위나선균
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1. 개요
위나선균(Helicobacter pylori)은 헬리코박터속에 속하는 그람 음성 세균으로, 전 세계 인구의 약 절반이 감염되지만 소수만이 병원성을 나타낸다. 나선형 또는 S자 형태를 가지며, 편모를 이용해 위 점막을 통과하여 정착한다. 헬리코박터 파일로리는 요소 분해 효소, CagA 단백질 등의 병원성 인자를 통해 위 내에서 정착하며, 급성 위염, 위축성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양 등을 유발할 수 있다. 2023년 기준 전 세계 인구의 약 3분의 2가 감염된 것으로 추정되며, 항생제와 프로톤 펌프 억제제 병용 요법으로 치료한다. 1983년 로빈 워렌과 배리 마셜에 의해 발견되었으며, 2005년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.
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| 위나선균 - [생물]에 관한 문서 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 학명 | Helicobacter pylori |
| 명명자 | (Marshall et al. 1985) Goodwin et al., 1989 |
| 이전 학명 | Campylobacter pylori Marshall et al. 1985 |
| 생물학적 분류 | |
| 도메인 | 진정세균 |
| 문 | 프로테오박테리아문 |
| 강 | 입실론프로테오박테리아강 |
| 목 | 캄필로박테리아목 |
| 과 | 헬리코박터과 |
| 속 | 헬리코박터속 |
| 특징 | |
| 형태 | 나선형 (비나선형 돌연변이 존재) |
| 편모 | 다수 (운동성 관련) |
| 의학적 중요성 | |
| 관련 질병 | 위염 위궤양 십이지장 궤양 위암 MALT 림프종 특발성 혈소판 감소성 자반증 |
| 감염 경로 | 정확한 경로는 불분명하나, 사람 간 전파 (주로 가족 내) 및 오염된 음식/물 섭취 가능성 |
| 진단 방법 | 요소 호기 검사 내시경 생검 혈액 검사 (항체 검출) |
| 치료 방법 | 항생제 (2제 또는 3제 요법) 프로톤 펌프 억제제 |
| 예방 | 위생 관리 철저 (손 씻기, 안전한 음식/물 섭취) |
| 기타 정보 | |
| 발견 | 1982년 로빈 워런과 배리 마셜에 의해 발견 |
| 노벨상 수상 | 2005년 배리 마셜과 로빈 워런 노벨 생리학·의학상 수상 |
| 위암과의 관계 | 국제암연구기관 (IARC)은 H. pylori를 1군 발암 물질로 분류 |
| 통계 | 전 세계 인구의 약 50%가 감염된 것으로 추정 |
| 치료의 중요성 | H. pylori 박멸 치료는 위암 예방에 기여할 수 있음 |
2. 미생물학
헬리코박터 파일로리는 나선형의 그람 음성 세균으로, 편모를 이용해 위 점막을 이동하고, 요소 분해 효소(urease)를 생성하여 위산으로부터 자신을 보호한다. 1983년 오스트레일리아의 로빈 워렌과 배리 마셜에 의해 발견되었으며,[329] 그 이전에는 위 내 강한 산성 환경 때문에 세균이 살 수 없다고 여겨졌다.
헬리코박터 파일로리는 유레이스라는 효소를 만들어 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하여 국소적으로 위산을 중화시켜 위에서 생존한다. 이러한 특징은 동물의 위에 적응하여 사는 세균이 있다는 사실을 밝혀냈다.
헬리코박터 파일로리는 미호기성 세균으로, 산소가 필요하지만 지구 대기보다 낮은 농도에서 생존한다. 수소 분해 효소를 함유하고 있어 장내 미생물 군집에 의해 생성된 분자 수소(H2)를 산화하여 에너지를 생산할 수 있다.[27]
숙주에 성공적으로 정착하기 위해 산화 효소, 카탈라아제, 요소 분해 효소를 포함한 다양한 독성 인자를 사용한다.[30] 외막 단백질, 포린 (단백질), 철 수송체, 편모 관련 단백질 등 다양한 단백질 군을 가지고 있으며, 외막은 인지질과 지질다당류(LPS)로 구성된다. LPS의 O-항원은 푸코스화되어 위 상피에서 발견되는 루이스 항원계를 모방할 수 있다.[30]
헬리코박터 파일로리는 다양한 균주로 구성되어 있으며, 수백 개의 유전체가 염기 서열 분석되었다.[32][33][34] 균주 ''26695''의 유전체는 약 170만 염기쌍으로 구성되어 있으며, 약 1,576개의 유전자를 가지고 있다.[35][36] 헬리코박터 파일로리 유전체에는 박테리오파지에 대한 방어를 제공하는 제한-수식 시스템이 11개나 존재한다.[36]
단일 세포 전사체학을 이용한 헬리코박터 파일로리의 전체 전사체 분석 결과, 요소분해효소(ure) 오페론과 Cag 병원성 섬(PAI)을 포함한 주요 독성 인자 유전자좌의 산 유도가 확인되었다.[39]
헬리코박터 파일로리의 프로테옴은 체계적으로 분석되었으며, 인터랙토옴 연구를 통해 3,000개 이상의 단백질-단백질 상호작용이 확인되었다.[41]
2. 1. 형태 및 배양
헬리코박터 파일로리(''Helicobacter pylori'')는 그람 음성 세균이며, 직경 약 0.5 µm, 길이 2.5 - 5 µm이다. 2 - 3번 꼬인 '''나선균''' 형태로, 현미경 하에서는 S자형 또는 갈매기 모양으로 굽어진 형태로 관찰된다.[235][236] 장축의 양쪽 끝(극)에 각각 4 - 8개의 편모(극편모)를 가지고 있으며, 이 편모의 회전 운동으로 용액 내나 점액 속을 유영하며 이동한다. 미호기성 세균으로 영양 요구성도 엄격하기 때문에 분리 및 배양이 어려운 종류의 세균이며, 산소 농도 5%, 이산화 탄소 농도 5 - 10 %의 환경에서 전용 배지를 사용하여 배양할 수 있다.
자연 환경에서는 동물의 위 내에서만 증식이 가능하며, 그 외의 장소에서는 살아있는 나선균의 형태로 장시간 생존할 수 없다. 그러나 환자의 위 생검 조직[237], 타액[238] 또는 분변에서 코코이드 형태(coccoid form)라고 불리는 구균 모양으로 변화된 것이 분리되는 경우가 있다. 코코이드 형태는 일종의 VNC 상태라고 생각되며, 이 형태에서는 증식이 불가능하지만, 일부 코코이드 형태가 다시 사람의 체내에 들어가 소생할 가능성이 제시되고 있기 때문에, 이 성질도 본 균의 감염에 관여하고 있는 것으로 추정된다.
2. 2. 위 내 정착
위나선균은 유레이스(요소 분해 효소)라는 효소를 만들어 위 점액 속의 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해한다. 이때 생긴 암모니아로 국소적으로 위산을 중화하면서 위에서 정착(감염)하여 산다.[329]
''H. pylori''는 높은 산성도(낮은 pH) 영역을 피하기 위해 주화성을 이용한다. 다량의 유레이스를 생성하여 요소를 분해해 암모니아와 탄산수소염을 생성하는데, 이들은 세균 세포질과 주변 환경으로 방출되어 중성 영역을 만든다.[84] 감소된 산성도는 점액층을 젤 형태에서 더 끈적한 상태로 변화시켜 편모가 세균을 점막을 통해 이동하고 위 상피 세포에 부착하는 것을 더 쉽게 만든다.[84]
요소 회로의 최종 단계 효소는 ''H. 파일로리''의 병원성에 중요한 아르기나제이다. 아르기나제는 오르니틴과 요소를 생성하며, 유레이스 효소는 이를 탄산과 암모니아로 분해한다. 유레이스는 세균의 가장 풍부한 단백질로, 세균 전체 단백질 함량의 10–15%를 차지한다. 유레이스의 발현은 요소 분해를 통해 탄산과 암모니아를 생성하여 초기 집락 형성에 필요할 뿐만 아니라 만성 감염을 유지하는 데에도 필수적이다.[86][87] 암모니아는 위 산도를 감소시켜 세균이 국소적으로 정착할 수 있게 한다. pH를 조절하기 위해 생성된 암모니아는 상피 세포에 독성이 있다.[89]
3. 역학
위나선균(''헬리코박터 파일로리'')은 전 세계적으로 널리 퍼져 있는 세균으로, 1983년 오스트레일리아의 로빈 워렌과 배리 마셜에 의해 처음 배양되었다.[334] 이들은 캠파일로백터 배양 기술을 응용하여 위염 환자의 위에서 위나선균을 분리하는 데 성공했다.[334] 1982년 부활절 연휴 기간 동안 배양 시간이 길어지면서 우연히 발견된 이 세균은, 이후 위궤양과 위염의 주요 원인균으로 밝혀졌다.[335]
위나선균은 원래 ''Campylobacter pyloridis''로 명명되었으나, 이후 ''Campylobacter pylori''를 거쳐 1989년 헬리코박터속으로 재분류되었다.[336] 흰족제비, 원숭이, 고양이 등 다른 동물에서도 비슷한 균이 발견되어 헬리코박터 속에 포함되었다.
