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클로피도그렐

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목차

1. 개요

클로피도그렐은 티에노피리딘 계열의 항혈소판제로, 심근경색, 뇌졸중, 말초동맥 질환 등 심혈관 질환 예방에 사용된다. 이 약물은 CYP2C19 효소에 의해 활성화되며, 유전자 다형성에 따라 약효가 달라질 수 있다. 부작용으로는 출혈 위험이 있으며, 다른 약물과의 상호작용, 특히 프로톤 펌프 억제제(PPI)와의 병용에 주의해야 한다. 클로피도그렐은 다양한 브랜드명으로 판매되었으며, 한때 블록버스터 의약품이었으나 특허 만료 이후 제네릭 의약품 경쟁이 심화되었다. 또한 수의학 분야에서 고양이의 혈전색전증 예방에 사용되기도 한다.

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클로피도그렐 - [화학 물질]에 관한 문서
기본 정보
골격 구조식
골격 구조
클로피도그렐의 볼-앤드-스틱 모델
볼-앤드-스틱 모델
상표명플라빅스, 이스코버, 기타
MedlinePlusa601040
DailyMed IDClopidogrel
임신 위험도 (호주)B1
투여 경로입으로
ATC 코드B01AC04
법적 규제
법적 규제 (호주)S4
법적 규제 (영국)POM
법적 규제 (미국)Rx-only
법적 규제 (유럽 연합)Rx-only
약동학적 정보
생체 이용률50% 이상
단백질 결합94–98%
대사간
작용 시작 시간2시간
반감기7–8시간 (비활성 대사체)
작용 지속 시간5일
배설50% 신장 46% 담도
식별자
CAS 등록 번호113665-84-2
PubChem60606
IUPHAR 리간드7150
DrugBankDB00758
ChemSpider ID54632
UNIIA74586SNO7
KEGGD07729
KEGG (추가)D00769
ChEBI37941
ChEMBL1771
PDB 리간드CGE
화학 및 물리적 데이터
IUPAC 명명법(+)-(S)-메틸 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트
분자식C16H16ClNO2S
SMILESCOC(=O)[C@H](c1ccccc1Cl)N2CCc3c(ccs3)C2
StdInChI1S/C16H16ClNO2S/c1-20-16(19)15(12-4-2-3-5-13(12)17)18-8-6-14-11(10-18)7-9-21-14/h2-5,7,9,15H,6,8,10H2,1H3/t15-/m0/s1
StdInChIKeyGKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N

2. 특징

티클로피딘과 공통의 티에노피리딘 골격을 가진 2세대 티에노피리딘계 약물이다. 분자 내에 키랄 중심을 하나 가지고 있어 한 쌍의 거울상 이성질체가 존재하지만, 이 중 S-이성질체만이 클로피도그렐로 사용된다. 따라서 클로피도그렐 용액은 광학 활성을 가진다. 입체 배치와 선광의 방향 사이에는 관련성이 없지만, 클로피도그렐 용액의 경우에는 우선성을 나타낸다.

3. 효능 및 효과

클로피도그렐은 심근경색, 뇌졸중 병력이 있거나 말초동맥질환이 있는 사람과 같이 심장마비 및 뇌졸중 위험이 높은 환자에게 이를 예방하기 위해 사용된다.

미국심장협회(American Heart Association)와 미국심장대학(American College of Cardiology)에서는 다음과 같은 경우 클로피도그렐 또는 유사 약물 치료를 권장한다.


  • ST분절 상승 심근경색(STEMI) 환자[12][57]
  • 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받는 경우: 시술 전 로딩 도즈(loading dose, 초기 고용량 투여) 투여 후 관상동맥 스텐트 삽입 시 1년 이상 치료를 지속한다.
  • 섬유소용해 요법(혈전용해요법)을 받는 경우: 요법 전 로딩 도즈를 투여하고 최소 14일간 투여를 계속한다.
  • 비ST분절 상승 심근경색(NSTEMI) 또는 불안정형 협심증 환자[13][58]
  • PCI 시술을 받거나 아스피린(ASA) 치료에 내성이 없는 경우: 로딩 도즈 투여와 유지 요법을 시행한다.
  • 중간 또는 고위험군 환자가 비침습적 치료를 선택한 경우: 최대 12개월까지 유지 요법을 실시한다.
  • 안정형 허혈성 심질환 환자[14][59]
  • 아스피린 치료에 내성이 없는 경우: 클로피도그렐 단독 요법이 "합리적인(타당한)" 선택지로 간주된다.
  • 특정 고위험 환자: 아스피린과 클로피도그렐 병용 요법이 권장된다.


