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시롤리무스

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목차

1. 개요

시롤리무스는 장기 거부 반응 예방, 림프관평활근종증(LAM) 치료 등에 사용되는 면역억제제이다. 2015년 미국 식품의약국(FDA)은 LAM 치료를 위해 시롤리무스를 승인했으며, 칼시뉴린 억제제에 비해 신장 독성이 낮다는 장점이 있다. 하지만, 신장 기능 감소 위험에 대한 경고가 있으며, 상처 치유 지연 및 혈소판 감소증 등의 부작용이 나타날 수 있다. 시롤리무스는 암 치료, 결절 경화증 복합체(TSC) 치료, 수명 연장 효과 등 다양한 연구 분야에서 활용되고 있다.

2. 의학적 용도

시롤리무스는 장기 이식, 림프관평활근종증(LAM), 혈관 기형 등 다양한 질환의 치료에 사용된다.[1]

단백질 결합 입자 형태의 시롤리무스(Fyarro)는 국소적으로 진행된 절제 불가능한 또는 전이성 악성 혈관주위 상피성 종양 (PEComa)이 있는 성인 환자의 치료에 사용된다.[2][13] 유럽 연합(EU)에서는 신장 이식을 받은 면역학적 위험이 낮거나 보통인 성인의 장기 거부반응 예방[4]과 결절 경화증 복합체와 관련된 안면 혈관섬유종 치료[12]에 사용된다.

평활근 증식 억제 효과가 있어 협심증, 심근 경색 등에서 심장 카테터 검사에 사용되는 혈관 내 스텐트에 시롤리무스를 배합한 스텐트(사이퍼, Cypher)가 제품화되어 널리 순환기 내과 영역에서 사용되고 있다.

2017년 교토 대학 연구 그룹은 유도 만능 줄기 세포(iPS 세포)를 이용하여 진행성 골화성 섬유 이형성증 치료제로 '시롤리무스'를 발견하고 임상 시험을 시작한다고 발표했다.[96][97][98] iPS 세포를 이용한 신약 개발 임상 시험은 세계 최초이다.[96][97][98]

2. 1. 장기 이식 거부 반응 예방

장기 이식 후 발생하는 장기 거부반응을 예방하는 데 사용된다.[1] 시롤리무스는 칼시뉴린 억제제에 비해 신장 독성이 낮다는 장점이 있다. 칼시뉴린 억제제를 장기간 사용하는 이식 환자는 신장 기능 저하 또는 신부전이 발생하기 쉽지만, 시롤리무스를 사용하면 이를 피할 수 있다. 이는 용혈성 요독 증후군으로 신장 이식을 받은 환자에게 특히 유리하며, 칼시뉴린 억제제를 사용할 경우 이식된 신장에서 질환이 재발할 가능성이 높기 때문이다.[14][15] 그러나 2008년 10월 7일, 미국 식품의약국(FDA)은 시롤리무스 사용과 관련된 신장 기능 감소 위험에 대한 경고를 위해 안전성 라벨 개정을 승인했다.[14][15]

시롤리무스는 칼시뉴린 억제제(예: 타크로리무스) 및/또는 미코페놀레이트 모페틸과 함께 사용하거나 단독으로 사용하여 스테로이드가 없는 면역 억제 요법을 제공할 수 있다. 상처 치유 저하 및 혈소판 감소증은 시롤리무스의 가능한 부작용이므로, 일부 이식 센터에서는 이식 수술 직후에는 사용하지 않고 몇 주 또는 몇 달 후에 투여하는 것을 선호한다.[18]

2. 2. 림프관평활근종(LAM) 치료

림프관평활근종증(LAM)은 주로 가임기 여성에게 발생하는 희귀하고 진행성인 폐 질환이다. 2015년 5월, 미국 식품의약국(FDA)은 LAM 치료를 위해 시롤리무스를 승인했으며, 이로써 시롤리무스는 이 질환을 치료하기 위해 승인된 최초의 약물이 되었다.[19] LAM은 평활근 조직과 유사한 세포가 결절성 경화 복합체 유전자(TSC2)의 돌연변이를 통해 폐 조직에 침투하면서 발생한다. TSC2 유전자 기능이 상실되면 mTOR 신호 전달 경로가 활성화되어 림프관 형성 성장 인자가 방출된다. 시롤리무스는 이 경로를 차단한다.[1]