배리 마셜은 위궤양이 세균 감염에 의해 발생한다는 가설을 증명하기 위해 직접 위나선균 배양액을 마시는 실험을 감행했다.[335] 그의 노력으로 위나선균이 위장 질환의 원인이라는 사실이 받아들여졌고, 1994년 미국 국립 보건원은 위궤양 치료에 항생제 사용을 권고했다.[335] 2005년 워렌과 마셜은 이 공로로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[335]
위나선균 감염은 만성 위염, 위축성 위염, 소화성 궤양을 유발할 수 있으며, 위암 발생의 위험을 높이는 1급 발암 물질로 지정되어 있다.[10][12][48] 위나선균은 DNA 손상을 유발하고, DNA 복구 기전을 억제하여 돌연변이를 축적시켜 암 발생을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[53][54][69]
2010년 이후 10년 동안 전 세계적인 위나선균 유병률은 감소 추세를 보였지만, 여전히 개발도상국을 중심으로 높은 감염률을 나타내고 있다.[188] 특히, 아프리카계 미국인과 히스패닉 및 라틴 아메리카계 미국인 인구에서 높은 유병률을 보이는데, 이는 사회 경제적 요인과 관련이 있는 것으로 보인다.[189][190] 낮은 감염률은 높은 위생 수준과 항생제 사용과 관련이 있다.[30] 그러나 최근에는 항생제 내성 문제가 대두되고 있다.[192]
3. 1. 감염률
2015년 현재, 세계 인구의 50% 이상이 위나선균 보균자로 여겨진다.[241] 일본은 1992년 시점에서 20대 감염률이 25% 정도로 낮지만, 40세 이상에서는 70%를 넘어 개발도상국 수준으로 높다.[241] 이는 전후 급속히 진행된 생활 환경 개선이 배경에 있는 것으로 생각된다. ABO식 혈액형과 궤양 발병률에는 차이가 있으며, O형은 A형, B형보다 1.5배에서 2배 높다고 보고되고 있지만,[242] 이는 위나선균이 점막에 부착될 때 작용하는 수용체가 혈액형 O항원이기 때문이라고 설명된다.[242][243]3. 2. 감염 경로
헬리코박터 파일로리의 감염 경로는 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 사람 간의 경구 감염이 주된 경로로 추정된다. 특히 구강-구강 감염 및 분변-구강 감염이 유력한 경로로 여겨진다.[245] 보균자인 부모가 유아에게 음식을 입으로 먹여주는 등의 긴밀한 접촉[244]이나, 분변에 오염된 물이나 음식을 섭취하는 것이 감염의 주요 원인으로 생각된다.[245]이 외에도 고양이나 파리와 같은 동물에 의한 매개 감염,[246][247] 상부 소화관 내시경을 통한 의원성 감염 가능성도 제기되고 있지만, 이러한 경로들이 실제로 얼마나 영향을 미치는지는 아직 확실하게 밝혀지지 않았다.
선진국에서는 가족 내 감염이 주를 이루지만, 개발도상국에서는 지역 사회로의 전파도 빈번하게 발생한다.[133] 2023년 기준으로 전 세계 인구의 약 3분의 2가 헬리코박터 파일로리에 감염된 것으로 추정되며, 개발도상국에서 감염률이 더 높게 나타난다.[19] 특히 남아메리카, 사하라 사막 이남 아프리카, 중동 지역에서 감염이 만연하다.[149]
4. 병원성 인자
헬리코박터 파일로리는 다양한 독성 인자를 사용하여 숙주에 성공적으로 정착한다.[30] 이러한 인자들은 위 점막 손상과 염증 반응을 유발하며, 일부는 위암 발생과도 관련이 있다.
헬리코박터 파일로리는 편모를 가지고 있어 위 점막을 뚫고 이동하여 덜 산성인 점막에 도달할 수 있다.[24] 또한, 유레이스 효소를 분비하여 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하여 주변 환경을 중화시켜 위산으로부터 자신을 보호한다.
헬리코박터 파일로리는 부착소라고 불리는 독성 인자를 생산하여 위 상피 세포에 부착한다.[90] BabA(혈액형 항원 결합 부착소)는 초기 집락 형성에 중요하며, SabA(시알산 결합 부착소)는 지속적인 감염에 중요하다.[90]
헬리코박터 파일로리는 위샘 세포의 콜레스테롤을 글리코실화하여 외막에 삽입하는 콜레스테롤 글루코사이드라는 스테롤 글루코사이드를 함유하고 있다.[94] 이는 막의 안정성, 형태, 면역 회피에 중요하며 다른 박테리아에서는 드물게 발견된다.[95][96]
헬리코박터 파일로리는 카탈레이스를 분비하여 과산화 수소를 물과 산소로 분해하여 활성 산소로부터 자신을 보호한다.[99]
TNF-알파 유도 단백질 알파(Tipα)는 종양 괴사 인자의 발현을 유도하는 발암성 단백질로, 위암 세포에 침투하여 세포 표면 뉴클레올린에 결합하고, 비멘틴의 발현을 유도한다.[76][101]
헬리코박터 파일로리는 ''Helicobacter'' 시스테인 풍부 단백질 HcpA를 분비하여 면역 반응을 유발하고 염증을 일으킨다.[117] 또한, 십이지장 궤양 발생과 관련된 독성 인자 ''DupA''도 가지고 있다.[118]
헬리코박터 파일로리는 외막 소포를 형성하여 CagA를 포함한 독성 인자를 전달하는 시스템을 갖추고 있다.[94]
4. 1. 우레아제
H. pylori영어는 높은 산성도(낮은 pH) 영역을 피하기 위해 주화성을 사용하는 것 외에도, 다량의 유레이스를 생성한다. 유레이스는 요소를 분해하여 암모니아와 탄산수소염을 생성하는 효소이며, 이들은 세균 세포질과 주변 환경으로 방출되어 중성 영역을 만든다.[84] 감소된 산성도(높은 pH)는 점액층을 젤 형태에서 더 끈적한 상태로 변화시켜 편모가 세균을 점막을 통해 이동하고 위 상피 세포에 부착하는 것을 더 쉽게 만든다.[84] 위액에 포함된 염산으로 인해 위의 내부는 강산성이기 때문에 세균이 살 수 없는 환경이라고 생각되었지만, 위나선균은 유레이스라는 효소를 만들어 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하고, 이때 생긴 암모니아로 국소적으로 위산을 중화하면서 위에서 정착(감염)하여 살고 있다.헬리코박터 파일로리는 세균 내에서 독특하게 구성된 요소 회로를 가진 것으로 알려진 몇 안 되는 세균 중 하나이다.[85] 세포의 10%는 질소로 구성되어 있으며, 이는 균형을 유지해야 한다. 과도한 질소는 요소 회로에서 배설되는 요소에 저장된다.[85]
요소 회로의 최종 단계 효소는 ''H. 파일로리''의 병원성에 중요한 효소인 아르기나제이다. 아르기나제는 오르니틴과 요소를 생성하며, 유레이스 효소는 이를 탄산과 암모니아로 분해한다. 유레이스는 세균의 가장 풍부한 단백질로, 세균 전체 단백질 함량의 10–15%를 차지한다. 유레이스의 발현은 요소 분해를 통해 탄산과 암모니아를 생성하여 초기 집락 형성에 필요할 뿐만 아니라 만성 감염을 유지하는 데에도 필수적이다.[86][87] 암모니아는 위 산도를 감소시켜 세균이 국소적으로 정착할 수 있게 한다. 아르기나제는 아르기닌을 소비하여 감염 지속을 촉진한다; 아르기닌은 대식세포가 강력한 항균 효과를 가진 산화 질소를 생성하는 데 사용된다.[85][88] pH를 조절하기 위해 생성된 암모니아는 상피 세포에 독성이 있다.[89]
4. 2. 세포독 관련 유전자 항원 (CagA)
