피부경화증

3. 역학

피부경화증은 일반적으로 20세에서 50세 사이에 처음 나타나지만, 모든 연령대에서 발병할 수 있으며, 특히 30~60대 환자가 많다.^[3][3] 여성의 발병 확률이 남성보다 4~9배 더 높으며, 남녀비는 1:9로 여성에게 압도적으로 많다.^[3]

이 질환은 전 세계적으로 나타난다.^[3] 각 지역별 통계는 다음과 같다.

• 미국: 유병률은 100만 명당 240명, 연간 발생률은 100만 명당 19명으로 추정된다.^[3] 미국 내에서는 아프리카계 미국인이 백인보다 약간 더 흔하게 발생한다.^[3] 특히 미국 오클라호마의 초크토 족 아메리카 원주민은 내부 장기에 영향을 미치는 유형의 피부경화증 발병률이 유럽계 미국인보다 높으며,^[3] 전체 발병률은 10만 명당 469명으로 매우 높은 편이다.
• 독일: 유병률은 100만 명당 10~150명이며, 연간 발생률은 100만 명당 3~28명이다.^[46]
• 남호주: 연간 발생률은 100만 명당 23명이며, 유병률은 100만 명당 233명이다.^[47]

4. 병인

피부경화증은 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발병할 수 있다.^{[58][56][59][3][16][17]} 일부 사례에서는 HLA 유전자의 돌연변이가 병인에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.^[56][3] 또한 이산화 규소(실리카), 방향족 및 염소화 탄화수소 용액(용제), 케톤, 트리클로로에틸렌, 용접 화염(매연), 그리고 백유(화이트 스피릿 또는 미네랄 스피릿)와 같은 환경적 요인에 노출되는 것이 소수의 환자들에게 피부경화증을 유발하는 요인으로 작용하는 것으로 여겨진다.^{[56][60][3][18]}

5. 병태생리

피부경화증은 콜라겐의 과도한 생합성(경화 유발), 작은 혈관 손상, T 림프구 활성화, 변형된 결합 조직 생성 등을 특징으로 한다.^[19] 피부경화증이 발생하는 과정에 대한 주요 가설은 다음과 같다.^{[20][21][22][23][24]}

• 발병은 혈관, 특히 내피 세포에서 시작되는 것으로 추정된다. 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 바이러스 감염, 산화 스트레스, 또는 자가면역 반응 등이 원인일 수 있다. 내피 세포가 손상되고 세포 자멸사가 일어나면 혈관에서 체액이 새어 나와 초기에는 조직 부종으로 나타난다. 이 단계는 주로 Th1 세포 및 Th17 세포와 관련된 면역 반응이 주도한다.
• 이후 혈관 손상은 더욱 심해진다. 새로운 혈관이 잘 생성되지 못하고(혈관 신생 및 혈관 형성 장애), 이는 항내피 세포 항체(AECA)의 존재와 관련 있을 수 있다. 혈관 생성을 촉진하는 PDGF나 VEGF 같은 성장 인자의 수치가 높아지는 경우도 있지만, 전반적으로는 혈관 확장과 수축의 균형이 깨져 혈관 수축이 우세해진다. 손상된 내피는 혈전이 생기기 쉬운 환경을 만들고, 허혈-재관류 손상 및 활성 산소 생성을 촉진한다. 이 후기 단계는 Th2 세포 중심의 면역 반응이 특징이다.
• 손상된 내피 세포는 특정 단백질(부착 분자, 케모카인)을 많이 만들어 백혈구를 끌어들인다. 이로 인해 면역계가 활성화되고, 토포이소머라제 I과 같은 자신의 몸 성분(항원)에 대한 면역 관용이 깨질 수 있다. B 세포는 형질 세포로 분화하여 자가 항체를 만들고, T 세포는 Th2 세포 등으로 분화하여 조직 섬유증을 일으키는 데 중요한 역할을 한다. 항-토포이소머라제 1 항체는 I형 인터페론 생성을 자극하기도 한다.
• 여러 사이토카인과 성장 인자는 섬유아세포를 불러 모으고 활성화시켜 근섬유아세포로 변하게 한다. 피부경화증 환자의 섬유아세포와 근섬유아세포에서는 변형 성장 인자 β(TGF-β) 신호 전달 과정에 문제가 있음이 관찰되었다. 활성화된 섬유아세포와 근섬유아세포는 콜라겐과 같은 단백질을 과도하게 만들어 조직이 딱딱해지는 섬유증을 유발한다. B 세포 역시 이 단계에 관여하는데, B 세포가 만드는 IL-6와 TGF-β는 콜라겐 분해를 억제하고 세포 외 기질 생성을 늘린다. 엔도텔린 신호 전달 체계도 섬유증 발생에 영향을 미친다.^[25]