LAM에 대한 시롤리무스 치료의 안전성과 효능은 89명의 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 조사되었다. 이 임상 시험에서는 시롤리무스 치료 그룹과 위약 대조 연구 그룹을 12개월 동안 비교했으며, 치료 종료 후 12개월 동안 환자들을 관찰했다. LAM에 대한 시롤리무스 치료에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 구강 및 입술 궤양, 설사, 복통, 메스꺼움, 인후통, 여드름, 흉통, 다리 부종, 상기도 감염, 두통, 현기증, 근육통 및 콜레스테롤 수치 상승이었다. 신장 이식 환자에서는 과민증 및 부종을 포함한 심각한 부작용이 관찰되기도 했다.[19]

시롤리무스는 LAM 치료를 위해 고려되었으며, LAM이 희귀 질환이기 때문에 희귀 의약품 지정을 받았다.[19] 18세 미만에서 시롤리무스에 의한 LAM 치료의 안전성은 검증되지 않았다.[1]

2. 3. 혈관 기형 치료

시롤리무스는 혈관 기형, 특히 림프관 기형 치료에 사용된다.[22] 시롤리무스 치료는 혈관 기형의 통증과 충만감을 줄이고, 응고 수치를 개선하며, 비정상적인 림프관의 성장을 늦출 수 있다.[22]

림프관 기형은 림프관의 비정상적인 성장으로, 주로 머리와 목 부위의 어린이에게 발생하며, 드물게 혀를 침범하여 혀 비대증을 유발하기도 한다. 림프관 기형은 임신 초기에 림프관 형성 과정에서 PIK3CA 돌연변이로 인해 발생하며, 림프 조직의 기형을 초래한다. 일반적으로 절제, 레이저 절제술, 경화 요법 등을 통해 영향을 받은 조직을 제거하는 방식으로 치료하지만, 재발률이 높고 수술 합병증이 발생할 수 있다. 시롤리무스는 림프관 형성 과정에서 mTOR 경로를 변경하여 증상을 완화하고 기형의 크기를 줄이는 데 효과적인 치료법으로 나타났다. 시롤리무스는 미세 낭성 및 거대 낭성 림프관 기형 모두에 효과적이다.[24][25]

최근 몇 년 동안 시롤리무스는 혈관 기형 치료를 위한 비교적 새로운 의학적 치료법으로, PI3K/AKT 경로의 신호를 통합하여 적절한 세포 성장과 증식을 조절하는 래파마이신 포유류 표적 단백질(mTOR)로서 혈관 종양과 혈관 기형 모두에 대한 새로운 의학적 치료 옵션으로 부상했다. 시롤리무스는 항증식제로서 PI3K/AKT/mTOR 경로의 부적절한 활성화로 인한 조직 과성장 장애를 조절하여 "증식성" 혈관 종양에 이상적이다.[24][25]

2. 4. 기타 의학적 용도

시롤리무스는 관상동맥 스텐트와 함께 풍선 혈관 성형술 후 관상 동맥의 재협착을 예방하는 데 사용된다. 시롤리무스는 관상 동맥 중재술 후 치유 기간 동안 조절 방출을 제공하는 폴리머 코팅에 배합된다. 여러 대규모 임상 연구에서 시롤리무스 용출 스텐트로 치료받은 환자에서 금속 스텐트만 사용한 환자에 비해 재협착률이 낮아 재시술 횟수가 감소하는 것으로 나타났다. 시롤리무스 용출 관상동맥 스텐트는 존슨앤존슨의 자회사인 코디스에서 사이퍼라는 상품명으로 판매되었으나,[20] 이러한 종류의 스텐트는 혈관 혈전증의 위험을 증가시킬 수도 있다.[21]