CagA(세포독소 연관 항원 A)는 ''헬리코박터 파일로리''의 주요 독성 인자이며, ''cagA'' 유전자에 의해 암호화되는 종양 단백질이다. ''cagA'' 유전자를 가진 세균주는 위궤양, MALT 림프종 및 위암을 유발하는 능력과 관련이 있다.[103][104] ''cagA'' 유전자는 비교적 긴(1186-아미노산) 단백질을 암호화한다.''cag'' 병원성 섬 (PAI)에는 약 30개의 유전자가 있으며, 그 중 일부는 복잡한 제4형 분비 시스템 (T4SS 또는 TFSS)을 암호화한다. 나머지 ''헬리코박터'' 게놈에 비해 ''cag'' PAI의 낮은 GC 함량은 이 섬이 다른 세균 종으로부터 수평 이동에 의해 획득되었음을 시사한다.[36] 세린 프로테아제 HtrA 또한 ''H. pylori''의 발병 기전에 중요한 역할을 하는데, HtrA 단백질은 세균이 숙주 세포의 상피를 가로질러 이동할 수 있게 하며, CagA의 전위에도 필요하다.[105]
''헬리코박터 파일로리''의 독성은 ''cag'' 병원성 섬의 유전자에 의해 증가될 수 있으며, 서구 국가의 ''H. pylori'' 균주의 약 50~70%가 이를 가지고 있다.[106] ''cag'' PAI를 가진 균주에 감염된 서구인은 위에서 더 강한 염증 반응을 보이며, 이 섬이 없는 균주에 감염된 사람들보다 소화성 궤양 또는 위암 발생 위험이 더 크다.[30] ''H. pylori''가 위 상피 세포에 부착된 후, ''cag'' PAI에 의해 발현되는 제4형 분비 시스템은 자체 세포벽에서 염증 유발 물질인 펩티도글리칸을 상피 세포로 "주입"한다. 주입된 펩티도글리칸은 세포질 패턴 인식 수용체 (면역 센서) Nod1에 의해 인식되며, 이는 이후 염증을 촉진하는 사이토카인의 발현을 자극한다.[107]
제4형 분비 장치는 또한 ''cag'' PAI에 의해 암호화된 단백질 CagA를 위 상피 세포로 주입하며, 여기서 CagA는 세포 골격, 인접 세포와의 부착, 세포 내 신호 전달, 세포 극성 및 기타 세포 활동을 방해한다.[108] 세포 내에서 CagA 단백질은 숙주 세포 막 관련 티로신 키나아제 (TK)에 의해 인산화된다. CagA는 이후 단백질 티로신 인산분해효소/원종양 유전자 Shp2를 알로스테릭하게 활성화한다.[109]
이러한 단백질은 위를 덮는 세포에 직접적으로 독성이 있으며 침입이 진행 중임을 면역 체계에 강력하게 신호를 보낸다. 세균의 존재로 인해 호중구와 대식세포가 세균 공격에 맞서기 위해 조직에 자리를 잡는다.[110]
''H. pylori''의 병원성 균주는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 즉 TK 단백질 도메인을 가진 막 단백질을 활성화하는 것으로 나타났다. ''H. pylori''에 의한 EGFR의 활성화는 발병 기전에 기여할 수 있는 숙주 상피 세포의 변화된 신호 전달 및 유전자 발현과 관련이 있다. CagA 단백질의 C-말단 영역(아미노산 873–1002) 또한 단백질 티로신 인산화와 독립적으로 숙주 세포의 유전자 전사를 조절할 수 있다는 제안이 있다.[104] ''H. pylori'' 균주 간에는 상당한 다양성이 존재하며, 사람을 감염시키는 균주가 결과를 예측할 수 있다.
세포독 관련 유전자 항원은 "cag pathogenicity island"라고 불리는 영역에 포함된 유전자 중 하나인 ''세포독 관련 유전자 항원'' 유전자로부터 생성되는 단백질이다. ''세포독 관련 유전자 항원'' 유전자를 가진 파일로리균주에 감염된 경우, 갖지 않은 균주의 감염보다 소화성 궤양이나 위암이 될 위험이 높다.[251] 동아시아형 균주의 대다수가 ''세포독 관련 유전자 항원'' 유전자를 갖는 반면, 서양형 균주의 세포독 관련 유전자 항원 보유율은 50% 정도이며, 위암 발생률의 지역 차이와 상관관계가 있다.
위 점막에 부착된 헬리코박터 파일로리는 IV형 분비 장치를 통해 세포독 관련 유전자 항원 단백질을 세포 내에 주입한다.[252] 주입된 세포독 관련 유전자 항원은 숙주 세포 내에서 인산화를 받으며, 지금까지 적어도 세포 분열과 세포 부착에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.[253]
4. 3. VacA
VacA (공포형 세포독소 오토트랜스포터)는 ''vacA'' 유전자에 의해 암호화되는 주요 독성 인자이다.[111] 모든 헬리코박터 파일로리 균주는 이 유전자를 가지고 있지만, 유전자 다양성이 커서 실제로 세포독소를 생산하는 균주는 50% 정도이다.[86][31] ''vacA''의 주요 아형에는 ''s1/m1, s1/m2, s2/m1,'' 및 ''s2/m2''가 있으며, 이 중 ''s1/m1'' 및 ''s1/m2''는 위암 위험 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.[112]VacA는 위 상피 세포에 점진적으로 공포(빈 공간)를 형성하여 결국 세포를 죽게 만드는 올리고머 단백질 복합체이다.[114] 또한, VacA에 의한 공포 형성은 칼슘 채널 세포막 TRPML1을 파괴하여 헬리코박터 파일로리가 세포 내에 자리 잡는 것을 돕는다.[113] VacA는 COX2의 수준을 높여 프로스타글란딘 생성을 촉진하는데, 이는 숙주 세포의 강한 염증 반응을 유발한다.[114][115]
헬리코박터 파일로리의 외독소(균체 밖으로 분비되는 독소)인 VacA는 뮤티나아제나 프로테아제 등의 분비 효소군과 함께 점막 및 위 상피 세포 손상에 직접적으로 관여한다.
4. 4. 외막 단백질 및 소포
''H. pylori''영어는 다섯 개의 주요 외막 단백질 군을 가지고 있다.[30] 가장 큰 군에는 알려진 것과 추정되는 세균 부착소가 포함된다. 나머지 네 군은 포린 (단백질), 철 수송체, 편모 관련 단백질, 그리고 기능이 알려지지 않은 단백질이다. 다른 전형적인 그람 음성 세균과 마찬가지로, ''H. pylori''영어의 외막은 인지질과 지질다당류(LPS)로 구성된다. LPS의 O-항원은 푸코스화되어 위 상피에서 발견되는 루이스 항원계를 모방할 수 있다.[30] ''H. pylori''영어는 외막에서 소포(bleb)를 형성하여 외막 소포로 떨어져 나가게 하며, CagA를 포함한 독성 인자를 전달하는 시스템을 제공한다.[94]5. 병원성
1983년 오스트레일리아의 로빈 워렌과 배리 마셜에 의해 발견된 위나선균(헬리코박터 파일로리)은 유레이스라는 효소를 통해 위 점액 속 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하여 위산을 중화하며 위에서 생존한다.[329] 이 균은 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양뿐만 아니라 위암, MALT 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 등 다양한 위장 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다.[330][331][332] 또한 특발성 혈소판 감소성 자반병, 소아의 철 결핍성 빈혈, 만성 두드러기 등 위장 외 질환과도 관련이 있는 것으로 보고되고 있다.[330][331][332]
위나선균은 악성 종양의 원인이 될 수 있는 유일한 병원체로 알려져 있다.[333] 1994년 미국 국립 보건원은 위궤양의 대부분이 위나선균에 의한 것이며 항생제 처방을 권고하는 의견서를 발표했다. 2005년 워렌과 마셜은 이 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.
