HIV-단백질분해효소 억제제의 발견과 발전

3. HIV의 생활사

4. HIV 프로테아제 억제제의 작용 기전

HIV의 복제 과정에는 여러 단계가 있으며, 이 중 일부를 방해하여 바이러스 증식을 막을 수 있다. 특히 중요한 단계는 HIV 프로테아제가 바이러스의 폴리펩타이드 전구체를 절단하여 성숙한 효소와 구조 단백질을 만드는 과정이다.^[53] HIV 프로테아제 억제제는 바이러스의 아스파르트산 프로테아제 활성 부위에 결합하여 그 작용을 경쟁적으로 억제하는 펩타이드 유사 물질이다. 이 약물들은 바이러스의 핵심적인 구조 및 효소 성분을 포함하는 HIV Gag-Pol 폴리펩타이드의 분해를 막는다. 결과적으로, 새로 생성되는 HIV 입자는 감염력을 갖지 못하는 미성숙한 상태로 남게 된다.^[46]

한편, 프로테아제 억제제는 지방 세포의 대사를 변화시켜 지방 이상증과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 부작용의 정확한 발생 기전은 아직 연구 중이지만, 몇 가지 가설이 제시되었다. 예를 들어, 프로테아제 억제제가 지방세포의 분화와 중성지방 축적을 억제하고, 지방 분해를 증가시킬 수 있다는 설명이 있다. 또한, 인슐린에 의해 조절되는 포도당 흡수에 미치는 영향도 지방 이상증과 관련될 수 있다. 한 이론에 따르면, 프로테아제 억제제는 인슐린 신호 전달의 초기 단계를 방해하여, 인슐린 자극에 따른 IRS-1 단백질의 티로신 인산화를 감소시킬 수 있다. 더불어, HIV 프로테아제 억제제가 아디포넥틴의 분비를 줄이고 인터루킨-6의 발현을 유도하여, 결과적으로 인슐린에 의한 포도당 흡수를 억제할 수 있다는 가능성도 제기된다.^[56]

5. HIV 프로테아제 억제제의 설계 및 발전

HIV 단백질 분해효소 억제제는 효소의 실제 기질이 전이 상태에 있을 때의 구조를 모방하도록 설계되었다.^[57][15] 핵심 원리는 효소가 절단하는 펩타이드 결합(–NH-CO–) 대신, 효소가 절단할 수 없는 하이드록시에틸렌 그룹(-CH₂-CH(OH)-)이나 이와 유사한 구조로 대체하는 것이다.^[57] HIV 아스파르트산 단백질 분해효소의 활성 부위에 잘 맞도록 만들어졌으며, 이 효소의 작용 기전에 대한 지식을 바탕으로 합리적으로 설계되었다.^[15] 여러 구조 중 하이드록시에틸아민(hydroxyethylamine)은 전이 상태를 효과적으로 모방하는 것으로 밝혀졌고, 이는 최초의 단백질 분해효소 억제제인 사퀴나비르(saquinavir)의 발견으로 이어졌다.^[57][15] 사퀴나비르는 1995년에 출시되었다.^[60]

사퀴나비르 이후, 다양한 설계 전략을 통해 여러 HIV 단백질 분해효소 억제제가 개발되었다. 리토나비르(ritonavir, 1996년 출시)는 효소 결합 부위의 C2 대칭성에 맞게 설계되었고,^[46][60] 인디나비르(indinavir, 1996년 출시)는 분자 모델링과 X선 결정 구조 분석을 통해 설계되었다.^[61][60] 넬피나비르(nelfinavir, 1997년 출시)는 펩티도모방체가 아닌 최초의 억제제로, 비펩티드 치환기를 도입하여 개발되었다.^[61][60] 암프레나비르(amprenavir, 1999년 출시)는 구조를 단순화하고 수용성을 개선하여 경구 생체 이용률을 높였다.^[61][60] 로피나비르(lopinavir, 2000년 출시)는 약물 내성 바이러스에서 나타나는 돌연변이에 대응하기 위해 설계되었다.^[61][60] 포삼프레나비르(fosamprenavir, 2003년 출시)는 암프레나비르의 전구약물로 개발되어 용해도와 생체 이용률을 개선했다.^[64][60] 아타자나비르(atazanavir, 2003년 출시)는 아자펩타이드 구조를 기반으로 설계되었으며,^[60] 티프라나비르(tipranavir, 2005년 출시)는 다른 억제제와 달리 비펩티드 쿠마린 구조에서 유래되었다.^[66][60] 다루나비르(darunavir, 2006년 출시)는 암프레나비르 구조를 변형하여 비스-테트라하이드로푸란(THF) 구조를 도입함으로써 약효와 내성 극복 능력을 향상시켰다.^[69][60] 이러한 억제제들은 각각의 설계 전략과 특징을 가지며 HIV 치료에 기여해왔다.