시롤리무스는 결절 경화증 복합체(TSC) 환자의 혈관섬유종 국소 치료제로 사용되어 왔다. 안면 혈관섬유종은 TSC 환자의 80%에서 발생하며, 매우 기형적인 상태를 유발한다. 안면 혈관섬유종에 대한 시롤리무스 국소 치료에 대한 영어 의학 간행물을 소급 검토한 결과, 약물 사용 후 긍정적인 환자 결과를 보고한 16건의 개별 연구가 발견되었다. 이 보고서에는 총 84명의 환자가 참여했으며, 특히 질병 초기 단계에 치료를 시작한 경우 피험자의 94%에서 개선이 관찰되었다. 시롤리무스 치료는 0.003~1% 농도의 여러 가지 제형(연고, 젤, 용액 및 크림)으로 적용되었다. 보고된 부작용으로는 구강 주위 피부염 1건, 두통 1건, 자극 4건이 있었다.[26]

일본에서는 림프관종, 림프관종증, 고햄병, 림프관 확장증 등 난치성 림프관 질환 치료에도 사용된다.

3. 부작용

시롤리무스는 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 면역 억제 효과로 인해 감염 위험이 증가할 수 있으며,[1] 칼시뉴린 억제제에 비해 신장 독성은 낮지만, 장기간 사용 시 신장 기능 저하 또는 신부전이 발생할 수 있다.[14][15] 2008년 10월 7일, 미국 식품의약국(FDA)은 시롤리무스 사용과 관련된 신장 기능 감소 위험에 대한 경고를 승인했다.[14][15] 2009년 FDA는 안정적인 간 이식 환자에서 시롤리무스로 전환 후 사망률이 증가했음을 알렸다.[16]

시롤리무스는 칼시뉴린 억제제(예: 타크로리무스) 및/또는 미코페놀레이트 모페틸과 함께 사용하여 스테로이드 없는 면역 억제 요법을 제공할 수 있다. 그러나 상처 치유 저하 및 혈소판 감소증과 같은 부작용이 있을 수 있어, 이식 수술 직후에는 사용하지 않는 경우도 있다.[18]

2015년 5월, FDA는 희귀하고 진행성 폐 질환인 림프관평활근종증(LAM) 치료제로 시롤리무스를 승인했다.[19] LAM은 평활근 조직과 유사한 세포가 결절성 경화 복합체 유전자(TSC2) 돌연변이로 인해 폐 조직에 침투하는 질환이다. 시롤리무스는 mTOR 신호 전달 경로를 차단하여 림프관 형성 성장 인자의 방출을 억제한다.[1] LAM 치료 임상 시험에서 구강 및 입술 궤양, 설사, 복통, 메스꺼움, 인후통, 여드름, 흉통, 다리 부종, 상기도 감염, 두통, 현기증, 근육통, 콜레스테롤 수치 상승 등의 부작용이 보고되었다.[19]

시롤리무스의 증식 억제 효과는 관상동맥 스텐트와 함께 사용되어 재협착을 예방하는 데에도 사용된다. 시롤리무스 용출 스텐트는 금속 스텐트만 사용한 경우보다 재협착률이 낮아 재시술 횟수가 감소하는 것으로 나타났다.[20] 그러나 이러한 스텐트는 혈관 혈전증의 위험을 증가시킬 수 있다.[21]

시롤리무스는 mTORC2를 억제하여 당뇨병과 유사한 증상을 유발할 수 있으며,[28] 제2형 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있다.[29] 또한, 폐 독성,[31][32][33][34][35][36][37] 피부암 및 림프종 발병 위험 증가,[1] 상처 치유 지연 등의 부작용이 있을 수 있다.[1]