6. 증상

• 심혈관계:
• 레이노 현상: 환자의 30%에서 초기 증상으로 나타나며, 질병 경과 중 95%의 환자에게서 발생한다. 추운 곳에 노출 시 손가락이나 발가락이 하얗거나 파랗게 변했다가 다시 붉어지는 현상이다. 다른 교원병(혼합성 결합 조직병, SLE 등)에서도 나타날 수 있지만, 피부경화증에서 특히 특징적이다.
• 손가락 끝의 함몰성 궤양 (치유된 자국)
• 피부 및 점막 모세혈관 확장증
• 심계항진, 불규칙한 심박수, 실신(의학): 심장의 전도 시스템 이상, 고혈압, 울혈성 심부전 등으로 인해 발생할 수 있다.
• 소화기계:
• 위식도 역류 질환
• 복부 팽만감, 소화 불량, 식욕 부진
• 설사와 변비의 교대
• 건조 증후군 및 관련 합병증
• 치아 흔들림, 쉰 목소리 (위산 역류로 인해 발생 가능)
• 장기적으로 장관 근육층의 섬유화로 인한 연동 운동 부전 및 가성 장폐색, 흡수 불량, 저영양 상태 발생 가능
• 호흡기계:
• 점진적으로 악화되는 호흡 곤란
• 흉통 (폐동맥 고혈압으로 인해 발생)
• 마른 기침 (간질성 폐 질환으로 인해 발생)
• 근골격계:
• 관절통, 근육통
• 관절 운동 범위 감소
• 손목 터널 증후군
• 무력증
• 비뇨생식기계:
• 발기 부전
• 성교통
• 신장 문제 또는 신부전 (특히 신장 위기)
• 기타:
• 안면 통증 (삼차 신경통)
• 손의 이상 감각
• 두통, 뇌졸중
• 피로, 체중 감소
• 석회증 (피부 아래 칼슘 침착)

• 레이노 현상: 위 심혈관계 증상 설명을 참조한다. 피부경화증의 가장 특징적인 초기 증상 중 하나이다.
• 손톱 주위 출혈점 (Nail Fold Bleeding, NFB): 손톱 주위 표피에 나타나는 점 모양의 검은색 출혈점으로, 육안으로 확인 가능하다. 피부경화증 환자의 약 70%에서 관찰되며, 이차성 레이노 현상 진단에 유용하다. 피부근염에서도 나타날 수 있다.
• 피부 경화: 병변은 주로 손가락 끝에서 시작하여 점차 몸의 중심으로 진행된다. 초기에는 피부가 부어올라 '소시지 모양 손가락'처럼 보이다가, 점차 탄력을 잃고 단단해지며 나중에는 위축될 수 있다. 심하면 피부가 매우 딱딱해져 관절 운동이 제한된다. 피부 경화가 팔꿈치나 무릎 아래 국한되고 몸통을 침범하지 않는 경우를 국한형 피부경화증이라고 한다.
• 피부 석회화: 특히 국한형 피부경화증에서 두드러지며, 피하에 칼슘 아파타이트가 침착된다. 손의 엑스레이 촬영으로 쉽게 확인할 수 있다.
• 색소 탈실: '소금 후추 모양 피부 변화'(salt-and-pepper skin changes^eng)라고 불리는, 색소 탈실로 인해 피부가 하얗게 변하는 변화가 나타날 수 있다.

