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피루브산 탈수소효소 키네이스 4

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목차

1. 개요

피루브산 탈수소효소 키네이스 4(PDK4)는 PDK4 유전자에 의해 암호화된 단백질로, 294개의 아미노산을 포함하며, 두 개의 폴리펩타이드 사슬이 결합하여 활성 형태를 형성한다. PDK4는 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 내의 세린 잔기를 인산화하여 복합체를 비활성화하는 기능을 수행하며, 다양한 조절 인자에 의해 엄격하게 조절된다. PDK4는 단식, 운동, 저산소증 등의 생리적 조건에서 발현이 변화하며, 제2형 당뇨병, 비만, 심부전 등 다양한 질병과 연관되어 연구된다. 또한, 결장암 세포의 대사 조절 및 종양 발생과 증식에도 관여하는 것으로 알려져 있다.

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피루브산 탈수소효소 키네이스 4
기본 정보
유전자 기호PDK4
유전자 이름피루브산 탈수소효소 키네이스, 이소자임 4
다른 이름피루브산 탈수소효소 리포아미드 키네이스 이소자임 4, 미토콘드리아
식별자
Entrez Gene'5166'
추가 정보
관련 질병해당사항 없음

2. 구조

PDK4 유전자에 의해 암호화된 성숙 단백질은 서열에 294개의 아미노산을 포함하고 있다. 활성 단백질을 형성하기 위해 두 개의 폴리펩타이드 사슬이 함께 모여 열린 입체구조를 형성한다.[23] 구체적으로 두 개의 소단위체가 함께 모여 뉴클레오타이드 결합 포켓을 형성하며, 이 포켓은 저해제의 주요 표적이 된다.[25]

3. 기능

피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)는 일반적인 대사에서 중심적인 역할을 하기 때문에 엄격하게 조절된다. 피루브산 탈수소효소 복합체 내에는 E1 성분에 인산화 부위인 3개의 세린 잔기가 있는데, 이 잔기들의 인산화는 복합체를 비활성화시킨다. 사람에는 PDK1, PDK2, PDK3, PDK4의 4가지 피루브산 탈수소효소 키네이스 동질효소가 있으며, 이들은 모두 3개의 부위를 인산화할 수 있다. PDK4는 부위 1과 부위 2만 인산화할 수 있기 때문에 촉매 시간당 가장 많은 인산기를 포함하지 않는다. PDK4의 인산화 속도는 PDK1보다 낮고, PDK3와 같으며, PDK2보다 빠르다. 보조 인자인 티아민 피로인산(TPP)이 결합되면 4가지 동질효소 모두에 의한 인산화 속도가 크게 영향을 받지만, PDK4에 의한 전체적인 활성에는 영향을 미치지 않는다.[26]

3. 1. 조절

피루브산 탈수소효소 계열은 중심 대사 경로의 중요한 단계의 주요 조절자로서, Sp1 전사인자와 CAAT 박스 결합인자(CBF)를 포함한 다양한 요인에 의해 엄격하게 조절된다. 레티노산은 레티노산 수용체 계열 구성원이 PDK4 프로모터의 레티노산 반응요소(RARE)에 전사 보조활성화인자를 모집할 수 있게 하여 PDK4의 전사를 증가시킨다. 트라이코스타틴 A(TSA)를 사용하여 억제성 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)를 저해함으로써 전사도 증가된다.[27] 글리세롤 생합성 경로를 활성화시키는 것으로 알려진 티아졸리딘다이온인 로지글리타존은 백색지방조직에서 PDK4 mRNA 전사를 증가시키지만 간이나 근육 조직에서는 증가시키지 않는다.[28] 파르네소이드 X 수용체(FXR)는 PDK4 발현을 증가시키고 피루브산 탈수소효소 복합체를 비활성화하여 해당과정을 억제하고 지방산의 산화를 증가시킨다.[29] 인슐린과 같은 다른 요인은 PDK2 및 PDK4 mRNA 전사를 둘 다 직접적으로 하향 조절한다. 이는 제안된 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 의존성 경로를 통해 수행된다. 실제로 세포가 덱사메타손에 노출되어 mRNA 발현을 증가시키더라도 인슐린은 이 효과를 차단한다.[30] 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR)도 발현을 조절한다. PPAR 알파 및 델타는 PDK4 mRNA를 상향 조절하지만, PPAR 감마 활성화는 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났다.[31]

4. 임상적 중요성

PDK4는 여러 임상적 조건과 관련이 있다. 단기 단식은 PDK4 전사를 약 10배 증가시키며,[32] 재섭취 시에는 단식 전보다 50배까지 증가한다.[33] PDK4는 제2형 당뇨병 환자의 골격근에서 과발현되어 포도당 이용을 저해한다.[34] 비만 후 환자에서 PDK4 mRNA 발현 감소는 인슐린 민감성 증가와 관련이 있다.[35] 인슐린 저항성 환자에서 PDK mRNA의 불충분한 하향 조절은 포도당 산화 이상 및 지방산 산화 증가를 유발할 수 있다.[36]