3. 1. 흔한 부작용

시롤리무스를 신장 이식 환자의 장기 거부 반응 예방을 위해 사용한 임상 연구에서 흔하게(발생률 ≥30%, 치료 중단율 5%) 나타난 부작용은 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 통증, 변비, 고트리글리세리드혈증, 고혈압, 크레아티닌 증가, 발열, 요로 감염, 빈혈, 관절통, 혈소판 감소증이다.[1]

림프관평활근종 치료를 위한 시롤리무스 임상 연구에서는 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 흉통, 구내염, 비인두염, 여드름, 상기도 감염, 어지럼증, 근육통이 흔한(발생률 ≥20%, 치료 중단율 11%) 부작용으로 보고되었다.[1]

3. 2. 심각한 부작용

시스템부작용
전신패혈증, 림프액류, 대상 포진, 단순 포진
심혈관정맥 혈전 색전증 (폐색전증 및 심부 정맥 혈전증 포함), 빈맥
소화계구내염
혈액/림프혈전성 혈소판 감소성 자반병/용혈성 요독 증후군(TTP/HUS), 백혈구 감소증
대사비정상적인 상처 치유, 젖산 탈수소 효소(LDH) 증가, 저칼륨혈증, 당뇨병
근골격뼈 괴사
호흡기폐렴, 코피
피부흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종
비뇨생식기신우신염, 난소 낭종, 월경 장애 (무월경 및 월경 과다)



시롤리무스는 mTORC1과 mTORC2를 억제하여 당뇨병과 유사한 증상을 유발할 수 있다.[28] 여기에는 포도당 내성 감소와 인슐린 저항성이 포함되며,[28] 시롤리무스 치료는 제2형 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있다.[29] 쥐 실험에서 이러한 증상은 대체 투여 요법이나 에베롤리무스 또는 템시롤리무스를 사용하여 피할 수 있는 것으로 나타났다.[30]

시롤리무스 치료와 관련된 심각한 합병증으로는 폐 독성이 있다.[31][32][33][34][35][36][37] 특히 폐 이식의 경우에 더 심각하다.[38] 시롤리무스 및 기타 마크로라이드 mTOR 억제제에 의해 발생하는 간질성 폐렴의 기전은 불분명하며, mTOR 경로와 관련이 없을 수 있다.[39][40][41] 간질성 폐렴은 용량 의존적이지 않지만, 기저 폐 질환이 있는 환자에게 더 흔하게 나타난다.[31][42]

시롤리무스는 햇빛이나 자외선 노출로 인한 피부암 발병 위험과 림프종 발병 위험을 증가시킬 수 있다.[1]

3. 3. 상호 작용

시롤리무스는 CYP3A4 효소에 의해 대사되며, P-당단백질(P-gp) 유출 펌프의 기질이다. 따라서 이 두 단백질의 억제제는 혈장 내 시롤리무스 농도를 증가시킬 수 있으며, CYP3A4와 P-gp의 유도제는 혈장 내 시롤리무스 농도를 감소시킬 수 있다.[1] 시롤리무스는 주로 CYP3A4 효소에 의해 대사되는 사이클로스포린의 농도에는 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.[45]

4. 약리학적 특성

타크로리무스와 달리, 시롤리무스는 칼시뉴린 억제제가 아니지만 면역계에 유사한 억제 효과를 가지고 있다. 시롤리무스는 mTOR에 작용하여 IL-2 및 기타 사이토카인 수용체 의존적 신호 전달 메커니즘을 억제하여 T 세포 및 B 세포의 활성화를 차단한다. 사이클로스포린과 타크로리무스는 칼시뉴린을 억제하여 IL-2의 분비를 억제한다.[18]

mTOR는 FRAP (FKBP-라파마이신 연관 단백질), RAFT (라파마이신 및 FKBP 표적), RAPT1 또는 SEP라고도 불렸다. 이전 이름인 FRAP와 RAFT는 시롤리무스가 먼저 FKBP12에 결합해야 하며, FKBP12-시롤리무스 복합체만 mTOR에 결합할 수 있다는 사실을 반영하기 위해 만들어졌다. 그러나 mTOR는 현재 널리 받아들여지는 이름인데, 이는 시롤리무스 내성 돌연변이체의 유전자 및 분자 연구를 통해 Tor가 처음 발견되었기 때문이며, 이 연구에서 ''사카로마이세스 세레비지애''의 FKBP12, Tor1, Tor2가 시롤리무스의 표적으로 확인되었으며, FKBP12-시롤리무스 복합체가 Tor1과 Tor2에 결합하여 억제한다는 강력한 증거를 제공했다.[44][18]

