플라비바이러스속

3. 유전체

플라비바이러스는 분절되지 않은 약 10–11 kbp 길이의 양성 가닥의 단일 가닥 RNA 게놈을 가지고 있다.^[10] 일반적으로 게놈은 3개의 구조 단백질(캡시드, prM, 엔벨로프)과 7개의 바이러스 비구조 단백질(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5)을 암호화한다.^[11] 게놈 RNA는 양성 가닥 게놈 RNA의 5' 말단에서 cap-1 구조(me⁷-GpppA-me²)로 변형된다.^[12]

플라비바이러스 5' UTR은 뎅기열 바이러스에서 95~101 뉴클레오타이드 길이를 갖는다.^[15] ''플라비바이러스'' 5'UTR에는 큰 줄기 고리(SLA)와 짧은 줄기 고리(SLB)의 두 가지 보존된 구조 요소가 있다. SLA는 측면 줄기 고리와 작은 상단 루프를 가진 Y자형 구조로 접힌다.^[15][16] SLA는 프로모터 역할을 할 가능성이 높으며 바이러스 RNA 합성에 필수적이다.^[17][18] SLB는 5'UTR과 3'UTR 간의 상호 작용에 관여하여 바이러스 RNA의 순환을 초래하며, 이는 바이러스 복제에 필수적이다.^[19]

3'UTR은 일반적으로 길이가 0.3~0.5kb이며, 플라비바이러스과에 보존되고 제한된 여러 개의 고도로 보존된 이차 구조를 포함하고 있다. 3'UTR의 기능을 연구하기 위해 대부분의 분석은 ''웨스트 나일 바이러스(WNV)''를 사용하여 수행되었다.

현재 WNV의 3'UTR 내에서 8개의 이차 구조가 확인되었으며, 이는 3'UTR 순서대로 SL-I, SL-II, SL-III, SL-IV, DB1, DB2 및 CRE이다.^[20][21] 이러한 이차 구조 중 일부는 특징 지어졌으며 바이러스 복제를 촉진하고 3'UTR을 5' 엔도뉴클레아제 소화로부터 보호하는 데 중요하다. 뉴클레아제 저항성은 다운스트림 3' UTR RNA 단편을 분해로부터 보호하며 바이러스 유도 세포 병변 및 병원성에 필수적이다.

SL-II는 뉴클레아제 저항성에 기여하는 것으로 제안되었다.^[21] 이는 ''일본 뇌염 바이러스(JEV)'' 게놈의 5'UTR에서 확인된 또 다른 헤어핀 루프와 관련이 있을 수 있다.^[22]

SL-IV는 DB 요소의 상류에 있는 ''플라비바이러스'' 게놈의 3'UTR 내에 위치한다. 이 보존된 구조의 기능은 알려져 있지 않지만 리보뉴클레아제 저항성에 기여하는 것으로 생각된다.

DB1/DB2는 유사 반복 요소로도 알려져 있으며, 원래 ''뎅기열 바이러스'' 게놈 내에서 확인되었으며, 3'UTR 내에서 서로 인접해 있다. 이들은 플라비바이러스과 전체에서 널리 보존되는 것으로 보인다. 이러한 DB 요소는 세 개의 나선으로 구성된 이차 구조를 가지며, 효율적인 번역을 보장하는 역할을 한다. DB1을 삭제하면 번역이 작지만 유의하게 감소하지만 DB2를 삭제해도 영향이 거의 없다. DB1과 DB2를 모두 삭제하면 바이러스 게놈의 번역 효율이 25%로 감소했다.^[20]

CRE는 시스 작용 복제 요소(Cis-acting replication element)이며, 3'SL RNA 요소라고도 하며, "복제 복합체"의 형성을 촉진하여 바이러스 복제에 필수적인 것으로 생각된다.^[23] 플라비바이러스의 3' UTR 삭제는 감염성 클론에 치명적인 것으로 나타났다.