• 국한형 피부경화증 (Limited Cutaneous Systemic Sclerosis):
• 피부 경화가 손가락, 팔꿈치 또는 무릎 아래, 얼굴에 국한된다.
• 일반적으로 만성적인 경과를 보이며 내장 침범은 비교적 적다.
• 항센트로메어 항체가 양성인 경우가 많다.
• 특정 증상(석회증, 레이노 현상, 식도 운동 저하, 손가락 경화, 모세혈관 확장증)을 만족하면 CREST 증후군이라고도 불린다.
• 폐고혈압증은 항U1-RNP 항체(혼합 결합 조직병) 양성인 경우 합병되기 쉬우며 예후가 좋지 않다.
• 전신형(미만형) 피부경화증 (Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis):
• 폐 섬유증이나 신장 등 주요 내장 기관 침범이 더 흔하고 심각할 수 있다.
• 항 토포이소머라제 I 항체(항 Scl-70 항체) 양성인 경우 폐 섬유증 합병 위험이 높다.
• 항 RNA 폴리머라제 III 항체 양성인 경우 급격한 신기능 악화(신장 위기)를 일으켜 혈액 투석이 필요한 신부전으로 진행될 수 있으며, 악성 종양의 합병 빈도도 높다.
• 발병 초기에 피부 경화 진행을 막기 위해 부신피질 스테로이드를 사용하기도 하지만, 이 치료가 신장 위기를 유발할 수 있다는 지적도 있다.

7. 진단

피부경화증 진단은 특정 검사 하나만으로 확정하기 어려우며, 환자의 증상, 병력, 신체 검사 소견, 다양한 검사 결과를 종합하여 판단한다. 진단 과정은 종종 다른 질환의 가능성을 배제해 나가는 방식으로 이루어진다.^[27] 전형적인 피부경화증은 대칭적인 피부 비후(두꺼워짐)를 특징으로 하며, 약 70%의 환자에게서 레이노 현상, 손톱 주름 모세혈관 변화, 항핵 항체(ANA) 양성 소견이 함께 나타난다. 전신 장기 침범이 동반될 수도 있다. 반면 비전형적인 피부경화증은 피부 변화가 없거나 손가락 부종만 나타나는 등 다른 양상을 보일 수 있다.^[27]

혈액 검사를 통한 자가항체 확인은 진단 및 예후 예측에 중요한 정보를 제공한다. 주요 자가항체와 관련된 특징은 다음과 같다.

제한 전신 형태는 피부 경화가 손가락 등에 국한되며(얼굴 침범은 가능), 만성적인 경과를 보이고 내부 장기 손상 위험은 비교적 낮다. 특정 기준을 만족하면 CREST 증후군(석회증, 레이노 현상, 식도 운동 저하, 손발가락 경화증, 모세혈관 확장증)으로 불리기도 한다. 광범위 전신 형태는 폐 섬유증이나 신장 등 내부 장기 손상 위험이 높다. 특히 항 Scl-70 항체 양성인 경우 폐 섬유증 합병 빈도가 높아 중증으로 진행될 수 있다. 항 RNA 중합효소 III 항체 양성인 경우, 급격한 신기능 악화(신장 위기)로 혈액 투석이 필요한 신부전이 발생할 수 있으며, 악성 종양의 합병률도 높은 것으로 알려져 있다. 발병 초기에 피부 경화 진행을 억제하기 위해 스테로이드를 사용하기도 하지만, 신장 위기 발생 위험을 높일 수 있다는 점도 고려해야 한다.

8. 감별 진단

피부경화증과 감별해야 할 질환에는 다음이 포함된다.^[29]

9. 치료

피부경화증을 완치하는 특별한 방법은 아직 없지만, 증상을 완화하고 합병증을 예방하기 위한 다양한 치료법이 사용된다.^{[61][62][3][31]} 이 질환은 자기 면역 이상 → 말초 혈관 장애 → 피부 경화의 단계를 거치며 진행되는데, 피부 경화로 진단될 시점에는 이미 비가역적인 변화가 나타난 경우가 많아 근본적인 치료가 어렵다. 과거 d-페니실아민이나 사이클로스포린 등이 시도되었으나 명확한 유효성은 입증되지 않았다.
증상별 약물 치료각 증상에 따라 다음과 같은 약물 치료가 이루어진다.