4. 1. 작용 기전

시롤리무스는 세포질 단백질인 FK 결합 단백질 12(FKBP12)와 결합한다. 타크로리무스-FKBP12 복합체는 칼시뉴린(PP2B)을 억제하지만, 시롤리무스-FKBP12 복합체는 mTOR 복합체 1(mTORC1)에 직접 결합하여 mTOR 경로를 억제한다.[18] mTOR는 FRAP, RAFT, RAPT1, SEP 등으로도 불렸으나, 현재는 mTOR라는 이름이 널리 사용된다.[44][18] 시롤리무스는 mTOR에 작용하여 IL-2 및 기타 사이토카인 수용체 의존적 신호 전달 기전을 억제함으로써 T 세포와 B 세포의 활성화를 차단한다.[18]

4. 2. 약동학

CYP3A4 효소에 의해 대사되며 P-당단백질(P-gp) 유출 펌프의 기질이다.[1] 경구 투여 시 생체 이용률은 낮으며, 장에서 혈류로의 흡수는 환자 간 개인차가 커서 같은 용량을 투여해도 최대 8배까지 노출량이 다를 수 있다.[18] 따라서 환자에게 적절한 용량을 투여하기 위해 약물 농도 측정이 필요하다.[18] 이는 다음 투여 전 혈액 샘플 채취를 통해 최저 농도를 측정하여 결정한다.[18]

시롤리무스와 타크로리무스 모두 최저 농도와 약물 노출(농도-시간 곡선 아래 면적) 사이에 높은 상관관계(시롤리무스: r2 = 0.83; 타크로리무스: r2 = 0.82)가 관찰되므로, 약동학(PK) 프로파일을 파악하기 위해 한 번의 농도 측정만으로도 충분하다.[47] 시롤리무스와 타크로리무스의 PK 프로파일은 함께 투여해도 변하지 않는다.[47] 타크로리무스의 용량 보정 약물 노출은 시롤리무스와 상관관계가 있으므로(r2 = 0.8), 환자는 두 약물에 대해 비슷한 생체 이용률을 보인다.[47] 소실 반감기는 57~63시간이다.[87]

5. 화학적 특성

시롤리무스는 천연물이자 매크로고리 락톤이다.[48]

5. 1. 생합성

라파마이신(시롤리무스)의 핵심은 제1형 폴리케타이드 합성효소(PKS)와 비리보솜 펩타이드 합성효소(NRPS)에 의해 생합성된다. 라파마이신의 선형 폴리케타이드 생합성은 14개의 모듈을 가진 RapA, RapB, RapC라는 세 가지 다중 효소가 담당한다(그림 1). 처음 4개 모듈은 RapA에, 다음 6개 모듈은 RapB에, 마지막 4개 모듈은 RapC에 있다.[49] 그런 다음 선형 폴리케타이드는 NRPS인 RapP에 의해 변형된다. RapP는 L-피페콜레이트를 폴리케타이드 끝에 부착하고 고리화시켜 결합되지 않은 생성물인 프레라파마이신을 만든다.[50]