또한 클로피도그렐은 관상동맥 스텐트 삽입 후 혈전증 예방을 위해 아스피린과 함께 사용되거나[15][60], 아스피린에 내성이 있는 환자를 위한 대체 항혈소판제로 사용된다.[16][61] 아스피린과 고정 용량으로 병용 투여하는 복합제도 있다.[17]

일본에서는 상기 용도 외에 다음과 같은 효능 및 효과로 추가 승인되었다.[53]

  • 허혈성 뇌혈관 장애(심원성 뇌색전증 제외) 후 재발 억제
  • 말초동맥질환에서의 혈전 및 색전 형성 억제
  • 스텐트 삽입 후 협착 및 혈전증 예방 (투여 기간은 스텐트 종류에 따라 다름)[55][56] (단, 일본에서 콤플라빈(Complabin) 복합정은 허혈성 심질환에 대해서만 승인되었다.[54])


메타 분석 결과에 따르면, 클로피도그렐의 항혈소판 효과는 흡연자에게서 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 감소에 25% 효과를 보인 반면, 비흡연자에게는 거의 효과가 없었다(8%).[18]

합의된 치료 지침에서는 위궤양 등 소화관 출혈 병력이 있는 환자에게 아스피린 대신 클로피도그렐 사용을 권장한다. 이는 아스피린이 프로스타글란딘 합성을 억제하여 상태를 악화시킬 수 있기 때문이다.[62] 그러나 아스피린으로 인해 발생한 궤양이 치유된 환자의 경우, 클로피도그렐 단독 투여군보다 아스피린과 양성자 펌프 억제제(PPI)인 에소메프라졸을 함께 복용한 환자군에서 궤양 재출혈 발생률이 더 낮았다.[19]

한편, 급성 관상동맥 증후군 환자에게 클로피도그렐과 PPI를 병용 투여하면, PPI가 클로피도그렐을 활성 형태로 전환시키는 데 필요한 효소인 CYP2C19를 억제하여 심혈관계 부작용이 증가할 수 있다는 우려가 제기되었다.[20][21][22] 유럽의약품청(European Medicines Agency)은 이러한 상호 작용 가능성에 대한 공개 성명을 발표하기도 했다.[23] 그러나 일부 심장 전문의들은 해당 경고의 근거가 된 연구들의 한계를 지적하며, 클로피도그렐과 PPI 간의 유의미한 상호 작용 여부가 아직 불확실하다는 의견을 제시했다.[24]

4. 부작용

클로피도그렐 치료와 관련된 심각한 의약품 부작용은 다음과 같다.


  • 혈소판 감소성 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (TTP): 발생률은 백만 명당 4명 수준으로 보고된다.[25][26]
  • 출혈: 아스피린과 함께 복용할 경우 연간 출혈 발생률이 증가할 수 있다.[27] 장기 복용 시 아스피린 병용은 출혈 횟수를 증가시킨다.[65] 임상시험에서 아스피린을 병용하지 않은 경우 29.1%, 병용한 경우 35.6%의 환자에게 부작용이 나타났다.[53]


주요 임상 시험에서의 출혈 발생률은 다음과 같다.

