역은 매우 적기 때문에 뉴라미다제 변이의 다양성은 그렇게 많지 않다. 따라서, 오셀타미비르 내성주는 효소 기능을 저해함으로써 억제할 수 있을지도 모른다.
뉴라미다제의 변화 비율이 적기 때문에 오셀타미비르와 자나미비르를 사용하는 데에 두 가지 이점이 있다.
# 이들 약제는 여러 종류의 인플루엔자 바이러스에 유효하다.
# 강한 내성을 가진 변이주가 출현할 가능성이 낮다.[110]
오셀타미비르에 의해 치료받은 어린이들로부터 오셀타미비르 내성주가 발견되었다. 그러나, 이 내성주는 사람 간, 혹은 조류에서 사람으로 감염되는 균주는 아니었다.[111]
2005년 1월 Okamoto 등의 연구[115]에서, 1세 미만의 어린이에게 투여한 결과가 보고되었다. 일본 연구자들은 이러한 약물을 사용하지 않은 환자에게서 뉴라미다제 내성 B형 인플루엔자 바이러스를 1.7%의 비율로 발견했다.[116] 2008년, 세계 보건 기구(WHO)는 캐나다 H1N1 81개 샘플 중 8개가 오셀타미비르에 내성을 가지고 있다고 발표했다.[117] 그러나 2008년 1월에는 타미플루 사용량이 적은 노르웨이에서 75%의 비율로 오셀타미비르 내성 바이러스가 발견되었다고 보고되어 사용량과 내성 바이러스 출현의 인과 관계는 분명하지 않다.
WHO는 2008년 12월 28일 시점의 집계로, A형 소비에트형 오셀타미비르 내성 바이러스 검출 보고를 일본 14검체 중 13검체, 영국 14검체 중 13검체, 가나 1검체 중 1건, 캐나다 1검체 중 1건, 이스라엘 1검체 중 1건, 노르웨이 1검체 중 1건으로, 전 세계적으로 33검체 중 30검체에서 내성 바이러스가 검출되었다고 발표했다.
일본 임상 내과 의사회 인플루엔자 연구반에서는 "2008/2009년 시즌의 항 인플루엔자 약물 치료 지침 (사안)"을 책정하여 제시했다. 그 요지는 현 시점에서는 혼합형으로 유행하고 있으며, 오셀타미비르 내성 H1N1의 유행이 부정적인 경우에는 타미플루도 사용 가능하며, 오셀타미비르 내성 H1N1의 유행이 확인된 경우에는 릴렌자가 바람직하다고 한다.
2009년 7월 현재 일본 A형 인플루엔자의 97%를 차지하고 있는 신종 인플루엔자(H1N1이지만, 소비에트형과는 다름)는 대부분 오셀타미비르에 대한 내성을 가지고 있지 않아 여전히 유효하다고 여겨진다.
2009년 4월 - 8월의 유전자 서열 뱅크 집계에서는, 일본에서 제출된 신종 인플루엔자 바이러스 98건 중 오셀타미비르 내성은 4건이었다.
2009년 8월 다시로에 의한 후생노동성에 대한 보고에 따르면, 신종 인플루엔자 내성 바이러스 출현 사례는 덴마크, 오사카, 야마구치, 도쿠시마, 이와테, 홍콩, 캐나다이다 (극히 적음).
7. 역사
길리어드 사이언스의 과학자들이 시킴산을 오셀타미비르 전합성의 출발 물질로 사용하여 오셀타미비르를 발견했다. 시킴산은 원래 중국 팔각에서만 추출할 수 있었지만, 2006년에는 공급량의 30%가 ''E. coli.''에서 재조합 DNA 기술로 제조되었다.[65][66] 1996년, 길리어드는 관련 특허를 호프만-라 로슈에 독점적으로 라이선스했다.[67] 이 약물은 태국, 필리핀, 인도네시아 등 여러 국가에서 특허 보호를 받지 못했다.[67]
1999년, 미국 식품의약국(FDA)은 성인의 인플루엔자 치료를 위해 오셀타미비르 인산염을 승인했고, 2002년 6월 유럽 의약품청(EMA)도 인플루엔자의 예방 및 치료를 위해 승인했다.
오셀타미비르(타미플루)는 2005년 동남아시아에서 발생한 H5N1 조류 인플루엔자 유행 동안 널리 사용되었다. 여러 정부는 팬데믹에 대비하여 오셀타미비르를 비축했으며, 이로 인해 전 세계적으로 약물 부족 현상이 발생했다.[65] 2005년 11월, 미국 대통령 조지 W. 부시는 오셀타미비르 생산 및 비축에 10억달러를 지원해 줄 것을 의회에 요청했다.