운동은 PDK4 mRNA 발현을 증가시키며, 이는 여러 번의 운동 세션을 통해 누적될 수 있다. PPARGC1A와 함께 PDK4의 mRNA는 운동 후 두 가지 유형의 근육 조직 모두에서 증가한다.[37][38]

저산소증은 ERR 감마 메커니즘을 통해 PDK4 유전자 발현을 유도한다.[39] 반대로, 심부전 시 심근 조직에서 PDK4가 하향 조절된다.[40]

4. 1. 암

뷰티르산은 PDK4 유전자 주변의 히스톤 과아세틸화를 유도한다. 이는 PDK4 mRNA의 더 큰 전사 수준과 연관되어 결장암종 세포에서 PDK4의 하향 조절을 역전시킨다.[41] 사람의 결장암 세포에서 피루브산 탈수소효소 복합체를 표적화하고 비활성화하면 대사율이 제한되고 글루타민 대사가 조절되어 세포 생장이 부분적으로 억제된다.[41] 그러나 PDK4는 CREB-RHEB-mTORC1 신호전달 캐스케이드를 통해 종양 발생과 증식을 촉진하는 것으로 나타났다.[42]

참조

[1] 논문 Diversity of the pyruvate dehydrogenase kinase gene family in humans 1995-12
[2] 웹사이트 Entrez Gene: PDK4 pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 4 https://www.ncbi.nlm[...]
[3] 논문 Low-temperature carbon utilization is regulated by novel gene activity in the heart of a hibernating mammal 1998-07
[4] 논문 Inhibitor-bound structures of human pyruvate dehydrogenase kinase 4 2011-09
[5] 논문 Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites 2001-08
[6] 논문 Retinoic acids and trichostatin A (TSA), a histone deacetylase inhibitor, induce human pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) gene expression 2006
[7] 논문 Pyruvate dehydrogenase kinase 4: regulation by thiazolidinediones and implication in glyceroneogenesis in adipose tissue 2008-09
[8] 논문 Regulation of pyruvate dehydrogenase kinase expression by the farnesoid X receptor 2005-04
[9] 논문 Protein kinase B-alpha inhibits human pyruvate dehydrogenase kinase-4 gene induction by dexamethasone through inactivation of FOXO transcription factors 2004-04
[10] 논문 Diverging regulation of pyruvate dehydrogenase kinase isoform gene expression in cultured human muscle cells 2005-06
[11] 논문 Pyruvate dehydrogenase activation and kinase expression in human skeletal muscle during fasting 2004-06
[12] 논문 Effect of short-term fasting and refeeding on transcriptional regulation of metabolic genes in human skeletal muscle 2003-03
[13] 논문 Pyruvate dehydrogenase kinase-4 structures reveal a metastable open conformation fostering robust core-free basal activity 2008-09
[14] 논문 Reduced PDK4 expression associates with increased insulin sensitivity in postobese patients 2003-02
[15] 논문 Insulin downregulates pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) mRNA: potential mechanism contributing to increased lipid oxidation in insulin-resistant subjects https://zenodo.org/r[...] 1998-10
[16] 논문 Transcriptional regulation of gene expression in human skeletal muscle during recovery from exercise 2000-10
[17] 논문 The effect of continuous and interval exercise on PGC-1α and PDK4 mRNA in type I and type II fibres of human skeletal muscle 2012-04
[18] 논문 Hypoxia induces PDK4 gene expression through induction of the orphan nuclear receptor ERRγ 2012
[19] 논문 Downregulation of metabolic gene expression in failing human heart before and after mechanical unloading 2002
[20] 논문 Butyrate elicits a metabolic switch in human colon cancer cells by targeting the pyruvate dehydrogenase complex 2011-06
[21] 논문 PDK4 protein promotes tumorigenesis through activation of cAMP-response element-binding protein (CREB)-Ras homolog enriched in brain (RHEB)-mTORC1 signaling cascade 2014-10
[22] 논문 Diversity of the pyruvate dehydrogenase kinase gene family in humans 1995-12
[23] 웹인용 Entrez Gene: PDK4 pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 4 https://www.ncbi.nlm[...]
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[36] 저널 Insulin downregulates pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) mRNA: potential mechanism contributing to increased lipid oxidation in insulin-resistant subjects https://zenodo.org/r[...] 1998-10
[37] 저널 Transcriptional regulation of gene expression in human skeletal muscle during recovery from exercise 2000-10
[38] 저널 The effect of continuous and interval exercise on PGC-1α and PDK4 mRNA in type I and type II fibres of human skeletal muscle 2012-04
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[40] 저널 Downregulation of metabolic gene expression in failing human heart before and after mechanical unloading 2002
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[42] 저널 PDK4 protein promotes tumorigenesis through activation of cAMP-response element-binding protein (CREB)-Ras homolog enriched in brain (RHEB)-mTORC1 signaling cascade 2014-10


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