아난다마이드

3. 생합성 및 분해

인간에서 아난다마이드는 ''N''-아라키도노일 포스파티딜에탄올아민(NAPE)으로부터 생합성된다.^[21] NAPE는 레시틴에서 세팔린의 자유 아민으로 아라키돈산이 ''N''-아실전이효소 효소를 통해 전이됨으로써 생성된다.^[22] NAPE로부터 아난다마이드 합성은 여러 경로를 통해 일어나며, 여기에는 포스포리파아제 A2, 포스포리파아제 C 및 N-아세틸포스파티딜에탄올아민-분해 포스포리파아제 D(NAPE-PLD)와 같은 효소가 포함되며, 다른 주요 효소는 아직 밝혀지지 않았다.^[4][23]

포스파티딜에탄올아민 및 데옥시콜산과 복합체를 이루는 NAPE-PLD의 결정 구조는 막 ''N''-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE)으로부터 카나비노이드 아난다마이드가 어떻게 생성되는지를 보여주며, 주로 소장의 지질 흡수에 관여하는 담즙산이 이의 생성을 조절한다는 것을 밝혀냈다.^[24]

체내에서는 포스파티딜콜린의 ''sn''-2위에 존재하는 아라키돈산이 포스파티딜에탄올아민의 아미노기로 전이되어 ''N''-아라키도노일포스파티딜에탄올아민이 만들어지고, 이것으로부터 아난다미드가 합성된다.^[42] 이후 다중 경로에 의해 N-아라키도노일 포스파티딜에탄올아민(N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine)으로부터 합성된다.^[50]

주로 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의해 에탄올아민과 아라키돈산으로 분해된다.^[51][52] 따라서 FAAH 억제제는 아난다마이드 수준을 높여 치료 용도로 고려되고 있다.^[51][52]

내인성 아난다마이드는 매우 낮은 수준으로 존재하며, FAAH의 작용으로 인해 반감기가 매우 짧다. FAAH는 아난다마이드를 유리 아라키돈산과 에탄올아민으로 분해한다.^[25] 돼지 연구에 따르면, 식이 수준의 아라키돈산과 다른 필수 지방산은 뇌 내 아난다마이드 및 다른 엔도카나비노이드 수준에 영향을 미친다.^[25] 쥐에게 고지방 식단을 먹이면 간에서 아난다마이드 수치가 증가하고 지방 생성이 증가한다.^[26] 이는 아난다마이드가 설치류에서 비만 발생과 관련이 있을 수 있음을 시사한다.

파라세타몰(미국과 캐나다에서는 아세트아미노펜)은 FAAH에 의해 아라키돈산과 대사적으로 결합하여 AM404를 형성한다.^[27] AM404는 TRPV1 바닐로이드 수용체의 강력한 작용제이자, CB₁ 및 CB₂ 수용체의 약한 작용제이며, 아난다마이드 재흡수 억제제이다. 결과적으로 신체 및 뇌 내 아난다마이드 수치가 상승한다. 따라서 파라세타몰은 칸나비미메틱 대사체의 전구 약물로 작용하며, 이 대사체가 파라세타몰의 진통 효과에 부분적으로 또는 완전히 기여할 수 있다.^[28][29]

후추에는 알칼로이드 기니신이 함유되어 있는데, 이는 아난다마이드 재흡수 억제제이므로 아난다마이드의 생리적 효과를 증가시킬 수 있다.^[30]

지방산 아미드 가수분해 효소(FAAH)에 의해 에탄올아민과 아라키돈산으로 분해된다. 따라서 FAAH 억제제에 의해 아난다미드의 수준이 상승한다.^[43] FAAH의 억제제는 증가된 아난다마이드를 일정 수준으로 유지하는 치료 용도로 고려되고 있다.^[43] 또한, 대식세포에 발현하는 ''N''-아실에탄올아민 수해 산성 아미다제 (NAAA)도 마찬가지로 분해 반응을 촉매한다.