5. 1. 결합 부위 및 작용기

5. 2. 약물 개발 과정

FDA가 승인한 HIV 단백질 분해 효소 억제제

약물	구조
사퀴나비르
넬피나비르
리토나비르
로피나비르
앰프레나비르
포삼프레나비르
다루나비르
인디나비르
아타자나비르
티프라나비르

5. 3. 구조-활성 관계 (SAR)

6. HIV 프로테아제 억제제에 대한 내성

HIV는 돌연변이를 통해 단백질 분해효소 억제제에 대한 내성을 획득할 수 있다.^[69][26] 이러한 돌연변이는 주로 HIV 프로테아제의 활성 부위에서 발생하지만, 활성 부위 밖에서도 나타난다. 활성 부위 밖의 돌연변이 위치에는 Gag-Pol 폴리펩타이드 전구체의 프로테아제 절단 부위도 포함된다. 절단 부위는 서열이 매우 다양하기 때문에, 프로테아제는 기질을 인식할 때 서열보다는 활성 부위에 결합했을 때 공유하는 보존된 3차원 구조, 즉 '기질 엔벨로프(substrate envelope)'에 의존한다.^[73][30]

활성 부위 돌연변이는 주로 억제제가 기질 엔벨로프를 넘어 프로테아제 잔기와 접촉하는 지점에서 발생하여 억제제와의 상호작용을 직접적으로 변화시킨다.^[74][31] 반면, 활성 부위가 아닌 곳(비활성 부위)의 돌연변이는 이합체의 안정성이나 단백질의 구조적 유연성에 영향을 미치는 등 다른 메커니즘을 통해 내성을 유발하는 것으로 여겨진다.^{[75][76][32][33]}

지금까지 100개가 넘는 점 돌연변이가 보고되었으며, 그중 적어도 26개는 프로테아제 억제제에 특이적이다. 이 중 약 15개는 약물의 효과를 변화시킬 만큼 중요한 1차 또는 주요 돌연변이로 간주된다.^[69][26] 약물 내성을 유발하는 HIV-1 프로테아제의 돌연변이 아미노산 잔기의 예로는 Leu33이 Ile, Val 또는 Phe로, Val82가 Ala, Phe, Leu 또는 Thr로, Ile84가 Val로, Leu90이 Met으로 변하는 것 등이 있다.^[77][34]

서로 다른 돌연변이는 각기 다른 프로테아제 억제제에 영향을 미친다. 예를 들어, Leu90에서의 돌연변이는 사퀴나비르(saquinavir)와 넬피나비르(nelfinavir)에 영향을 주지만, 인디나비르(indinavir)의 활성은 Met46, Val82, Ile84에서의 돌연변이에 영향을 받는다. 포삼프레나비르(fosamprenavir)는 Ile50이 Val로 바뀌거나 Ile84에서 변이가 생길 때 영향을 받는다. 여러 부위에 돌연변이가 조합되면 높은 수준의 약물 내성을 나타낼 수 있지만, 단일 돌연변이만으로는 일반적으로 약물 내성이 크지 않다.^[69][26]

돌연변이는 1차 돌연변이와 2차 돌연변이로 나눌 수 있다. 1차 돌연변이는 내성에 미치는 영향이 비교적 작다. 하지만 대부분의 프로테아제 억제제는 화학 구조가 유사하기 때문에, 일부 1차 돌연변이가 여러 억제제에 동시에 내성을 유발하는 교차 내성(cross-resistance)을 일으킬 수 있다. 이는 프로테아제 억제제 치료에서 중요한 문제 중 하나이다.^[78][35] 지속적인 프로테아제 억제제 치료 과정에서 추가적으로 발생하는 돌연변이를 2차 돌연변이라고 하며, 이는 높은 수준의 약물 내성을 유발할 수 있다.^[78][35]

내성 연구를 위해 스탠퍼드 HIV RT 및 프로테아제 서열 데이터베이스(일명 HIV 약물 내성 데이터베이스)가 활용된다. 이 데이터베이스는 1998년에 항레트로바이러스 치료를 받은 환자들의 HIV 역전사 효소 및 프로테아제 서열 정보를 기반으로 구축되었으며, 내성 관련 돌연변이와 유전자형-치료, 유전자형-표현형, 유전자형-결과 간의 상관관계를 분석하는 데 공개적으로 이용 가능하다.^[79]