위나선균 감염은 만성 염증을 유발하며, 이는 호중구와 대식세포가 위 상피로 침윤되어 염증성 사이토카인, 활성 산소 (ROS) 및 활성 질소 종 (RNS) 축적을 야기하고, DNA 손상을 유발한다.[53] DNA 손상에는 이중 가닥 절단도 포함된다.[55]
헬리코박터 파일로리는 1급 발암 물질이며, 점막 관련 림프 조직 (MALT) 림프종 및 위암을 유발할 수 있다.[10][12][48] 드물게 위 미만성 거대 B 세포 림프종도 발생할 수 있다.[49] ''H. pylori'' 감염은 모든 위암의 약 89%를 차지하며, 전 세계 암 발생의 5.5%와 관련이 있다.[13][14] 헬리코박터 파일로리에 감염된 사람의 약 1%에서 3%가 평생 동안 위암에 걸리는 반면, 감염이 없는 개인은 0.13%이다.[50][30] 위암은 보통 증상이 없어 진단 시 상당히 진행된 경우가 많으며, 절반 이상이 림프절 전이를 보인다.[52]
작은 위 폴립 및 대장 폴립은 ''H. pylori'' 위염에 의해 유발된 점막 손상과 관련된 선종이다.[64][56] 시간이 지남에 따라 더 큰 폴립은 암으로 발전할 수 있다.[58][64] ''H. pylori''는 대장암 발생과 관련이 있지만, 2020년 현재 인과 관계는 아직 입증되지 않았다.[57][58]
헬리코박터 파일로리는 세균 외막 단백질을 부착소라는 독성 인자로 생산하여 상피 세포에 부착한다.[90] BabA(혈액형 항원 결합 부착소)는 초기 집락 형성에 중요하며, SabA(시알산 결합 부착소)는 지속성에 중요하다.[90]
'''CagA'''(세포독소 연관 항원 A)는 헬리코박터 파일로리의 주요 독성 인자이며, ''cagA'' 유전자에 의해 암호화되는 종양 단백질이다. ''cagA'' 유전자를 가진 세균주는 궤양, MALT 림프종 및 위암 유발 능력과 관련이 있다.[103][104] ''H. pylori''의 독성은 ''cag'' 병원성 섬의 유전자에 의해 증가될 수 있으며, 서구 국가 균주의 약 50~70%가 이를 가지고 있다.[106]
헬리코박터 파일로리에는 많은 병원인자가 존재하며,[248] 특히 우레아제는 위 내 정착에 필수적이다. 외독소인 '''세포 공포화 독소''' (VacA)와 뮤티나아제, 프로테아제 등의 분비 효소는 점막 및 위 상피 세포 손상에 직접 관여한다. 리포다당 등에 의해 유발되는 호중구 유주는 염증을 유발한다. 섬모와 유사한 '''IV형 분비 장치'''는 숙주 세포에 이펙터 분자 (CagA 등)를 주입하여 IL-8 생산을 유도하고 염증 반응을 일으키며, 세포 자멸사를 억제하여 암 발생에 관여한다.
헬리코박터 파일로리균 양성자는 음성자보다 위암 발생 위험이 5배 높다. 위 위축 정도가 진행되면 위암 위험도 상승하며, 헬리코박터 파일로리균 감염 양성이면서 위축성 위염이 있는 그룹은 음성이면서 위축이 없는 그룹보다 위암 발생 위험이 10배 높다.[258] 헬리코박터 파일로리 감염증은 비타민 B12 결핍증과 직접적인 관련이 있으며, 제균으로 혈청 비타민 B12 값이 정상화된다.[259]
반면, 헬리코박터 파일로리 존재의 이점에 대한 연구도 진행 중이며, 소아 천식, 알레르기성 비염, 피부 알레르기 등의 질환 위험이 감염자에서 더 낮다는 보고도 있다.[256]
5. 1. 위, 십이지장
헬리코박터 파일로리(''Helicobacter pylori'') 감염은 급성 위염을 일으키며, 지속적인 감염은 위축성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양의 위험을 증가시킨다.[309][254]위 표면에는 점막 상피 세포를 1 mm 정도 두께로 덮는 점액층이 있으며, 이는 위액에 포함된 위산이나 펩신과 같은 단백질 분해 효소로부터 상피 세포를 보호한다. 헬리코박터 파일로리는 편모를 사용하여 점액층 내부를 헤엄쳐 이동하고, 균체 표면의 리포다당류나 외막 단백질 등의 작용으로 상피 세포 표면에 부착한다. 점액층 내부는 산성도가 높아 일반적인 세균은 정착할 수 없지만, 헬리코박터 파일로리의 우레아제는 점액 속 요소를 이산화 탄소와 암모니아로 분해하여 생성된 암모니아가 위산을 중화시켜 산에 의한 살균을 피한다. 살균을 피한 균은 점액층에서 증식하며, 요소에서 생성된 암모니아 등은 요소나 헤민 등의 생체 분자와 함께 주화성 인자로 작용하여 주변의 균을 불러들여 점액 하층에 감염 둥지를 형성한다.
이 감염 둥지에서 헬리코박터 파일로리가 만드는 다양한 분해 효소의 작용으로 점액층이 파괴되고, 점막 보호를 잃은 상피 세포가 손상되어 염증이 발생한다. 또한 균이 분비하는 VacA 등의 독소나 IV형 분비 장치로 상피 세포에 주입하는 CagA 등의 이펙터 분자에 의한 상피 세포의 직접적인 손상 및 세균 감염에 동원된 호중구 등의 백혈구에 의한 조직 손상 등이 더해져 염증을 악화시킨다.
(1) 위 내에 침입한 균은 편모를 사용하여 위 점액층 내부를 이동하여, 상피 세포의 표면에 부착한다.(2) 우레아제가 점액 속의 요소에서 암모니아를 생성하여 위산을 중화한다.(3) 살균을 피한 파일로리균이 점액층에서 증식. 또한 주화성 인자가 주변의 파일로리균을 불러들인다.(4) 파일로리균이 만드는 다양한 분해 효소는 점액층을 파괴하여 점막에 의한 보호를 잃은 상피 세포가 염증을 일으킨다(그림 중앙). 또한 균이 분비하는 VacA 등의 독소(오른쪽), IV형 분비 장치로 상피 세포에 주입하는 이펙터 분자(왼쪽)가 상피 세포를 손상시켜 염증을 악화시킨다.
소화성 궤양은 위산과 소화 효소인 펩신이 점막의 보호 기전을 압도하는 염증의 결과이다. 궤양 위치에 영향을 미치는 ''H. pylori''의 집락 형성은 위산도에 따라 달라진다.[44] 산을 많이 생성하는 사람의 경우, ''H. pylori''는 위산 분비 주세포를 피하기 위해 유문동 (십이지장으로 가는 출구) 근처에 집락을 형성한다.[30] 산의 양이 정상이거나 감소한 사람의 경우, ''H. pylori''는 위의 나머지 부분에도 집락을 형성할 수 있다. 유문동 근처에 집락을 형성하는 박테리아에 의해 유발되는 염증 반응은 유문동의 G 세포가 호르몬 가스트린을 분비하도록 유도하며, 이는 혈류를 통해 위저의 주세포로 이동한다.[46] 가스트린은 주세포가 위 루멘으로 더 많은 산을 분비하도록 자극하고, 시간이 지남에 따라 주세포의 수도 증가시킨다.[47] 증가된 산 부하는 십이지장에 손상을 주며, 결국 궤양 형성을 유발할 수 있다.
5. 2. 식도
헬리코박터 파일로리 제균 치료 후 역류성 식도염 발생 가능성이 제기되었으나, 이에 대한 명확한 결론은 내려지지 않았다.[260][261] 헬리코박터 파일로리가 없는 사람이나 제균 치료를 받은 사람은 위산 분비가 과다해져 위산이 식도로 역류하여 식도 조직을 손상시킬 수 있으며, 일시적인 역류성 식도염이나 바렛 식도를 유발할 수 있다. 바렛 식도는 식도 선암의 전 단계로 알려져 있다. 그러나 이러한 역류성 식도염은 일시적이며, 장기적으로 악화될지에 대해서는 부정적인 의견이 많다. 또한 제균 치료 후 발견되는 바렛 식도는 대부분 짧은 타입(SSBE)이며, 이 타입과 식도 선암 발생 위험 간의 관계에 대해서도 일치된 견해가 없다.일부에서는 헬리코박터 파일로리의 지속적인 감염이 식도암 위험을 낮춘다는 주장도 제기되었다.[306] 이 균이 숙주와 공생 관계에 있는 상재 세균의 일종이며, 위산 분비 조절을 통해 식도 질환을 예방한다고 보는 연구자들도 있다.