• 레이노 현상: 혈관 확장을 위해 칼슘 통로 차단제, 알파 차단제, 세로토닌 수용체 길항제, 앤지오텐신 II 수용체 억제제, 스타틴, 국소 질산염, 일로프로스트, 프로스타글란딘 제제 등이 사용된다.^{[61][62][3][31]}
• 디지털 궤양: 치료에는 포스포디에스터라제 5 억제제(예: 실데나필)나 일로프로스트가 사용되며, 새로운 궤양 예방을 위해 보센탄을 사용하기도 한다.^[3][31]
• 신장 위기: ACE 억제제와 안지오텐신 II 수용체 차단제(안지오텐신 II 수용체 길항제)가 사용된다.^{[61][62][3][31]} 다만, 예방 목적으로 미리 사용하는 것은 효과를 감소시킬 수 있으므로, 신장 기능 장애가 발생했을 때만 투여하는 것이 권장된다.
• 간질성 폐 질환: 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 또는 코르티코스테로이드가 사용된다.^[3][31]
• 폐동맥 고혈압: 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스터라제 5 억제제, 프로스타노이드, 에포프로스테놀, 보센탄 등이 사용된다.^[3][31]
• 폐 섬유증: 항섬유화제인 닌테다닙의 효과가 보고되었다.
• 위식도 역류 질환 (속쓰림): 제산제, 운동 촉진제, 프로톤 펌프 억제제 등이 사용된다.^[3][31]
• 장내 세균 과증식으로 인한 영양실조: 테트라사이클린 항생제(예: 테트라사이클린)가 사용된다.^[3][31]
• 장관 연동 부전: 만성적인 경우 대증 요법 외에 중심 정맥 영양 관리가 필요할 수 있다.
• 피부 증상: 피부 건조 및 경화 완화를 위해 보습제를 사용한다.

기타 및 연구 중인 치료법조혈모세포 이식의 유효성도 지적되고 있지만, 치료 자체의 위험성이 높아 시행 가능한 의료기관은 매우 제한적이다.^[38][39] 현재 연구 중인 실험적 치료법으로는 엔도텔린 수용체 길항제, 티로신 키나제 억제제, 베타-글리칸 펩타이드, 할로푸기논, 바실릭시맙, 알렘투주맙, 아바타셉트 등이 있다.^[38][39]

10. 예후

2012년 기준으로 전신성 경피증의 5년 생존율은 약 85%였으며, 10년 생존율은 70% 미만이었다.^[3] 이는 경피증의 아형에 따라 다르며, 국소성 경피증은 사망으로 이어지는 경우가 드물지만, 전신성 형태는 사망에 이를 수 있다. 특히 광범위한 전신성 형태가 제한된 형태보다 예후가 좋지 않다. 경피증과 관련된 주요 사망 원인은 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 그리고 경피증 신장 위기이다.^[3]

경피증 환자는 골다공증 발병 위험이 높으며, 암(특히 간암, 폐암, 혈액암, 방광암)에 걸릴 위험도 높다.^[43] 또한 심혈관 질환의 위험 증가와도 관련이 있다.^[44]

1985년부터 2015년까지 진행된 호주의 코호트 연구에 따르면, 경피증 환자의 평균 기대 수명은 66세에서 74세로 증가했다. 같은 기간 호주 전체 인구의 평균 기대 수명은 76세에서 82세로 증가했다.^[45]

11. 임신

임신 중 피부경화증은 산모와 태아 모두에게 위험을 증가시키는 복잡한 상황이다.^[63][48] 전반적으로 피부경화증은 임신 주수에 비해 태아의 체중 감소와 관련이 있다.^[56][3] 피부경화증 치료에는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메토트렉세이트(methotrexate), 마이코페놀레이트(mycophenolate)와 같이 기형을 유발할 수 있는 약물(테라토겐)이 포함될 수 있으므로, 임신 중에는 이러한 약물을 신중하게 피하는 것이 권고된다.^[56][3] 이러한 경우, 질병 조절을 위해 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)과 저용량의 코르티코스테로이드를 사용할 수 있다.^[56][3]

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