기질 엔벨로프 개념은 기질을 모방하면서도 대부분의 활성 부위 돌연변이에 의한 내성을 피할 수 있도록 엔벨로프 내에 머무르는 억제제를 설계하는 일반적인 전략을 제공한다.^{[80][81][36][37]} 그러나 활성 부위에서 멀리 떨어진 곳의 돌연변이로 인한 약물 내성 문제까지 해결할 수 있는 보편적인 약물 설계 전략은 아직 없다. 따라서 AIDS 치료를 위한 새로운 약물 개발 연구는 기존 약물에 대한 교차 내성을 피하는 데 중점을 두고 진행되고 있다.^[53][12]

7. HIV 프로테아제 억제제의 종류 (FDA 승인 기준)

최초의 HIV 단백질 분해 효소 억제제인 사퀴나비르는 펩티도모방체 하이드록시에틸아민^[6]으로, 1995년에 시판되었다.^[18] 이는 단백질 분해 효소의 고유 기질의 전이 상태 유사체이다.^[6] 데카하이드로이소퀴놀린 (DIQ) 그룹의 추가는 사퀴나비르 발견으로 이어진 중요한 변형 중 하나로, 억제제의 입체적 자유도를 제한하여 수용성과 효능을 향상시킨다.^[20] 사퀴나비르는 HIV-1과 HIV-2 모두에 효과적이며^[5] 일반적으로 내약성이 좋지만, 높은 혈청 농도를 달성하기는 어렵다.^[11]

리토나비르는 펩티도모방체 HIV 단백질 분해 효소 억제제로 1996년에 시판되었다.^[18] 이는 단백질 분해 효소의 결합 부위에서 C2 대칭에 맞게 설계되었다.^[6] 개발 과정에서 생체 이용률이 낮은 초기 화합물을 개선하여 말단 페닐 잔기를 제거하고 물 용해도를 높이기 위해 피리딘 피리딜 그룹을 도입했다.^[19] 리토나비르는 상당한 위장관계 부작용과 많은 알약을 복용해야 하는 부담 때문에 단독으로는 잘 사용되지 않는다.^[11] 그러나 사이토크롬 P450 효소 매개 대사를 강력하게 억제하므로,^[19] 다른 단백질 분해 효소 억제제의 효과를 높이는 약동학적 부스터로 병용 요법에 사용된다.^[11]

인디나비르는 펩티도모방체 하이드록시에틸렌 HIV 단백질 분해 효소 억제제로 1996년에 시장에 출시되었다.^[6][18] 인디나비르의 설계는 분자 모델링과 억제된 효소 복합체의 X선 결정 구조 분석을 통해 이루어졌다. 말단 페닐 구성 요소는 소수성 결합을 통해 효능을 증가시킨다.^[19] 이는 HIV Gag-폴리단백질의 페닐알라닌-프롤린 절단 부위의 유사체이다.^[6]

넬피나비르는 펩티도모방체가 아닌 최초의 단백질 분해 효소 억제제로, 1997년에 시판되었다.^[18] 넬피나비르는 경구 투여가 가능하고 펩티드 성분이 아닌 억제제를 목표로 설계되었으며, 기존 펩티드 억제제의 단백질 공동 결정 구조 분석을 통해 억제제의 일부를 비펩티드 치환기로 대체하는 방식으로 개발되었다.^[19] 새로운 2-메틸-3-하이드록시벤즈아미드 그룹과 사퀴나비르와 동일한 C-말단 DIQ 그룹을 포함한다.^[19] 넬피나비르는 소아 에이즈 치료에 사용되도록 지시된 최초의 단백질 분해 효소 억제제였다.^[19]

앰프레나비르는 1999년에 시장에 출시된^[18] ''N'',''N''-이치환 아미노-설폰아미드 비펩타이드 HIV 단백질 분해 효소 억제제이다.^[6] 사퀴나비르와 유사한 핵심 구조를 가지지만, 양쪽 끝에 테트라하이드로푸란 카바메이트 그룹과 아미드가 추가된 이소부틸페닐 설폰아미드라는 다른 작용기를 가지고 있다. 이 구조는 키랄 중심을 줄여 합성을 용이하게 하고 수용성을 향상시켜 더 나은 경구 생체 이용률을 제공한다.^[19] 그러나 2004년, 여러 면에서 더 우수한 전구약물인 포삼프레나비르가 출시되면서 시장에서 철수되었다.^[6]

로피나비르는 2000년에 시판되었으며,^[18] 바이러스의 약물 내성 계통에서 자주 돌연변이되는 HIV-1 단백질 분해 효소의 Val82 잔기와의 상호 작용을 줄이도록 설계되었다.^[19] 이는 펩티도모방체 HIV 단백질 분해 효소 억제제로,^[6] 리토나비르와 동일한 핵심 구조를 가진다. 리토나비르의 5-티아졸릴 말단 그룹 대신 페녹시아세틸 그룹을 가지며, 2-이소프로필티아졸릴 그룹은 아미노 말단에 6원 고리 요소가 부착된 변형된 발린으로 대체되었다.^[19]