6. 진단
헬리코박터 파일로리 감염 진단에는 크게 비침습적 검사와 침습적 검사가 있다.[129] 비침습적 검사에는 요소 호기 검사, 혈청학적 검사, 대변 항원 검사 등이 있으며,[130] 침습적 검사에는 내시경 생검이 있다.[131]
어떤 검사 방법을 선택할지는 환자의 상태, 검사의 목적, 의료 기관의 상황 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 소화성 궤양 질환이 의심되는 경우에는 내시경 검사가 필요할 수 있지만, 단순 감염 여부 확인이나 제균 치료 효과 판정을 위해서는 비침습적 검사로도 충분할 수 있다.
6. 1. 일반 검사
''H. pylori'' 감염에 대한 비침습적 검사에는 항체에 대한 혈청학적 검사, 대변 검사, 요소 호기 검사가 있다. 탄소 요소 호기 검사는 탄소-13 또는 방사성 탄소-14를 사용하여 호흡에서 감지할 수 있는 표지된 이산화탄소를 생성한다.[130] 탄소 요소 호기 검사는 ''H. pylori'' 진단에 대한 높은 민감도 및 특이도를 가지고 있다.[130]''H. pylori'' 감염 또는 제균 검사를 하기 전에 양성자 펌프 억제제와 항생제를 최소 30일 동안 중단해야 한다. 두 약물 모두 ''H. pylori''의 성장을 억제하여 위음성 결과를 초래할 수 있기 때문이다.[129] ''H. pylori'' 감염 치료 완료 후 30일 이상이 지난 후에 제균 확인 검사가 권장된다. ''H. pylori'' 호기 검사 또는 대변 항원 검사는 모두 제균을 확인하기에 합리적인 검사이다.[129] IgG 항체를 포함한 ''H. pylori'' 혈청학적 검사는 감염 치료에 성공한 후 수년 동안 상승된 상태로 유지될 수 있으므로 제균 검사로 권장되지 않는다.[129]
일본헬리코박터학회의 가이드라인에서도 이러한 진단법을 채택하고 있으며, 다음과 같은 검사법을 사용한다(복수일 경우 정확도가 더욱 높아진다).
- 병원체 자체의 존재를 검출한다.
- 해당 병원체 감염으로 환자의 혈액 중에 생산된 항체의 양을 측정한다.
- 본 균에 특유한 검사 방법으로, 본 균이 가지고 있는 우레아제 효소 활성을 측정한다.
구체적인 검사 방법은 다음과 같다.
; 위 내용물 PCR
: 위 내용물을 채취하여 헬리코박터 파일로리균의 유전자 PCR 검사를 실시한다. 미즈호메디사의 검사 키트에서는 클래리스로마이신 내성 유전자에 대해서도 PCR 검사를 실시한다.[262]
; 요소 호기 테스트(urea breath test, UBT)
:
C-요소를 포함한 검사약을 내복하고, 복용 전후로 호기에 포함된 C-이산화탄소의 양을 비교한다. 이 균에 감염되면 그 요소 분해 효소에 의해 위 내에서 요소가 암모니아와 이산화탄소로 분해되어, 호기 중의 이산화탄소에 있어서 C의 함유량이 비감염 시보다 크게 증가하므로 간접적인 진단이 가능하다. 검사약 복용 20분 후의 C-이산화탄소의 상승이 2.4 퍼밀 이상인 경우에, 이 균에 의한 감염이 있는 것으로 하는 등의 기준치가 마련되어 있다. 제균 치료의 효과 판정의 목적으로 시행되는 경우가 많다.
; 혈중·뇨 중 항 H. pylori IgG 항체 검사
: 헬리코박터 파일로리에 감염되면, 이 균에 대한 항체가 환자의 혈액 중에 생성된다. 혈액이나 소변을 사용하여 이 항체의 양을 측정하여 헬리코박터 파일로리 항체(혈청 Hp 항체)가 고값이면 이 균에 감염된 것으로 인정되며, 헬리코박터 파일로리 감염의 유무를 검색하는 스크리닝 검사로 간편하기 때문에 널리 행해지고 있는 방법이다. 소변을 검체로 하는 경우에는 20분의 신속 검사로 판정이 가능하다. 그러나, 제균 후의 항체가의 저하에는 시간이 걸리기 때문에 제균 후의 검사나, 일과성의 감염 기왕에 의한 위양성이 나오기 쉽다.
임계치인 10 U/mL에 가까운 음성례(항체가가 3 U/mL≦ 및 ＜10 U/mL)에는 20% 정도의 위음성 감염자가 포함되어 있는 것이 밝혀지고 있어, 일본 헬리코박터 학회가 주의를 환기하고 있다.
; 변 중 ''H. pylori'' 항원 검사
: 진단 및 연구 용도로 만들어진 헬리코박터 파일로리에 대한 항체를 사용한 항원 항체 반응에 의한 검사. 이 항체가, 살아있는 균뿐만 아니라 죽은 균 등도 항원(''H. pylori'' 항원)으로 인식하여, 특이적으로 반응하는 것을 이용하여, 분변 중 ''H. pylori'' 항원의 유무를 판정한다. 비침습적으로 이 균의 존재를 판정할 수 있다는 장점이 있다.
6. 2. 내시경 생검 검사
내시경 생검은 ''H. pylori'' 감염을 검사하는 침습적 방법이다. 낮은 수준의 감염을 놓칠 수 있으므로 여러 개의 샘플 채취를 권장한다.[131] ''H. pylori'' 감염을 가장 정확하게 진단하는 방법은 내시경 생검 후 두 부위의 조직학적 검사와 신속 요소 분해 효소 검사 또는 미생물 배양을 결합하는 것이다.[131] 일반적으로, 특별한 경우가 아니면 ''H. pylori'' 제균 확인을 위해 내시경 검사를 반복하는 것은 권장되지 않는다.[129]다음은 내시경 생검을 통한 세 가지 주요 검사 방법이다.
| 검사 방법 | 설명 | 장점 | 단점 |
|---|---|---|---|
| 급속 요소 분해 효소 검사 (RUT) | 요소와 pH 지시약이 혼합된 검사 시약에 내시경으로 채취한 위 점막 생검 조직을 넣는다. 헬리코박터 파일로리가 존재하면 요소 분해 효소에 의해 요소가 분해되어 암모니아가 생성되고, pH 지시약의 색 변화로 확인한다. | 비교적 빠르고 간편하게 검사 결과를 얻을 수 있다. | 헬리코박터 파일로리의 존재를 간접적으로 확인한다. |
| 조직 현미경 검사법 | 조직 절편을 HE(헤마톡실린-에오신) 염색 또는 김자 염색으로 염색하여 현미경으로 관찰한다. | 직접 관찰을 통해 헬리코박터 파일로리 존재를 진단할 수 있다. 배양이 불가능하고 요소 분해 효소 활성도 없는 구균 형태(coccoid form) 상태에서도 진단 가능하다. | 숙련된 검사자가 필요하며, 검사 결과 해석에 시간이 소요될 수 있다. |
| 배양법 | 위 생검 절편으로부터 균을 분리하여 배양하여 헬리코박터 파일로리의 존재를 확인한다. | 균주를 순수 배양하여 얻을 수 있으며, 최소 발육 억제 농도 (MIC) 측정, 약제 내성 및 유전자 진단 등 다른 검사에 활용할 수 있다. | 균의 증식 속도가 느려 배양에 3일에서 7일이 소요되어 시간이 걸린다. |
6. 3. 위암 위험 진단
ABC 분류는 혈청 헬리코박터 파일로리 (Hp) 항체와 혈청 펩시노겐 검사를 병용하여 위암 위험을 평가하는 방법이다. 2가지 검사 결과를 조합하여 4가지로 분류하므로 '''ABCD 분류''' 또는 '''ABC 분류'''라고 부른다.[263] 위암의 존재를 조사하는 건강검진은 아니므로 ABC 검진이라고는 부르지 않는다.| rowspan="2" colspan="2"| | 혈청 펩시노겐(PG)법 | ||
|---|---|---|---|
| 음성 (PG II ≦ 30ng/mL 미만) | 양성 (PG II > 30ng/mL 이상) | ||
| 혈청Hp 항체 | 음성 | A | D |
| 양성 | B | C | |
주석: C와 D를 동일하게 취급하여 C로 하면 ABC 분류가 된다.
7. 치료
헬리코박터 파일로리 제균 치료는 항생제와 프로톤 펌프 억제제(PPI) 또는 칼륨 경쟁적 산 분비 억제제(P-CAB)를 병용하는 방식으로 이루어진다.