핵심 매크로사이클인 프레라파마이신(그림 2)은 5개의 효소에 의해 추가로 변형되어(그림 3) 최종 생성물인 라파마이신이 된다. 먼저, 핵심 매크로사이클은 C39에서 O-메틸화하는 RapI (SAM 의존적 O-메틸전이효소(MTase))에 의해 변형된다. 다음으로, C9에서 RapJ (사이토크롬 P-450 모노옥시게나제(P-450))에 의해 카르보닐기가 설치된다. 그 후, 또 다른 MTase인 RapM이 C16에서 O-메틸화한다. 마지막으로, 또 다른 P-450인 RapN이 C27에 수산기를 설치하고 즉시 Rap Q (다른 MTase)에 의해 C27에서 O-메틸화되어 라파마이신을 생성한다.[51]

L-라이신을 L-피페콜산으로 전환하는 라이신 사이클로데아미나제의 제안된 메커니즘 (그림 4)


라파마이신 합성에 관여하는 유전자들이 확인되었다. ''rapA'', ''rapB'', ''rapC''로 지정된 세 개의 매우 큰 열린 읽기 틀(ORF)은 각각 세 개의 매우 크고 복잡한 다중 효소인 RapA, RapB, RapC를 암호화한다.[49] 유전자 ''rapL''은 L-라이신을 L-피페콜산으로 전환하여 폴리케타이드의 끝에 삽입하는 NAD+ 의존적 라이신 사이클로아미다제를 암호화한다(그림 4).[52][53] PKS 유전자 사이에 삽입되어 ''rapC''에 번역적으로 결합된 유전자 ''rapP''는 L-피페콜산을 통합하고, 사슬 종결 및 프레라파마이신 고리화를 담당하는 추가적인 효소인 NPRS를 암호화한다. 또한, 유전자 ''rapI'', ''rapJ'', ''rapM'', ''rapN'', ''rapO'', ''rapQ''는 매크로사이클 핵심을 변형하여 라파마이신을 생성하는 맞춤화 효소를 암호화한다. 마지막으로, ''rapG''와 ''rapH''는 라파마이신 PKS 유전자 발현 조절을 통해 라파마이신 합성에 긍정적인 조절 역할을 하는 효소를 암호화한다.[54]

이 31원 매크로사이클의 생합성은 시킴산 경로에서 파생된 시동 단위, 4,5-디하이드록시사이클로헥스-1-엔-카르복실산으로 로딩 도메인이 시작되면서 시작된다.[49] 시작 단위의 사이클로헥산 고리는 모듈 1로 전달되는 동안 환원된다. 시작 단위는 아실 캐리어 단백질(ACP)에 부착되어 클레이센 축합 반응과 말로닐 또는 메틸말로닐 기질의 일련의 반응에 의해 두 개의 탄소씩 확장된다. 각 축합 후, 성장하는 폴리케타이드는 라파마이신에서 관찰되는 다양한 작용기를 도입하기 위해 산화 환원 및 탈수 효소 도메인에 의해 변형된다(그림 1). 선형 폴리케타이드가 완성되면 L-라이신에서 라이신 사이클로아미다제에 의해 합성된 L-피페콜산이 NRPS에 의해 폴리케타이드의 말단에 추가된다. 그런 다음, NSPS는 폴리케타이드를 고리화하여 첫 번째 효소-유리 생성물인 프레라파마이신을 생성한다. 그 후, 매크로사이클 핵심은 MTase에 의한 메틸화 및 P-450에 의한 산화를 통해 일련의 PKS 후 효소에 의해 맞춤화되어 라파마이신을 생성한다.

6. 연구 중인 응용 분야

시롤리무스는 여러 의학 분야에서 연구가 진행되고 있다.