포삼프레나비르는 2003년에 시판되었으며,^[18] 체내에서 빠르고 광범위하게 앰프레나비르로 대사되는 포스포에스테르 전구약물이다.^[21] 앰프레나비르보다 용해도와 생체 이용률이 우수하여^[6] 하루에 복용해야 하는 알약의 수를 줄일 수 있다.^[22]

아타자나비르는 2003년에 시판된^[18] 아자펩타이드 단백질 분해 효소 억제제로, 효소 결합 부위의 C2 대칭에 맞게 설계되었다.^[11] 이전의 HIV 단백질 분해 효소 억제제보다 개선된 내성 프로파일을 보였다.^[4] 다른 단백질 분해 효소 억제제와 달리 산성 환경에서만 흡수된다는 특징이 있다.^[11]

티프라나비르는 비펩티드 HIV-1 단백질 분해 효소 억제제로,^[11] 2005년에 시장에 출시되었다.^[18] 다른 HIV 단백질 분해 효소 억제제와 달리 비펩티드 쿠마린 템플릿에서 개발되었으며, 항단백질 분해 효소 활성은 고처리량 스크리닝을 통해 발견되었다.^[23] 이 설폰아미드 함유 5,6-디하이드로-4-하이드록시-2-피론 구조는 3-치환 쿠마린 및 디하이드로피론 스크리닝 과정에서 확인되었다.^[24] 여러 단백질 분해 효소 억제제에 내성을 보이는 HIV-1에 대해 광범위한 항바이러스 활성을 가진다.^[25]

다루나비르는 2006년에 시장에 출시되었으며,^[18] 앰프레나비르의 비펩티드 유사체이다. 중요한 구조적 변화는 말단 테트라하이드로푸란(THF) 그룹에 있는데, 단일 THF 그룹 대신 두 개의 THF 그룹이 융합된 비스-THF 잔기를 포함하여 앰프레나비르보다 더 효과적이다. 이 비스-THF 잔기 주변의 입체 화학적 배열은 앰프레나비르에 내성을 갖게 된 단백질 분해 효소와도 지속적으로 결합할 수 있도록 한다.^[26]

모든 FDA 승인 단백질 분해 효소 억제제는 다음과 같다.

8. 최근 동향 및 미래 전망

2018년 1월 기준으로 다루나비르(darunavir)는 시판된 가장 최신 HIV 단백질분해효소 억제제이다.^[38] 하지만 새로운 약물 개발이 계속 시도되고 있다. 예를 들어, 2006년 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)은 제형 관련 문제로 인해 개발 중이던 브레카나비르(brecanavir)의 2상 임상 개발을 중단한 바 있다.^[39]

한편, 약물 내성 문제를 극복하기 위한 새로운 접근법도 모색되고 있다. 2009년 여름, 글락소스미스클라인과 콘서트 제약(Concert Pharmaceuticals)은 중수소를 포함하는 의약품 개발 협력을 발표했다.^[40] 이 중 하나인 CTP-518은 아타자나비르(atazanavir)의 특정 수소 원자를 중수소로 대체하여 개발된 새로운 HIV 단백질분해효소 억제제이다. CTP-518은 2009년 하반기에 1상 임상 시험에 들어갈 것으로 예상되었다.^[40] 전임상 연구 결과, 이러한 중수소 치환은 항바이러스 효능을 유지하면서도 간 대사를 늦춰 약물의 반감기와 혈장 최저 농도를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이는 CTP-518이 리토나비르(ritonavir)와 같은 약효 증강제 없이 단독으로 사용될 수 있는 최초의 HIV 단백질분해효소 억제제가 될 가능성을 시사한다.^[40]

HIV의 약물 내성 돌연변이는 주로 단백질분해효소의 활성 부위나 그 주변에서 발생하며, 약물과의 상호작용을 변화시킨다.^[26][31] 연구자들은 바이러스가 기질을 인식하는 3차원적 형태인 '기질 엔벨로프(substrate envelope)' 개념을 활용하여, 이 엔벨로프 내에 머무르도록 억제제를 설계함으로써 일부 활성 부위 돌연변이로 인한 내성을 피하려는 전략을 사용하고 있다.^[36][37] 그러나 모든 종류의 내성 문제, 특히 활성 부위에서 멀리 떨어진 돌연변이에 의한 내성을 해결할 수 있는 일반적인 전략은 아직 없다. 따라서 현재 AIDS 치료 연구는 기존 약물에 대한 교차 내성을 피하는 새로운 치료법 개발에 집중하고 있다.^[12]

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