1차 치료로는 프로톤 펌 억제제, 아목시실린, 클래리스로마이신, 메트로니다졸로 구성된 4제 요법이 권장된다. 치료 전에는 기존의 항생제 내성을 확인하기 위한 검사가 권장된다. 메트로니다졸에 대한 높은 내성률이 관찰되었으며, 클래리스로마이신 내성이 알려진 지역에서는 비스무스 기반 요법으로 변경하여 14일 동안 테트라사이클린과 메트로니다졸을 포함하는 치료를 한다.[142] 치료 실패 시에는 다른 치료법을 사용한다.
치료 실패는 주로 항생제 내성이나 프로톤 펌프 억제제의 부적절한 산 억제 때문이다.[147] 2022년 미국에서는 더 강력한 산 억제 작용을 가진 칼륨 경쟁적 산 차단제 보노프라잔이 승인되었다.[146][147] 보노프라잔은 아목시실린과 병용하며, 클래리스로마이신을 포함하거나 포함하지 않을 수 있고, 빠른 작용을 보이며 음식과 함께 또는 없이 사용할 수 있다.[147] 성공적인 제균 요법은 소화성 궤양 치료에 혁명을 가져왔고,[148][149] 헬리코박터 파일로리 제균은 십이지장 또는 위 궤양 재발 위험 감소와 관련이 있다.[129]
항생제 내성 증가는 초기 치료 실패의 주요 원인이며, 내성 관련 요인으로는 돌연변이, 유출 펌프, 생물막 형성이 있다.[153][154] 클래리스로마이신 내성 균주가 널리 확립되어 대체 항생제 사용을 고려해야 하며, 다행히 클래리스로마이신에 대한 비침습적인 대변 검사가 가능해져 치료 반응 가능성이 높은 환자를 선택할 수 있게 되었다.[155] 다제내성 또한 증가했다.[154]
식물 추출물과 프로바이오틱 식품이 일반적인 치료법에 대한 병용 요법으로 사용되고 있다. ''비피도박테리움''과 ''락토바실러스''를 함유한 프로바이오틱 요구르트는 헬리코박터 파일로리 감염에 대한 억제 효과를 나타내며, 제균율을 향상시키는 것으로 나타났다.[14]
2018년 세계 보건 기구(WHO)는 헬리코박터 파일로리를 연구 및 신약 개발과 치료법 발견을 위한 우선순위 병원체로 지정했다.[160]
7. 1. 제균 요법의 변천
마스트리흐트 합의 보고서는 2022년에 ''H. 파일로리'' 위염을 ''헬리코박터 파일로리 유발 위염''으로 인정하였다.[142][143][144] 헬리코박터 파일로리 제균은 발견과 동시에 시작되었으며, 분리 배양에 처음 성공한 마셜은 즉시 제균 치료에 유효한 약제 검토를 시작했다.[274] 초기에는 비스무트 제제를 사용한 제균이 시도되었으나, 단일 제제로는 효과가 낮았다.[275][276]초기 비스무트 제제 중심의 제균 요법은 항균제 종류를 늘려 효과를 높이려 했다. 항생제는 일반적으로 pH 중성 환경에서 활성이 가장 높기 때문에, 프로톤 펌프 억제제(PPI) 등 산 분비 억제제를 병용하여 위내 환경을 중성에 가깝게 만들었다.[278] 이후 클래리스로마이신을 병용하여 90%가 넘는 제균율을 달성했다.[279] 이는 신 3제 병용 요법으로, 1주일의 짧은 복용 기간으로 높은 효과를 얻을 수 있어 제균 요법의 표준이 되고 있다.
2022년 미국에서는 임상 시험 후 더 강력한 산 억제 작용을 가진 칼륨 경쟁적 산 차단제 보노프라잔의 사용이 승인되었다.[146][147]
7. 2. 일본에서의 제균 요법
일본에서는 2000년 11월부터 위궤양과 십이지장 궤양에 대한 헬리코박터 파일로리 제균 치료에 의료 보험이 적용되기 시작했다.[265] 이후 2010년 6월에는 "위 MALT 림프종", "특발성 혈소판 감소성 자반병", 초기 위암을 ESD로 치료한 경우까지 보험 적용 범위가 확대되었다. 2013년 2월에는 만성 위염 단계인 "헬리코박터 파일로리 감염 위염"에도 세계 최초로 보험 적용이 확대되었다.[268][269][270][271]일본에서 인가된 의료 보험 적용 제균 요법은 칼륨이온 경쟁형 산 분비 억제제(P-CAB) 또는 프로톤 펌 억제제(PPI)와 두 종류의 항생 물질(아목시실린(AMPC) + 클래리스로마이신(CAM))을 조합한 "(P-CAB or PPI) + AMPC + CAM" 3제 병용 요법이다. 이 세 가지 약제를 7일간 복용한다. 처음에는 프로톤 펌 억제제로 란소프라졸만 지정되었으나, 오메프라졸, 라베프라졸, 보노프라잔도 순차적으로 보험 진료 대상이 되었다.
1차 제균 요법의 성공률은 80% 정도로 알려져 왔으나, 최근 클래리스로마이신 내성 균주의 증가로 인해[280] 제균율이 70% 정도로 저하되었다는 보고도 있다. 보노프라잔 병용 요법은 위내 pH를 더 높게 유지할 수 있어 1차 제균 성공률이 92.6%로 기존 PPI보다 높았다.[281]
1차 제균에 실패한 경우, 클래리스로마이신을 메트로니다졸(MNZ)로 변경한 "(P-CAB or PPI) + AMPC + MNZ" 3제 병용 요법을 사용하는 2차 제균 요법까지 보험 적용이 가능하다.
2차 제균 요법으로도 제균에 실패한 경우에는 3차 제균 요법이 몇 가지 제안되고 있지만, 보험 진료 대상은 아니다.
7. 3. 제균 요법의 금기 및 부작용
페니실린 과민증이나 약물 상호작용에 유의해야 한다. 클라리스로마이신은 편두통 치료제인 에르고타민 함유 제제, 통풍 치료제인 콜히친 등과 함께 사용하면 안 된다.[286] 2차 제균 요법에 사용하는 메트로니다졸은 술과 함께 복용하면 복통이나 구토를 일으킬 수 있다.[286]제균 요법으로 인해 발생할 수 있는 주요 부작용은 다음과 같다.
8. 연구 사례
최근 식품에 의한 헬리코박터 파일로리균 억제 효과에 대한 연구가 진행되고 있다. 발아 3일 된 브로콜리 새싹(스프라우트)을 2개월간 섭취한 감염자에게서 위 내 헬리코박터 파일로리균이 감소했다는 보고가 있다. 브로콜리에 포함된 N-아세틸 L-시스테인의 결합 물질이 헬리코박터 파일로리균의 비활성화를 유도하는 것으로 추정되며,[289] 브로콜리 새싹의 설포라판도 유효 성분으로 여겨진다.[290] 매실에 포함된 리그난의 일종인 시린가레시놀도 헬리코박터 파일로리균 증식 억제 및 위 점막 감염 방어에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
녹차[291][292], 녹차 카테킨[293], 코코아, 커피[294], 와사비[295], 생강[296], 마늘[297][298], 김치[299], 요구르트[300], 양배추, 콜리플라워, 브로콜리 등 십자화과 채소의 아이소티오시아네이트류[301], 뉴질랜드 특산 꿀인 마누카 꿀[302][303] 등에서도 억제 효과가 보고되고 있다.
하지만, 이러한 식품에 의한 억제 효과는 제한된 조사 대상이나 동물 실험에 근거한 경우가 많다. 특정 식품의 과도한 섭취는 전신 건강에 좋지 않을 수 있다. 헬리코박터 파일로리 관련 질환의 현실적인 예방 대책으로는 채소와 과일 섭취, 저염식이 권장된다.[304][305]
9. 역사
1983년 오스트레일리아의 로빈 워런(J. Robin Warren)과 배리 마셜(Barry J. Marshall)이 헬리코박터 파일로리를 발견했다.[329] 이전까지는 위액에 포함된 염산 때문에 위 내부는 강한 산성이라 세균이 살 수 없다고 여겨졌다. 그러나 위나선균(헬리코박터 파일로리)은 유레이스라는 효소를 만들어 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하고, 이때 생긴 암모니아로 위산을 중화하면서 위에서 정착(감염)하여 살고 있다. 이 발견으로 동물의 위에 적응하여 사는 세균이 있다는 것이 밝혀졌다.