필수 지방산 중 하나인 아라키돈산은 소고기나 돼지고기 지방에 포함되어 있으며, 뇌 내에서 변화한 아난다미드는, 별명 "지복 물질"이라고도 불리며, 행복감이나 고양감을 가져다주는 것으로 알려져 있으며, 또한, 릴렉스 효과나 기억력 증진 등, 심신에 다양한 양호한 효과를 가져다 줄 가능성도 있다고 한다.^[44]

3. 1. 생합성

3. 2. 분해

4. 작용 기전 및 기능

아난다마이드는 중추 신경계에서 작업 기억^[38], 수면 패턴, 진통, 섭식의 조절, 동기 부여 및 쾌락 형성 등^[37][39], 심리・행동에 대한 다채로운 역할을 한다고 생각된다. 자궁에서의 배아의 착상에도 중요하다고 여겨진다(따라서 THC 등은 임신 초기에 악영향을 미칠 가능성도 있다)^[40][41]。또한 면역 억제 작용을 나타내, 백혈구 등을 통해 면역・염증의 조절에 관여한다고 생각된다. 더욱이 아난다마이드는, 통증 신호 전달에 관계하는 캡사이신 수용체(바닐로이드 수용체 TrpV1)의 내인성 리간드이기도 하다고 생각된다.

아난다마이드는 중추 신경계 외에도 말초의 각종 기관 및 조직에서도 기능하고 있다. 이러한 기능은 신경계에서는 주로 CB1 칸나비노이드 수용체, 말초(주로 면역계)에서는 주로 CB2 칸나비노이드 수용체를 통해 이루어진다.^[37] CB1 수용체는 신경계에 있는 G 단백질 연결 수용체 중 가장 많은 것 중 하나이다.

칸나비노이드 수용체는 처음에는 대마에 포함된 주요 정신 활성 칸나비노이드인 Δ⁹-테트라히드로칸나비놀(THC)에 대해 감수성이 있는 수용체로 발견되었다. 그러나 체내(내인성)에도 CB1 및 CB2 수용체에 작용하는 물질이 있을 것이라는 예상에서 연구가 진행되었고, 그 결과 아난다마이드가 발견되었다. 이후 구조적으로 아난다마이드와 유사한 2-아라키도노일글리세롤이 발견되었으며, 적어도 CB1에서는 아난다마이드보다 더 중요한 역할을 담당하는 경우가 많다고 여겨지게 되었다.

CB1 및 CB2 수용체(아난다마이드의 결합 부위)는 환경과 상황에 대한 긍정적 및 부정적 해석에 대한 가능한 역할에 대해 연구가 진행 중이다.^[13] 아난다마이드와 CB1/CB2의 결합 관계는 도파민, 세로토닌, 감마-아미노부티르산(GABA), 글루타메이트의 신경 전달에 영향을 미칠 수 있다.^[14]

내인성 칸나비노이드는 여러 방식으로 항상성을 교란할 수 있는데, 식욕을 증진시키고 음식 섭취를 늘리며 에너지 균형을 에너지 저장으로 이동시킨다. 그 결과 에너지 소비 감소가 관찰된다.^[15]

피질 글루타메르기성 전달은 스트레스와 공포 습관화 동안 내인성 칸나비노이드에 의해 조절될 수 있다.^[16]

4. 1. 칸나비노이드 수용체와의 상호작용

4. 2. 생리적 기능

4. 3. 항상성 유지

5. 연구 및 의학적 응용

검은 후추에는 아난다마이드 재흡수 억제제인 알칼로이드 기니신이 포함되어 있어 아난다마이드의 생리적 효과를 증가시킬 수 있다.^[55] 아난다마이드의 저용량 섭취는 불안 완화 효과가 있지만, 생쥐 뇌수액에 직접 주입된 고용량은 괴사가 아닌 체외에서 명백한 세포 사망을 보인다.^[56] 그러나 이는 동일한 상황에서 뉴런 성장을 보여주는 체내 및 체외 연구 결과와는 모순된다.^[57]

아난다마이드 효과는 주로 중추신경계의 CB₁ 칸나비노이드 수용체와 말초의 CB₂ 칸나비노이드 수용체를 통해 매개된다.^[9] CB₂ 칸나비노이드 수용체는 면역계 기능과 관련이 있는 것으로 보인다. 칸나비노이드 수용체는 원래 대마초의 주요 정신 활성 칸나비노이드인 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀(Δ⁹-THC, 일반적으로 THC)에 민감한 것으로 밝혀졌다. 아난다마이드의 발견은 이러한 수용체에 영향을 미치는 자연 발생(내인성) 화학 물질을 발견하기 위한 CB₁ 및 CB₂에 대한 연구에서 비롯되었다.