보존된 헤어핀(cHP) 구조는 이후 여러 ''플라비바이러스'' 게놈에서 발견되었으며, 캡시드 단백질의 번역을 지시하는 것으로 생각된다. 이는 AUG 개시 코돈 바로 하류에 위치한다.^[25]

3. 1. 5' UTR

3. 2. 3' UTR

3. 3. 보존된 헤어핀 cHP

4. 생활사

플라비바이러스는 숙주 세포의 세포질에서 복제되며, 게놈은 (폴리-A) 꼬리가 없는 것을 제외하고는 세포 mRNA 분자와 유사하다.^[11] 이러한 특징으로 인해 바이러스는 자기 복제 동안 구조적 단백질과 비구조적 단백질을 모두 합성하기 위해 세포 장치를 활용할 수 있다. 세포 리보솜은 플라비바이러스의 복제에 매우 중요하며, 세포 mRNA와 유사한 방식으로 RNA를 번역하여 단일 폴리단백질을 합성한다.^[11]

5. RNA 이차 구조의 역할

플라비바이러스(''Flavivirus'')의 양성 가닥 RNA 유전체는 5' 및 3' 비번역 영역(UTRs)을 포함한다.^[26]

6. 진화

플라비바이러스는 크게 두 개의 분기로 나눌 수 있는데, 하나는 매개체에 의해 전염되는 바이러스이고 다른 하나는 알려진 매개체가 없는 바이러스이다.^[32] 매개체 분기는 다시 모기에 의해 전염되는 분기와 진드기에 의해 전염되는 분기로 나눌 수 있다.^[33]

모기 매개 그룹은 사람이나 가축에게 뇌염 질환과 관련된 신경성 바이러스(주로 ''Culex'' 종에 의해 전파되며 조류를 저장소로 가짐)와 인간 출혈성 질환과 관련된 비신경성 바이러스(''Aedes'' 종을 매개체로 가지고 영장류를 숙주로 함)의 두 분기로 나뉜다. 진드기 매개 바이러스 역시 바닷새와 관련된 그룹, 설치류와 관련된 진드기 매개 뇌염 복합체 바이러스 그룹으로 나뉜다. 알려진 매개체가 없는 바이러스는 박쥐와 관련된 두 그룹과 설치류와 관련된 그룹으로 나뉜다.

계통발생 연구에 따르면 절지동물 매개 플라비바이러스가 거미류에서 유래했을 가능성이 제기되었으나,^[34] 이는 진드기 매개 바이러스가 모기 매개 그룹에서 유래했다는 이전 연구와 상반된다.^[35] 바다거미와 여러 갑각류 및 두족류와 같은 수생 무척추동물에서 여러 플라비바이러스 유전체가 발견되었는데,^[36][37] 이들은 곤충 특이 플라비바이러스 및 Tamana 박쥐 바이러스 그룹과 관련이 있는 것으로 보인다.

바이러스의 기원은 최소 9,400년에서 14,000년 전으로 추정된다.^[39] 구세계와 신세계 뎅기열 균주는 150년에서 450년 사이에 분기되었다. 유럽과 극동 진드기 매개 뇌염 균주는 약 1087년 (1610-649) 전에 분기되었고, 유럽 진드기 매개 뇌염과 양발굽병 바이러스는 약 572년 (844-328) 전에 분기되었다. ''Kunjin 바이러스''는 약 277년 (475-137) 전에 ''웨스트 나일 바이러스''에서 분기되었으며, 이는 호주 정착 시기와 일치한다. 일본 뇌염 그룹은 2000-3000년 전에 아프리카에서 진화하여 동남아시아를 거쳐 아시아 전역으로 확산된 것으로 추정된다.

''웨스트 나일 바이러스''는 약 1000년 전에 별개의 바이러스로 나타났으며,^[40] 두 개의 계통(계통 1, 계통 2)으로 발전했다. 계통 1은 전 세계적인 유행의 원인이 되었고, 계통 2는 아프리카 동물원성 질병으로 간주되었으나, 2008년 헝가리에서 처음으로 유럽의 말에서 발견되었다.^[41] ''웨스트 나일 바이러스''는 고래류까지 숙주 범위가 확대되었다.^[43] ''옴스크 출혈열 바이러스''는 지난 1000년 이내에 진화한 것으로 보이며,^[44] 두 개의 분기(A, B)로 나뉜다.