이 균이 발견됨으로써 만성 위염, 위궤양이나 십이지장 궤양 뿐만 아니라, 위암이나 MALT 림프종 등의 발생으로도 이어지는 것으로 보고되고 있다. 그 외에 특발성 혈소판 감소성 자반병, 소아의 철 결핍성 빈혈, 만성 두드러기 등의 위외성 질환의 원인이 되는 것도 밝혀지고 있다.[330][331][332] 세균들 중에서 악성 종양의 원인이 될 수 있는 것이 밝혀지고 있는 유일한 병원체이다.[333]
워렌과 마셜은 1977년 Skirrow 등이 확립한 캠파일로백터(Campylobacter) 미호기분 배양 기술[334]을 응용하여, 만성 위염 환자의 위 속 유문 부근에서 나사 모양의 균을 분리하는 데 성공했다.
워렌과 마셜의 발견 이전에도 위 속 세균에 대한 연구는 꾸준히 이어져 왔다.
| 연도 | 내용 |
|---|---|
| 1875년 | 독일 과학자들이 위벽에서 나선형 세균을 발견했지만, 배양에 실패하여 잊혀졌다.[196] |
| 1892년 | 이탈리아의 줄리오 비초제로(Giulio Bizzozero)가 개의 위 속에서 나선균을 발견했다.[307] |
| 1899년 | 폴란드의 발레리 야보르스키(Walery Jaworski)가 사람 위에서 나선균(Vibrio rugula)을 발견하고 위 질환과의 관련성을 제시했다.[308] |
| 1906년 | 크리니츠 등이 위암 환자의 위 점막에서 나선균을 발견했다.[309] |
| 1919년 | 일본의 고바야시 로쿠조가 위산과다인 고양이에서 채집한 균을 토끼에 이식하여 위궤양을 유발했다고 발표했다.[337] |
| 1920년대 | 럭 등이 위 점막에서 헬리코박터 파일로리에 의한 우레아제 효소 활성을 발견했다.[310] |
| 1940년 | 프리드버그와 배런이 위 절제 표본의 약 3분의 1에서 나선균을 발견했다.[311] |
그러나 당시 세균학에서는 위산에 의한 살균 작용 때문에 위 내에 세균이 살 수 없다는 생각이 지배적이었다. 1954년 미국의 에디 팔머(Eddy D Palmer)는 1000개가 넘는 위 생검 표본을 검토한 결과 나선균을 발견할 수 없었다고 보고하며, 이전 보고들은 오류라고 주장했다.[312] 이 보고로 인해 "위 속의 세균"에 대한 연구는 침체기를 맞았다.
하지만 1970년대에 위장 궤양 환자의 위에서 세균이 관찰되면서 다시 관심이 집중되기 시작했고,[201] 1983년 워렌과 마셜의 헬리코박터 파일로리 배양 성공으로 논쟁은 종지부를 찍게 되었다.
마셜 등은 배양에 계속 실패했지만, 1982년 4월 부활절 연휴 동안 배양기를 5일간 방치한 결과 세균의 콜로니가 형성된 것을 발견했다. 이는 위나선균이 증식 속도가 느려 장시간 배양이 필요했기 때문이었다.[335]
처음에는 ''Campylobacter pyloridis''로 명명되었으나, 라틴어 문법 오류로 1987년 ''Campylobacter pylori''로 개명되었다. 1989년에는 전자현미경 관찰과 유전자 분석을 통해 헬리코박터속으로 재분류되어 ''Helicobacter pylori''가 되었다.[336]
당시 학계에서는 위산 때문에 세균이 위에서 생존할 수 없다고 여겼기 때문에, 마셜과 워런의 가설은 쉽게 받아들여지지 않았다. 마셜은 직접 균 배양액을 마셔 위궤양을 유발하고 항생제로 치유되는 것을 보여주었다. (이는 코흐의 공리 4개 중 3개를 만족시킨다) 이러한 노력으로 1994년 미국 국립 보건원은 위궤양의 주요 원인이 위나선균이며 항생제 치료를 권장하는 의견서를 발표했다.
2005년 워렌과 마셜은 이 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[195]
9. 1. 연표
| 연도 | 사건 |
|---|---|
| 1875년 | 독일 과학자들이 사람 위에서 나선 모양의 세균을 발견했으나, 배양에 실패하여 잊혀졌다.[196] |
| 1892년 | 이탈리아의 줄리오 비조제로가 개의 위에서 비슷한 모양의 세균을 발견했다.[197] |
| 1899년 | 폴란드 야기엘론스키 대학교의 발레리 야보르스키가 사람에게서 위 세척으로 얻은 위액 침전물에서 특징적인 나선형 모양의 세균을 발견하고 Vibrio rugula라고 명명했다. 그는 위장 질환에 이 미생물이 관여할 가능성을 처음으로 제시했다.[198] |
| 1919년 | 일본의 고바야시 로쿠조가 위산과다인 고양이에게서 채취한 균을 토끼에 이식하여 위궤양이 발생했다고 발표했다.[337] |
| 1954년 | 미국의 병리학자 에디 팔머가 위 속 나선균의 존재를 부정했다.[200] |
| 1979년 | 로빈 워런이 위장 궤양 환자의 위에서 세균을 관찰했다. |
| 1981년 | 배리 마셜이 로빈 워런과 함께 위나선균에 대한 추가 연구를 시작했다. |
| 1982년 | 오스트레일리아의 로빈 워런과 배리 마셜이 위염 및 궤양 환자의 위에서 위나선균(H. pylori)을 처음 발견했다.[195] 이들은 부활절 연휴 기간 덕분에 우연히 페트리 접시를 5일 동안 배양하여 집락을 시각화하는 데 성공했다.[202] |
| 1983년 | 로빈 워런과 배리 마셜이 사람의 위에서 나사 모양의 균을 배양하는 데 성공했다. 이는 캠파일로백터 미호기분 배양 기술을 응용한 결과였다.[334] |
| 1987년 | Campylobacter pyloridis에서 C. pylori로 이름이 변경되었다.[205] |
| 1989년 | 16S 리보솜 RNA DNA 염기 서열 분석 등의 연구를 통해 Helicobacter 속이 신설되고, Helicobacter pylori로 명칭이 변경되었다.[206][207] |
| 1994년 | 미국 국립 보건원은 대부분의 재발성 십이지장 및 위 궤양이 H. pylori에 의해 발생하며, 항생제를 치료 요법에 포함할 것을 권장했다.[204] 국제 암 연구 기구(IARC)가 위나선균을 위암의 병원체로 발표했다. |
| 1997년 | 위나선균의 전체 염기 서열이 결정되었다. |
| 2005년 | 로빈 워런과 배리 마셜이 위나선균 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[195] |
9. 2. '위 속의 세균' 논쟁
1983년 오스트레일리아의 로빈 워렌과 배리 마셜이 사람 위에서 나선 모양의 균을 배양하는 데 성공하기 전까지, 위 속 세균 존재에 대한 논쟁은 계속되었다.[334]이 논쟁의 역사는 19세기 후반으로 거슬러 올라간다.
| 연도 | 내용 |
|---|---|
| 1875년 | 독일 과학자들이 위벽에서 나선형 세균을 발견했지만, 배양에 실패하여 잊혀졌다.[196] |
| 1892년 | 이탈리아의 줄리오 비초제로(Giulio Bizzozero)가 개의 위 속에서 나선균을 발견했다.[307] |
| 1899년 | 폴란드의 발레리 야보르스키(Walery Jaworski)가 사람 위에서 나선균(Vibrio rugula)을 발견하고 위 질환과의 관련성을 제시했다.[308] |
| 1906년 | 크리니츠 등이 위암 환자의 위 점막에서 나선균을 발견했다.[309] |
| 1919년 | 일본의 고바야시 로쿠조가 위산과다인 고양이에서 채집한 균을 토끼에 이식하여 위궤양을 유발했다고 발표했다.[337] |
| 1920년대 | 럭 등이 위 점막에서 헬리코박터 파일로리에 의한 우레아제 효소 활성을 발견했다.[310] |
| 1940년 | 프리드버그와 배런이 위 절제 표본의 약 3분의 1에서 나선균을 발견했다.[311] |
그러나 이러한 발견에도 불구하고, 당시 세균학에서는 위산에 의한 살균 작용 때문에 위 내에 세균이 존재할 수 없다는 생각이 지배적이었다. 또한, 당시 배양법으로는 위 속 나선균을 분리 배양할 수 없었기 때문에, 살아있는 균의 존재를 직접 증명할 수 없었다.
1954년 미국의 에디 팔머(Eddy D Palmer)는 1000개가 넘는 위 생검 표본을 검토한 결과 나선균을 발견할 수 없었다고 보고하며, 이전 보고들은 오류라고 주장했다.[312] 이 보고로 인해 "위 속의 세균"에 대한 연구는 침체기를 맞게 되었다.