2006년, 코크란 리뷰는 오셀타미비르가 낮은 효과 때문에 일상적인 계절성 인플루엔자 치료에 사용해서는 안 된다는 결론을 내려 논란이 되었다.[73]
2008년 12월, 인도 제약 회사인 시플라(Cipla)는 타미플루의 저렴한 제네릭 버전인 안티플루(Antiflu)를 제조할 수 있도록 하는 소송에서 승소했다. 2009년 5월, 시플라는 세계 보건 기구(WHO)로부터 안티플루가 타미플루만큼 효과적이라는 인증을 받았다.[74]
2009년, 새로운 A/H1N1 인플루엔자 바이러스가 북미에서 확산되었다. 같은 해 6월, WHO는 A/H1N1 인플루엔자를 팬데믹으로 선언했다.[75] 국립 보건 및 임상 우수성 연구소(NICE), CDC, WHO, ECDC는 오셀타미비르 사용 권고를 유지했다.[6][76]
2010년부터 2012년까지 코크란은 로슈에 임상 시험 보고서를 요청했지만, 로슈는 이를 제공하지 않았다.[77] 2013년, 로슈는 오셀타미비르 시험에 대한 74건의 전체 임상 연구 보고서를 공개했다.[78] 2016년, 로슈의 오셀타미비르 특허가 만료되기 시작했다.[67]
항바이러스제를 다수 취급하는 미국의 길리어드 사이언스(1997년부터 2001년까지 전 미국 국방부 장관인 도널드 럼즈펠드가 회장을 역임했다[100])가 개발하고, 스위스의 로슈가 라이선스를 받아 전 세계에서 제조 및 판매하고 있다.[101][102] 중국에서는 Shanghai Pharmaceutical Group 사[103], 인도에서는 Hetero Drugs 사[104]가 제조 서브 라이선스를 보유하고 제조하고 있다.
1999년 미국 식품의약국(FDA)이 승인했고, 곧 유럽 의약품청(EMA)도 승인했으며, 대부분 로슈가 출자한 연구를 통해 안전성과 유효성이 선전되었다.[107]
일본에서는 2001년 2월에 보험이 적용되어 널리 사용되고 있다. 그러나 오셀타미비르에 약물 내성을 가진 인플루엔자 바이러스도 2004년 초부터 점차 나타나기 시작했고,[105] 2009년 1월 조사에서는 일본의 H1N1 아형 감염자 중 90% 이상에서 내성을 가진 바이러스가 검출되었다.[106]
2005년에는 신종 인플루엔자 발생 우려로 인해 일부 대형 병원 등에서 사재기가 발생하여 세계적으로 품귀 현상이 보도되었다. 또한, 원료인 시킴산을 포함하는 팔각(토우시키미의 열매)의 사재기가 우려되었다.
2009년까지 인플루엔자 대유행에 대한 공포가 절정에 달했고, 견고한 과학적 증거 없이 WHO의 권고가 있었으며, 각국은 타미플루를 대량으로 비축하게 되었다.[107]
같은 해 로슈는 미공개 시험을 바탕으로 오셀타미비르가 입원 및 합병증의 위험을 낮춘다고 주장했고, 신종 인플루엔자 유행에 대비하여 미국 연방 정부는 15억달러, 유럽 정부는 10억유로를 들여 비축했다.[108]
브리티시 메디컬 저널(''BMJ'')은 로슈에게 완전한 임상 시험 데이터를 공개할 것을 촉구했다.[109]
8. 합성법
오셀타미비르는 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)의 과학자들이 시킴산을 출발 물질로 사용하여 발견했다. 시킴산은 원래 중국 팔각(Chinese star anise)에서 추출했지만, 2006년에는 대장균(E. coli.)에서 재조합 DNA(recombinant DNA) 기술로 생산되는 양이 전체의 30%를 차지했다.[65][66]
2006년 당시 오셀타미비르는 천연물인 (-)-시키미산을 출발 물질로 하는 반합성으로 만들어졌다. 그러나 시키미산의 공급량은 제한적이었기 때문에, 오셀타미비르를 더 대량으로 얻기 위해서는 쉽게 구할 수 있는 원료 화합물을 사용한 전합성이 필요했다.[136]
2006년, 엘라이어스 제임스 코리는 부타디엔과 아크릴산을,[137] 시바사키 마사카츠는 1,4-시클로헥사디엔을 출발 물질로 하는[138] 오셀타미비르 전합성법을 보고했다.
2007년에는 시바사키 그룹이 합성법을 개량했고[139][140], 후쿠야마 토오루 등은 완전히 새로운 합성 경로를 발표했다.[141] 다른 그룹에서는 L-세린을 원료로 하는 방법[142], 철 카르보닐 착체를 사용하는 방법[143], D-자일로스를 출발 물질로 하는 방법[144]도 보고했다.
2009년 도쿄 이과 대학의 하야시 유지로 연구팀은 유기 촉매 및 캐스케이드 반응을 이용하여 3단계, 수율 57%의 오셀타미비르 전합성법을 보고했으며,[145] 2010년에는 2단계, 총 수율 60%로 합성할 수 있는 개량법을 보고했다.[146] 2013년에는 7번의 반응으로 수율 36%를 얻는 원포트 합성법을 보고했다.[147][148]
참조
[1]
웹사이트
Tamiflu (oseltamivir phosphate)
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