7. 분류

7. 1. 종 목록

• 아포이 바이러스
• 아로아 바이러스
• 바가자 바이러스
• 반지 바이러스
• 부부이 바이러스
• 부칼라사 박쥐 바이러스
• 카시파코르 바이러스
• 캐리 아일랜드 바이러스
• 카우본 리지 바이러스
• 다카르 박쥐 바이러스
• 뎅기열 바이러스
• 에지 힐 바이러스
• 엔테베 박쥐 바이러스
• 가젯스 걸리 바이러스
• 일리에우스 바이러스
• 이스라엘 칠면조 뇌수막염 바이러스
• 일본뇌염 바이러스
• 주그라 바이러스
• 후티아파 바이러스
• 카담 바이러스
• 케두구 바이러스
• 코코베라 바이러스
• 쿠탕고 바이러스
• 케야사누르 숲병 바이러스
• 랑갓 바이러스
• 루핑 일 바이러스
• 메반 바이러스
• 모독 바이러스
• 몬태나 마이오티스 백색뇌염 바이러스
• 머레이 계곡 뇌염 바이러스
• 은타야 바이러스
• 옴스크 출혈열 바이러스
• 프놈펜 박쥐 바이러스
• 파우산 바이러스
• 리오 브라보 바이러스
• 로얄 팜 바이러스
• 사보야 바이러스
• 세인트루이스 뇌염 바이러스
• 살 비에하 바이러스
• 산 펄리타 바이러스
• 소머레즈 리프 바이러스
• 세픽 바이러스
• 템부수 바이러스
• 진드기 매개 뇌염 바이러스
• 틸레니 바이러스
• 우간다 S 바이러스
• 우수투 바이러스
• 웨셀스브론 바이러스
• 웨스트 나일 바이러스
• 야운데 바이러스
• 황열 바이러스
• 요코세 바이러스
• 지카 바이러스
• 아삼 바이러스(Assam virus)
• 바마가 바이러스(Bamaga virus)^[48]
• 크랑곤 크랑곤 플라비바이러스(Crangon crangon flavivirus)^[49]
• 쿠아쿠아 바이러스(Cuacua virus)
• 둥강 바이러스(Donggang virus)
• 반딧불이 오징어 플라비바이러스(Firefly squid flavivirus)^[49]
• 감마루스 슈브뢰이 플라비바이러스(Gammarus chevreuxi flavivirus)^[49]
• 감마루스 풀렉스 플라비바이러스(Gammarus pulex flavivirus)^[49]
• 카룸바 바이러스(Karumba virus)(KRBV)
• 한코 바이러스(Hanko virus)
• 해슬람스 크릭 바이러스(Haslams Creek virus)
• 맥 피크 바이러스(Mac Peak virus)(McPV)
• 마리스마 모기 바이러스(Marisma mosquito virus)
• 지중해 오클레로타투스 플라비바이러스(Mediterranean Ochlerotatus flavivirus)
• 멍하이 플라비바이러스(Menghai flavivirus)
• 나키워고 바이러스(Nakiwogo virus)(NAKV)
• 나나이 바이러스(Nanay virus)
• 누난 바이러스(Nounané virus)
• 오클레로타투스 카스피우스 플라비바이러스(Ochlerotatus caspius flavivirus)
• 팜 크릭 바이러스(Palm Creek virus)
• 파라마타 강 바이러스(Parramatta River virus)
• 남방 피그미 오징어 플라비바이러스(Southern Pygmy squid flavivirus)^[49]
• 콩 시스트 선충 바이러스 5(Soybean cyst nematode virus 5)^[9]
• 시솽반나 이집트숲모기 플라비바이러스(Xishuangbanna Aedes flavivirus)
• 이집트숲모기 플라비바이러스(Aedes flavivirus)
• ''Aedes cinereus flavivirus''
• ''Aedes vexans flavivirus''
• ''Culex theileri flavivirus''

