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피루브산 탈수소효소 키네이스

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목차

1. 개요

피루브산 탈수소효소 키네이스(PDK)는 피루브산 탈수소효소를 인산화시켜 비활성화시키는 효소이다. 사람에게는 PDK1, PDK2, PDK3, PDK4의 네 가지 동질효소가 존재하며, 각 동질효소는 조직 특이적 분포와 서로 다른 활성 및 인산화 속도를 보인다. PDK는 ATP, NADH, 아세틸-CoA에 의해 활성화되고, ADP, NAD+, CoA-SH, 피루브산에 의해 억제된다. PDK의 과도한 활성은 비만, 당뇨병, 심부전, 암과 관련 있으며, PDK1, PDK3, PDK4는 특정 질병의 치료 표적으로 연구되고 있다. PDK3 유전자 돌연변이는 샤르코 마리 투스 질환의 원인이 되며, PDK4 유전자 돌연변이는 개, 특히 도베르만 핀셔의 확장성 심근병증과 관련이 있다.

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피루브산 탈수소효소 키네이스
효소 정보
이름피루브산 탈수소효소 키네이스
영어 이름Pyruvate dehydrogenase kinase
EC 번호2.7.11.2
CAS 등록번호2620256
GO 코드해당 없음
피루브산 탈수소효소 인산화 부위
세 개의 인산화 부위 주변 영역은 빨간색으로 표시됨. 부위 1은 왼쪽 하단, 부위 2는 오른쪽 상단, 부위 3은 오른쪽 하단에 위치함.
다른 이름
영어피루브산 탈수소효소 복합체 키네이스 (Pyruvate dehydrogenase complex kinase)
약칭PDC 키네이스 (PDC kinase)

2. 인산화 부위

피루브산 탈수소효소 키네이스(PDK)는 피루브산 탈수소효소의 세 세린 잔기를 인산화시킬 수 있는 세 가지 부위를 가지고 있다. 일부 증거에 따르면 부위 1의 인산화는 효소를 거의 완전히 비활성화시키는 반면, 부위 2와 부위 3의 인산화는 복합체 비활성화에 미미한 영향을 미치는 것으로 나타났다.[22] 따라서 피루브산 탈수소효소 비활성화는 주로 부위 1의 인산화에 의해 발생한다.

3. 동질효소

사람에게는 다음과 같은 PDK의 4가지 동질효소가 알려져 있다.


  • PDK1
  • PDK2
  • PDK3
  • PDK4


4가지 동질효소 사이의 1차 서열은 70%의 동일성을 보인다. 가장 큰 차이는 N-말단 근처에서 나타난다.[23]

PDK1은 436개의 아미노산 잔기를 가지며, PDK2는 407개, PDK3는 406개, PDK4는 411개의 잔기를 가진다. 각 동질효소는 부위마다 다른 활성과 인산화율을 보인다. 부위 1에서는 PDK2 > PDK4 ≈ PDK1 > PDK3 순으로 활성이 빠르며, 부위 2에서는 PDK3 > PDK4 > PDK2 > PDK1 순이다. PDK1만이 부위 3을 인산화할 수 있다. 그러나 이러한 활성은 pH의 약간의 변화에 민감하므로, PDK 동질효소의 미세 환경이 반응 속도를 변화시킬 수 있다.[24][25]

PDK 동질효소의 분포는 조직 특이적인 것으로 나타났다. PDK1은 심장 세포에 풍부하고, PDK3는 고환에 가장 풍부하다. PDK2는 대부분의 조직에 존재하지만 지라 및 폐 세포에는 적게 분포한다. PDK4는 골격근과 심장 조직에서 주로 발견된다.[26]

4. 메커니즘

피루브산 탈수소효소는 PDK에 의해 인산화되면 비활성화된다. 일반적으로 피루브산 탈수소효소의 활성 부위는 수소 결합 네트워크에 의해 뒷받침되는 안정화되고 규칙적인 입체구조로 되어 있다. 그러나 부위 1에서 PDK에 의한 인산화는 인산화된 잔기와 관련된 크기 및 음전하 증가로 인해 인근의 다른 세린 잔기와 입체적 충돌을 일으킨다.[27] 이는 수소 결합 네트워크를 파괴하고 두 개의 인산화 루프의 입체구조를 방해한다. 이러한 루프는 환원성 아세틸화 단계를 방지하여 효소의 전반적인 활성을 중단시킨다.[28] 부위 2와 부위 3의 인산화에 대한 입체구조적 변화와 비활성화 메커니즘은 현재로서는 알려져 있지 않다.