하지만 1970년대에 위장 궤양 환자의 위에서 세균이 관찰되면서 다시 관심이 집중되기 시작했고,[201] 1983년 워렌과 마셜의 헬리코박터 파일로리 배양 성공으로 논쟁은 종지부를 찍게 되었다.
9. 3. 헬리코박터 파일로리의 발견
1983년 오스트레일리아의 로빈 워렌(J. Robin Warren)과 배리 마셜(Barry J. Marshall)이 헬리코박터 파일로리를 발견했다.[329] 이전까지는 위액 속 염산 때문에 위 내부는 강한 산성이라 세균이 살 수 없다고 여겨졌다. 그러나 위나선균(헬리코박터 파일로리)은 유레이스라는 효소를 만들어 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하고, 이때 생긴 암모니아로 위산을 중화시켜 위에서 살아남았다. 이 발견으로 동물의 위에 적응해 사는 세균이 있다는 사실이 밝혀졌다.마셜 등은 1977년 Skirrow 등이 확립한 캠파일로백터(Campylobacter) 미호기분 배양 기술[334]을 응용하여 만성 활동성 위염 환자의 위 속 유문 부근에서 나사 모양의 균을 분리하는 데 성공했다. 이 균은 증식이 느려 배양에 오랜 시간이 필요했는데, 1982년 4월 부활절 연휴 기간 동안 배양을 5일간 방치한 덕분에 발견할 수 있었다.[335]
처음에는 이 균을 캠파일로백터의 일종으로 생각하여 ''Campylobacter pyloridis''라고 이름 붙였으나, 1987년에 ''Campylobacter pylori''로 고쳤다. 이후 1989년에는 전자현미경 관찰과 유전자 분석을 통해 헬리코박터속으로 재분류하여 ''Helicobacter pylori''로 명칭을 변경했다.[336]
1875년 독일 과학자들이 위벽에서 나선형 세균을 발견했지만 배양에 실패하여 잊혀졌었다.[196] 1982년 오스트레일리아의 로빈 워렌과 배리 마셜이 이 세균을 다시 발견하고 배양에 성공하여, 위궤양과 위염이 스트레스나 자극적인 음식 때문이라는 기존 학설을 뒤집었다.
당시 학계는 위산 때문에 세균이 살 수 없다고 믿었기에 이 가설을 받아들이지 않았다. 하지만 마셜은 직접 균 배양액을 마셔 위궤양을 유발하고 항생제로 치료하는 실험을 통해 자신의 가설을 입증했다. 1994년 미국 국립 보건원은 위궤양의 원인이 대부분 위나선균이며 항생제 치료를 권장하는 의견서를 발표했다. 2005년 워렌과 마셜은 이 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[195]
9. 4. 병원성 증명
1983년 오스트레일리아의 배리 마셜과 로빈 워렌은 사람의 위에서 나사 모양의 균을 배양하는 데 성공했다. 이는 1977년 Skirrow 등이 확립한 캠파일로백터 미호기분 배양 기술[334]을 응용한 것이었다.마셜 등은 배양에 계속 실패했지만, 1982년 4월 부활절 연휴 동안 배양기를 5일간 방치한 결과 세균의 콜로니가 형성된 것을 발견했다. 이는 위나선균이 증식 속도가 느려 장시간 배양이 필요했기 때문이었다.[335]
처음에는 ''Campylobacter pyloridis''로 명명되었으나, 라틴어 문법 오류로 1987년 ''Campylobacter pylori''로 개명되었다. 1989년에는 전자현미경 관찰과 유전자 분석을 통해 헬리코박터속으로 재분류되어 ''Helicobacter pylori''가 되었다.[336]
당시 학계에서는 위산 때문에 세균이 위에서 생존할 수 없다고 여겼기 때문에, 마셜과 워런의 가설은 쉽게 받아들여지지 않았다. 마셜은 직접 균 배양액을 마셔 위궤양을 유발하고 항생제로 치유되는 것을 보여주었다. (이는 코흐의 공리 4개 중 3개를 만족시킨다)[316][317] 이러한 노력으로 1994년 미국 국립 보건원은 위궤양의 주요 원인이 위나선균이며 항생제 치료를 권장하는 의견서를 발표했다.
1994년 국제 암 연구 기구(IARC)는 위나선균을 IARC 발암성 위험 목록 그룹 1(발암성 있음)로 분류했다.[228]
1996년 히라야마 등은 위나선균이 저빌의 위에 감염되어 만성 위염, 소화성 궤양을 일으킨다는 것을 발견했다.[319] 1998년 와타나베 등은 장기간 사육한 파일로리균 감염 저빌에게서 위암이 발생했다는 것을 보고했다.[320]
2001년 일본의 연구에서는 파일로리 감염자에게는 위암이 발생했지만, 비감염자에게는 전혀 발생하지 않았다는 보고가 나왔다.[322]
2005년 로빈 워런과 배리 마셜은 위나선균 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[195]
9. 5. 이후의 전개
1983년 오스트레일리아의 로빈 워렌과 배리 마셜이 위나선균(헬리코박터 파일로리)을 발견한 이후, 위장 질환 연구와 치료에 획기적인 발전이 있었다.[329] 이 균은 유레이스라는 효소를 이용해 요소를 암모니아와 이산화탄소로 분해하여 위산을 중화시키며 위 내부에 서식하는데, 이로 인해 동물의 위에 적응하여 사는 세균이 존재한다는 사실이 밝혀졌다.위나선균 감염은 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양뿐만 아니라, 위암, MALT 림프종 등과 같은 심각한 질병을 유발할 수 있다. 또한, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 소아의 철 결핍성 빈혈, 만성 두드러기와 같은 위 외 질환의 원인이 되기도 한다.[330][331][332] 특히 위나선균은 악성 종양을 유발할 수 있다고 밝혀진 유일한 병원체이다.[333]
마셜 등은 1977년에 확립된 캠파일로백터 미호기분 배양 기술을 응용하여 위나선균 배양에 성공했다.[334] 이들은 부활절 연휴 기간 동안 배양 기간을 5일로 늘리는 우연한 계기(세렌디피티)를 통해 위나선균을 발견했다.[335]
처음에는 ''Campylobacter pyloridis''라고 명명되었으나, 이후 ''Campylobacter pylori''를 거쳐 1989년에 헬리코박터속이 신설되면서 ''Helicobacter pylori''로 최종 명명되었다.[336]
1994년 미국 국립 보건원은 위궤양의 주요 원인이 위나선균 감염이며, 항생제 치료를 권장하는 의견서를 발표했다.[204] 2005년 워렌과 마셜은 위나선균 발견의 공로로 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[326]
위나선균의 게놈은 1997년에 완전히 해독되었으며[325], 이를 바탕으로 위 내 정착 기전과 발암 메커니즘에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
10. 인류학에의 응용
헬리코박터 파일로리의 계통을 통해 현생 인류 확산사를 파악하는 연구도 존재한다. 헬리코박터 파일로리 아형과 그 분포는 다음과 같다.[327]
| 아형 | 분포 |
|---|---|
| hpAfrica2 아프리카형2 | 아프리카 |
| hpAfrica1-hpSahul-hpAsia2 아프리카·사훌·아시아형 | |
| hpAfrica1 아프리카형1 | 아프리카 |
| hpSahul 사훌형 | |
| hpSahul 뉴기니형 | 뉴기니 |
| hpSahul 오스트레일리아형 | 오스트레일리아 |
| hpAsia2-hspEAsia 중앙아시아·동아시아형 | |
| hpAsia2 중앙아시아형 | 중앙아시아 |
| hspAmerica-hspEasia 아메리카·동아시아형 | |
| hspAmerica 아메리카형 | |
| hspAmerica 북아메리카형 | 북아메리카 |
| hspAmerica 남아메리카형 | 남아메리카 |
| hspEAsia-hspMaori 동아시아·대만형 | |
| hspEAsia 동아시아형 | 동아시아, 일본 열도, 동남아시아 |
| hspMaori 대만·태평양형 | |
| hspMaori 대만형 | 대만 |
| hspMaori 태평양형 | 오세아니아 |
사키야 미쓰루는 이 계통수를 통해 동아시아의 인류 집단이 이란 부근에서 알타이 산맥 부근을 경유한 북쪽 루트로 도달했다는 것이 명확히 나타났다고 주장하고 있다.[328]
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