  • 암 치료: 항증식 효과를 통해 암 치료에 사용될 가능성이 있다. 종양에 대한 면역 반응을 강화하거나 크기를 줄일 수 있으며, 일부 이식 환자의 암 발생 위험을 낮춘다.[55][56][57] 신장 이식 환자의 카포시 육종 진행을 억제하고,[58] 독소루비신과 함께 사용하면 Akt 양성 림프종을 관해 상태로 만들 수 있다.[60][61][62][63][64] 파노비노스타트와 함께 사용하면 췌장암 세포를 비활성화하는 효과도 있다.[95]
  • 결절 경화증 복합체(TSC) 치료: 뇌, 심장, 신장, 피부 등에 양성 종양을 일으키는 TSC 치료에 효과적이다. mTOR 억제제가 TSC 종양, 특히 소아의 뇌실하 거대 세포 성상세포종과 성인의 혈관근종을 줄이는 데 효과가 있다는 연구 결과가 있다.[65]
  • 수명 연장: mTOR, 특히 mTORC1은 노화에 중요하다. 시롤리무스는 웜, 효모, 파리 등의 노화를 억제하고 늦추며,[66][67] 쥐의 수명을 연장한다는 연구 결과도 있다.[67][68][69][101][102]
  • 기타: 내피 세포에서 산화 LDL 콜레스테롤 분해를 가속화하여 동맥경화증 위험을 낮출 수 있다.[77][78] 전신 홍반 루푸스 치료에도 잠재적 효과가 연구 중이다.[79]

6. 1. 암 치료

시롤리무스는 항증식 효과가 있어 암 치료에 쓰일 수 있다. 알맞은 양으로 투여하면 시롤리무스는 종양 표적에 대한 면역 반응을 강화하거나[55], 임상 시험에서 종양의 크기를 줄일 수 있다.[56] 시롤리무스는 일부 이식 환자의 암 발생 위험을 낮추는 것으로 보인다.[57]

시롤리무스는 신장 이식 환자에서 카포시 육종의 진행을 억제하는 것으로 나타났다.[58] 템시롤리무스(CCI-779)나 에베롤리무스(RAD001)와 같은 다른 mTOR 억제제는 교모세포종 및 외투 세포 림프종과 같은 암 치료에 사용하기 위해 시험되고 있다. 그러나 이러한 약물은 암 환자에서 대조 약물보다 치명적인 부작용 발생률이 더 높다.[59]

독소루비신과 시롤리무스를 함께 사용하면 쥐에서 Akt 양성 림프종을 관해 상태로 만드는 것으로 나타났다. Akt 신호 전달은 Akt 양성 림프종에서 세포 생존을 촉진하고 독소루비신이나 사이클로포스파미드와 같은 화학 요법 약물의 세포 독성 효과를 막는다. 시롤리무스는 Akt 신호 전달을 차단하여 세포가 화학 요법에 대한 내성을 잃게 한다. Bcl-2 양성 림프종은 치료에 완전히 저항했으며, eIF4E 발현 림프종은 시롤리무스에 민감하지 않다.[60][61][62][63][64]

라파마이신의 항증식 효과는 PI3K/Akt/mTOR 경로 억제가 꼽힌다(mTOR = 포유류 라파마이신 표적 단백질). 또한 혈관내피세포 성장 인자(VEGF) 발현을 억제하여 혈관내피세포의 증식과 관강 형성을 억제한다고 알려져 있다. 최근 신장 이식을 받을 예정인 환자에게 라파마이신을 투여한 결과, 카포시 육종의 진행이 억제되었다. 또한, 독소루비신과 라파마이신을 함께 사용하여 생쥐를 대상으로 한 치료에서 AKT 양성 악성 림프종이 비활성화되었다.

파노비노스타트는 메이요 클리닉 연구에서 라파마이신과 함께 사용했을 때 상승 효과를 통해 췌장암 세포를 비활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 연구에서는 이 조합을 통해 배양된 췌장암 세포 중 최대 65%가 비활성화되었다.[95] 라파마이신 유도체로는 템시롤리무스(Temsirolimus/상품명 토리셀·신세포암 치료제)가 있다.