7. 2. 매개체별 분류

• 포유류 진드기 매개 바이러스 그룹
• 진드기 매개 뇌염 바이러스 혈청 복합체에는 압세타로프 바이러스, 사슴 진드기 바이러스, 가제트 걸리 바이러스, 카르시 바이러스, 키야사누르 숲병 바이러스(알쿠르마 출혈열 바이러스 포함), 랑갓 바이러스, 루핑 일 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 포와산 바이러스, 로열 팜 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스 등이 있다.
• 기타 그리스 염소 뇌염 바이러스, 카담 바이러스, 크라스노다르 바이러스, 모기아나 진드기 바이러스, 응고예 바이러스, 소쿨루크 바이러스, 스페인 양 뇌척수염 바이러스, 터키 양 뇌염 바이러스 등이 있다.
• 바닷새 진드기 매개 바이러스 그룹
• 카마 바이러스, 메반 바이러스, 소마레즈 리프 바이러스, 튜레니 바이러스
• 알려진 척추동물 숙주 없음
• 세포 융합 계통
• Aedes flavivirus, 세포 융합제 바이러스, Aedes galloisi flavivirus, 바르크지 바이러스, 칼베르타도 바이러스, 차오양 바이러스, Culex flavivirus(스페인 Culex flavivirus, 왕통 바이러스 포함), Culiseta flavivirus, 동강 바이러스, 한코 바이러스(Ochlerotatus caspius flavivirus, 스페인 Ochlerotatus flavivirus 포함), 일로만치 바이러스, 카미티 리버 바이러스, 람미 바이러스, 마리스마 모기 바이러스, 나키워고 바이러스, 누미림 바이러스, 니에노쿠에 바이러스, 누난느 바이러스, 팜 크릭 바이러스, 판문점 플라비바이러스, 꽝빈 바이러스(윈난 Culex flavivirus 포함)
• 모기 매개 바이러스 그룹
• 아로아 바이러스 그룹
• 아로아 바이러스, 부수콰라 바이러스, 이구아페 바이러스, 나란잘 바이러스
• 뎅기열 바이러스 그룹
• 뎅기열 바이러스, 케두구 바이러스
• 일본뇌염 바이러스 그룹
• 카치파코르 바이러스, 쿠탕고 바이러스, 쿤진 바이러스, 일헤우스 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스(알푸이 바이러스 포함), 세인트루이스 뇌염, 우수투 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 야운데 바이러스
• 코코베라 바이러스 그룹
• 코코베라 바이러스, 뉴 맵푼 바이러스, 스트랫포드 바이러스
• 나타야 바이러스 그룹
• 바가자 바이러스, 바이양디엔 바이러스, 오리 알 낙하 증후군 바이러스, 일헤우스 바이러스, 이스라엘 칠면조 수막뇌염 바이러스, 장쑤 바이러스, 레이어 플라비바이러스, 나타야 바이러스, 로시오 바이러스, 시티아완 바이러스, T'Ho 바이러스, 템부수 바이러스
• 스폰드웨니 바이러스 그룹
• 스폰드웨니 바이러스, 지카 바이러스
• 황열 바이러스 그룹
• 반지 바이러스, 바마가 바이러스, 부부이 바이러스, 에지 힐 바이러스, 피츠로이 강 바이러스, 주그라 바이러스, 사보야 바이러스, 세픽 바이러스, 우간다 S 바이러스, 웨슬스브론 바이러스, 황열 바이러스
• 기타
• 바투 동굴 바이러스, 부쿨라사 박쥐 바이러스, 나나이 바이러스, 라벤스부르크 바이러스, 시티아완 바이러스
• 박쥐 관련 바이러스
• 타마나 박쥐 바이러스
• 엔테베 바이러스 그룹
• 엔테베 박쥐 바이러스(소콜루크 바이러스 포함), 요코세 바이러스
• 모독 바이러스 그룹
• 아포이 바이러스, 카우본 리지 바이러스, 후티아파 바이러스, 모독 바이러스, 살 비에하 바이러스, 산 펄리타 바이러스
• 리오 브라보 바이러스 그룹
• 부칼라사 박쥐 바이러스, 캐리 아일랜드 바이러스, 다카르 박쥐 바이러스, 몬타나 마이오티스 백색뇌염 바이러스, 프놈펜 박쥐 바이러스, 리오 브라보 바이러스

8. 백신

1937년에 도입된 황열병 17D 백신은 황열병의 전염병 활동을 크게 감소시켰다. 20세기 중반에는 일본뇌염 및 진드기 매개 뇌염의 효과적인 불활성화 백신이 개발,도입되었다. 초기 쥐 뇌를 이용해 불활성화 시킨 일본뇌염 백신은 심각한 부작용으로 인해 2세대 일본뇌염 백신으로 대체되었다.

뎅기열 바이러스는 매년 수백만 건의 감염을 일으키지만, 효과적인 모기 방제 실패로 인해 여러 뎅기열 백신이 개발 중에 있다. 뎅기열 백신(Dengvaxia)은 4가지 뎅기열 바이러스의 구조 유전자를 황열병 17D 백본에 접합한 4가 키메라 백신으로, 5개국에서 승인되었다.^[50][51][52]

곤충에 감염되는 바이러스를 이용한 플라비바이러스 백신 개발도 진행 중이다. 곤충 특이적 플라비바이러스인 빈자리 바이러스는 척추동물 세포에서 복제되지 않는 특성을 이용한다. 빈자리 바이러스의 구조 단백질 유전자를 뎅기열 바이러스, 지카 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열병 바이러스, 일본뇌염 바이러스의 유전자와 교환한 재조합 바이러스를 활용한다. 지카 바이러스 구조 단백질을 함유한 빈자리 백신으로 쥐를 면역화하면 감염 후 질병으로부터 보호할 수 있다.^[53]

9. 한국의 플라비바이러스

9. 1. 일본뇌염

9. 2. 뎅기열

9. 3. 지카 바이러스 감염증

참조

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_[55] 서적 Molecular Virology and Control of Flaviviruses [[Caister Academic Press]]