아난다마이드는 초기 단계 배아가 자궁에 배반포 형태로 착상하는 데 관여하는지에 대한 연구가 진행 중이다.^[10] Δ⁹-THC와 같은 칸나비노이드는 인간 임신의 초기 단계에 영향을 미칠 수 있다. 아난다마이드의 혈장 최고 농도는 배란 시기에 나타나며, 최고 에스트라디올 및 생식선 자극 호르몬 수치와 양의 상관관계를 보여 이들이 아난다마이드 수치 조절에 관여할 수 있음을 시사한다.^[11] 아난다마이드는 불임의 생체 지표로 제안되었지만, 현재까지 임상적으로 사용될 수 있는 예측 가치는 없다.^[12]

스코틀랜드 여성의 FAAH 유전자에 희귀한 유전적 돌연변이가 발생하여 아난다마이드 수치가 높아져 불안에 면역이 되고 두려움을 경험할 수 없고 통증에 둔감하다는 보고가 있었다. 통각 저하로 인한 잦은 화상과 상처는 일반인보다 빨리 치유되었다.^[58][59][60] AEA 의 생산자 중 하나는 중국에 본사를 둔 제약 회사인 [https://www.cofttek.com/product/94421-68-8/ Cofttek]이다.^[61][62]

5. 1. 초기 배아 착상

5. 2. 비만 및 간 질환

5. 3. 피부 질환

5. 4. 유전적 돌연변이와 통증 완화

6. 기타

6. 1. 재흡수 억제

6. 2. 아난다마이드 수송

참조

_[1] 논문 Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor 1992-12
_[2] 논문 Discovery and characterization of endogenous cannabinoids 1999-07
_[3] 논문 Brain cannabinoids in chocolate 1996-08
_[4] 논문 Biology of endocannabinoid synthesis system 2009-09
_[5] 서적 The Endocannabinoid System as a Target for Novel Anxiolytic and Antidepressant Drugs 2009
_[6] 논문 Advances in the discovery of fatty acid amide hydrolase inhibitors: what does the future hold? 2020-07
_[7] 논문 Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor 1992-12
_[8] 논문 Brain activity of anandamide: a rewarding bliss? 2019-03
_[9] 논문 The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy 2006-09
_[10] 논문 THC: moderation during implantation 2004-01
_[11] 논문 The relationship between plasma levels of the endocannabinoid, anandamide, sex steroids, and gonadotrophins during the menstrual cycle 2010-04
_[12] 논문 Endocannabinoids as biomarkers of human reproduction
_[13] 논문 Effects of cannabis on neurocognitive functioning: recent advances, neurodevelopmental influences, and sex differences 2013-06
_[14] 논문 Pro-psychotic effects of synthetic cannabinoids: interactions with central dopamine, serotonin, and glutamate systems 2018-02
_[15] 논문 What Role Does the Endocannabinoid System Play in the Pathogenesis of Obesity? 2021-01
_[16] 논문 Endocannabinoids mediate acute fear adaptation via glutamatergic neurons independently of corticotropin-releasing hormone signaling 2009-03
_[17] 논문 Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications 2016-04
_[18] 논문 Metabolite profiling identifies anandamide as a biomarker of nonalcoholic steatohepatitis 2017-05
_[19] 논문 43357 Encapsulated anandamide: A promising therapy for cutaneous lupus erythematosus 2023
_[20] 웹사이트 A New Treatment in a New Package for Cutaneous Lupus Erythematosus https://www.managedh[...] 2023-03-19
_[21] 논문 N-Acylation of ethanolamine phospholipids in canine myocardium 1982-08
_[22] 논문 Occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain 1997-02
_[23] 논문 Metabolism of the Endocannabinoid Anandamide: Open Questions after 25 Years http://journal.front[...] 2017-05-29
_[24] 논문 Structure of human N-acylphosphatidylethanolamine-hydrolyzing phospholipase D: regulation of fatty acid ethanolamide biosynthesis by bile acids 2015-03
_[25] 논문 Anandamide and diet: inclusion of dietary arachidonate and docosahexaenoate leads to increased brain levels of the corresponding N-acylethanolamines in piglets 2001-05
_[26] 논문 Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity 2005-05
_[27] 논문 Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system 2005-09
_[28] 논문 Paracetamol: new vistas of an old drug 2006-09