6. 2. 결절 경화증 복합체(TSC) 치료

시롤리무스는 뇌, 심장, 신장, 피부 및 기타 장기에 양성 종양 성장을 일으키는 선천성 질환인 결절 경화증 복합체(TSC) 치료에도 효과를 보이고 있다. 여러 연구에서 mTOR 억제제가 TSC 종양, 특히 소아의 뇌실하 거대 세포 성상세포종과 성인의 혈관근종의 관해와 결정적으로 연관된 것으로 밝혀졌다. 이에 따라 많은 미국 의사들이 시롤리무스와 에베롤리무스를 TSC 환자에게 허가 외로 처방하기 시작했으며, TSC를 앓고 있는 소아와 성인 모두를 대상으로 하는 임상 시험이 미국에서 진행 중이다.[65]

6. 3. 수명 연장 효과

mTOR, 특히 mTORC1은 2003년 웜(벌레)에 대한 연구에서 노화에 중요하다는 것이 처음 밝혀졌다. 시롤리무스는 웜, 효모, 파리에서 노화를 억제하고 늦추는 것으로 나타났으며, 다양한 노화 관련 질병의 생쥐 모델의 상태를 개선하는 것으로 나타났다.[66][67] 2009년 NIH 연구진이 발표한 연구에서 야생형 생쥐의 수명을 연장하는 것으로 처음 밝혀졌으며, 이 연구는 다양한 유전적 배경을 가진 생쥐에서 반복되었다.[67] 2020년에 발표된 연구에 따르면 후기 시롤리무스 투여 스케줄은 성별에 따라 생쥐의 수명을 연장하는 것으로 나타났다. 제한적인 라파마이신 노출은 수컷의 수명을 연장했지만 암컷의 수명은 연장하지 않아 시롤리무스 반응에 성별 차이가 있다는 증거를 제공했다.[68][69] 이러한 결과는 mTORC1 신호 전달에 장애가 있는 유전자 변형 생쥐가 더 오래 산다는 사실에 의해 더욱 뒷받침된다.[67]

시롤리무스는 수명 연장 약물로 광범위하게 사용될 가능성이 있으며, 인지 및 신체 건강의 노화 관련 저하를 예방하는 능력이 있다는 증거가 있다. 2014년 노바티스(Novartis)의 연구원들은 관련 화합물인 에베롤리무스가 간헐적 투여량으로 고령 환자의 면역 반응을 증가시킨다는 것을 보여주었다.[70] 그러나 시롤리무스의 다른 생화학적 특성으로 인해 투여량은 에베롤리무스와 매우 다를 수 있다. 궁극적으로, 시롤리무스의 알려진 부작용과 최적의 투여량에 대한 불충분한 증거로 인해 2016년에 시롤리무스를 이 목적으로 널리 처방하기 전에 더 많은 연구가 필요하다는 결론이 내려졌다.[67][72] 시롤리무스(라파마이신)가 수명에 미치는 영향에 대한 두 건의 인간 연구에서는 통계적으로 유의미한 이점이 나타나지 않았다. 그러나 연구의 한계로 인해 인간에서의 잠재력을 완전히 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.[73]

2009년 연구에서, 시롤리무스를 투여받은 쥐는 투여받기 전보다 수명이 28-38% 연장되었고, 최대 수명이 전체적으로 9-14% 연장되었다.[101][102] 해당 연구는 생후 20개월 된 성숙한 쥐(인간으로 환산하면 60세 전후)를 대상으로 진행되었다. 이는 일반적인 수명 연장 방법과는 달리, 이미 고령화된 인간의 수명을 연장시킬 가능성을 시사한다.

6. 4. 기타 연구 분야

내피 세포에서 산화 LDL 콜레스테롤의 분해를 가속화하여 동맥경화증의 위험을 낮출 수 있다.[77] 산화 LDL 콜레스테롤은 동맥경화증의 주요 원인이다.[78] 2016년 기준으로 세포, 동물, 그리고 인간을 대상으로 한 연구에서 mTOR 활성화가 전신 홍반 루푸스의 기저 과정으로 작용하며, 라파마이신으로 mTOR을 억제하는 것이 질병을 조절하는 치료법이 될 수 있음을 시사했다.[79] 같은 해 라파마이신은 루푸스 환자를 대상으로 한 소규모 임상 시험에서 테스트되었다.[79]

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