5. 조절



피루브산 탈수소효소 키네이스(PDK)는 ATP, NADH, 아세틸-CoA에 의해 활성화되고, ADP, NAD+, CoA-SH, 피루브산에 의해 저해된다.[30]

각 동질효소는 이러한 요인에 조금씩 다르게 반응한다. NADH는 PDK1 활성을 20%, PDK2 활성을 30% 자극한다. 아세틸-CoA와 NADH는 이들 효소의 활성을 각각 200%, 300% 증가시킨다. 유사한 조건에서 PDK3는 NADH에 반응하지 않으며 아세틸-CoA와 함께 NADH에 의해 저해된다. PDK4는 NADH에 의해 활성이 200% 증가하지만, 아세틸-CoA를 첨가해도 활성이 더 이상 증가하지 않는다.[26]

6. 질병 관련성

피루브산 탈수소효소 키네이스(PDK)의 동질형은 비만, 당뇨병, 심부전 및 암에서 활성이 증가한다.[31] 일부 연구에서는 인슐린이 부족하거나 인슐린에 둔감한 세포가 PDK4를 과발현하는 것으로 나타났다.[32] 그 결과, 해당과정에서 형성된 피루브산은 산화될 수 없어, 혈액 내 포도당이 효율적으로 사용될 수 없다는 사실로 인해 고혈당증을 유발한다. 따라서 제2형 당뇨병 치료를 위해 여러 약물이 PDK4를 표적으로 삼고 있다.[33]

PDK1은 HIF-1의 존재로 인해 저산소 암세포에서 활성이 증가하는 것으로 나타났다. PDK1은 피루브산을 시트르산 회로에서 분리하여 저산소 세포를 살아있게 한다.[34] 따라서 PDK1은 이러한 암세포에서 세포사멸을 방지하므로 PDK1의 저해는 항종양 치료법으로 제안되었다.[35] 유사하게 PDK3는 결장암 세포주에서 과발현되는 것으로 나타났다.[36] 제안된 세 가지 저해제로는 PDK1에 결합하는 AZD7545와 다이클로로아세트산, PDK3에 결합하는 라디시콜이 있다.[37]

PDK3 유전자의 돌연변이는 X-연관 샤르코 마리 투스 질환(CMTX6)의 드문 원인이다.[38][39]

개, 특히 도베르만 핀셔의 경우 PDK4 유전자의 돌연변이가 확장성 심근병증(DCM)과 관련이 있다.[40][41][42]

참조

[1] 논문 Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart 1978-06
[2] 논문 Molecular cloning of the p45 subunit of pyruvate dehydrogenase kinase http://www.jbc.org/c[...] 1994-11
[3] 논문 Site specificity of four pyruvate dehydrogenase kinase isoenzymes toward the three phosphorylation sites of human pyruvate dehydrogenase 2001-10
[4] 논문 Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites 2001-08
[5] 논문 Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex 1998-01
[6] 논문 Probing the mechanism of inactivation of human pyruvate dehydrogenase by phosphorylation of three sites 2001-02
[7] 논문 Structural basis for inactivation of the human pyruvate dehydrogenase complex by phosphorylation: role of disordered phosphorylation loops 2008-12
[8] 논문 Monovalent cation requirement for ADP inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase 1974-08
[9] 논문 Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs 2003-05
[10] 논문 Role of the Pyruvate Dehydrogenase Complex in Metabolic Remodeling: Differential Pyruvate Dehydrogenase Complex Functions in Metabolism 2018
[11] 논문 Insulin downregulates pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) mRNA: potential mechanism contributing to increased lipid oxidation in insulin-resistant subjects https://zenodo.org/r[...] 1998-10
[12] 논문 Regulation of pyruvate dehydrogenase complex activity by reversible phosphorylation 2003-12
[13] 논문 HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia 2006-03
[14] 논문 A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth 2007-01
[15] 논문 Overexpression of pyruvate dehydrogenase kinase 3 increases drug resistance and early recurrence in colon cancer 2011-09
[16] 논문 Distinct structural mechanisms for inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase isoforms by AZD7545, dichloroacetate, and radicicol 2007-08
[17] OMIM Charcot-Marie-tooth disease, X-linked dominant, 6; CMTX6
[18] 논문 A new locus for X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX6) is caused by mutations in the pyruvate dehydrogenase kinase isoenzyme 3 (PDK3) gene 2013-04
[19] 논문 Functional Consequences of PDK4 Deficiency in Doberman Pinscher Fibroblasts 2020-03
[20] 논문 PDK4 Deficiency Induces Intrinsic Apoptosis in Response to Starvation in Fibroblasts from Doberman Pinschers with Dilated Cardiomyopathy 2017
[21] 논문 A splice site mutation in a gene encoding for PDK4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman pinscher 2012-08
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