_[29] 논문 New analgesics synthetically derived from the paracetamol metabolite N-(4-hydroxyphenyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide 2008-12
_[30] 논문 Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice 2014-02
_[31] 논문 Identification of intracellular carriers for the endocannabinoid anandamide 2009-04
_[32] 논문 Molecular identification of albumin and Hsp70 as cytosolic anandamide-binding proteins 2009-06
_[33] 논문 Anandamide Revisited: How Cholesterol and Ceramides Control Receptor-Dependent and Receptor-Independent Signal Transmission Pathways of a Lipid Neurotransmitter 2018-05
_[34] 논문 Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor
_[35] 서적 Cannabinoid receptors Academic Press
_[36] 논문 Biology of endocannabinoid synthesis system
_[37] 논문 The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy
_[38] 논문 The endogenous cannabinoid receptor agonist anandamide impairs memory in rats http://www.behaviour[...]
_[39] 논문 Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances 'liking' of a sweet reward
_[40] 논문 THC: moderation during implantation
_[41] 논문 The relationship between plasma levels of the endocannabinoid, anandamide, sex steroids, and gonadotrophins during the menstrual cycle
_[42] 논문 Chapter 5 the Endocannabinoid System as a Target for Novel Anxiolytic and Antidepressant Drugs
_[43] 논문 Enhancement of endocannabinoid signaling by fatty acid amide hydrolase inhibition: A neuroprotective therapeutic modality
_[44] 웹사이트 肉を食べてハッピーに！ https://www.ebarafoo[...]
_[45] 논문 Microdeletion in a pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity 2019-03
_[46] 뉴스 At 71, She's Never Felt Pain or Anxiety. Now Scientists Know Why. https://www.nytimes.[...] 2019-03-28
_[47] 뉴스 Scientists find genetic mutation that makes woman feel no pain https://www.theguard[...] 2019-03-28
_[48] 뉴스 Everything you ought to know about the substance Anandamide (AEA) https://curiousmindm[...] 2021-01-26
_[49] 뉴스 China fires back at U.S. allegations of lack of transparency https://www.ctvnews.[...] "[[Associated Press]]" 2021-02-14
_[50] 논문 Biology of endocannabinoid synthesis system
_[51] 서적 The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic and antidepressant drugs 2009
_[52] 논문 Enhancement of endocannabinoid signaling by fatty acid amide hydrolase inhibition: A neuroprotective therapeutic modality 2010-04
_[53] 논문 Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor 1992-12-18
_[54] 서적 Cannabinoid receptors https://archive.org/[...] Academic Press
_[55] 논문 Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice
_[56] 논문 The "dark side" of endocannabinoids: a neurotoxic role for anandamide.
_[57] 논문 Neuroprotection by the Endogenous Cannabinoid Anandamide and Arvanil Against in Vivo Excitotoxicity in the Rat: Role of Vanilloid Receptors and Lipoxygenases
_[58] 논문 Microdeletion in a pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity 2019-03
_[59] 뉴스 At 71, She's Never Felt Pain or Anxiety. Now Scientists Know Why. https://www.nytimes.[...] 2019-03-29
_[60] 뉴스 Scientists find genetic mutation that makes woman feel no pain https://www.theguard[...] 2019-03-29
_[61] 웹인용 Everything you ought to know about the substance Anandamide (AEA) https://curiousmindm[...] 2021-01-26
_[62] 웹인용 China fires back at U.S. allegations of lack of transparency https://www.ctvnews.[...] "[[Associated Press]]" 2021-02-14