'''CURE 시험 (ST 상승 없는 급성 관상동맥 증후군 환자 대상, 최대 1년 추적)'''[26][66]
출혈 종류클로피도그렐 + 아스피린위약 + 아스피린
모든 주요 출혈3.7%2.7%
생명을 위협하는 출혈2.2%1.8%
출혈성 뇌졸중0.1%0.1%



'''CAPRIE 시험 (최근 뇌졸중 또는 심장마비 환자 대상, 1.6년 추적)'''[26][66]
출혈 종류클로피도그렐 단독아스피린 단독
위장관 출혈2.0%2.7%
두개내 출혈0.4%0.5%



일본에서 승인된 의약품 정보에 따른 중대한 부작용은 다음과 같다. (빈도 미기재는 빈도 불명)[53]



기타 부작용으로는 발진과 가려움증이 있으며, 연구에서는 드물게(0.1~1%의 사람) 나타났다.[28] CAPRIE 시험에서는 가려움증이 아스피린보다 클로피도그렐에서 더 흔하게 나타나는 유일한 부작용이었다.[26] CURE 시험에서는 비출혈성 부작용 발생률에 차이가 없었다.[26][66] 심각한 과민반응은 드물다.[28]

5. 상호작용

클로피도그렐은 일반적으로 다른 약물과 상호작용할 가능성이 낮은 편이다. 아스피린, 헤파린류 및 혈전용해제와 같이 혈액 응고에 영향을 미치는 다른 약물과 함께 사용했을 때 특별한 상호작용은 보고되지 않았다. 다만, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 나프록센과 함께 복용할 경우, 다른 NSAID와 마찬가지로 잠혈성 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

클로피도그렐은 간에서 CYP2C19 효소에 의해 대사된다. 이 때문에 이론적으로는 같은 효소로 대사되는 페니토인이나 tolbutamide|톨부타미드eng 같은 약물의 혈중 농도를 높일 수 있다는 우려가 제기되기도 했다. 그러나 실제 임상 연구 결과, 이러한 상호작용은 임상적으로 큰 의미가 없는 것으로 나타났다.[28]

프로톤 펌프 억제제(PPI) 중 일부는 클로피도그렐의 효과에 영향을 줄 수 있다. 2009년 11월, 미국 식품의약국(FDA)은 오메프라졸 또는 에소메프라졸을 복용하는 환자가 클로피도그렐을 사용할 때 주의해야 한다고 발표했다.[29][30][31] (자세한 내용은 하위 섹션 프로톤 펌프 억제제 (PPI) 참고)

다음 약물들과 잠재적인 약물 상호작용이 있을 수 있다:



다음 항응고제들과도 상호작용 가능성이 있다:

  • 와파린
  • 헤파린
  • ardeparin|알데파린eng
  • 달테파린
  • 다나파로이드
  • 에녹사파린
  • tinzaparin|틴자파린eng
  • anistreplase|아니스트레플라아제eng
  • 디피리다몰
  • 스트렙토키나아제
  • 티클로피딘
  • 우로키나아제

5. 1. 프로톤 펌프 억제제 (PPI)

클로피도그렐은 간에서 CYP2C19라는 효소에 의해 활성 형태로 전환되어야 항혈소판 효과를 발휘한다. 그러나 일부 프로톤 펌프 억제제(PPI)는 이 CYP2C19 효소의 작용을 억제하여 클로피도그렐의 효과를 감소시킬 수 있다.[20][21][22][67][68][69]

특히 오메프라졸과 에소메프라졸은 CYP2C19를 억제하는 대표적인 PPI로, 클로피도그렐의 활성화를 방해하여 약효를 떨어뜨릴 가능성이 제기되었다.[20][21][22][67][68][69] 이에 따라, 2009년 11월 미국 식품의약국(FDA)은 오메프라졸 또는 에소메프라졸을 복용하는 환자가 클로피도그렐을 사용할 경우 주의해야 한다고 발표했다.[29][30][31][70][71] 유럽의약품청(EMA) 역시 2009년 5월에 클로피도그렐과 PPI 간의 상호작용 가능성에 대한 공식 의견을 발표한 바 있다.[23][74] 일부 연구에서는 클로피도그렐과 PPI를 함께 복용했을 때 심혈관계 부작용이 증가할 수 있다는 결과가 나오기도 했다.[20][21][22]

그러나 모든 PPI가 클로피도그렐과 동일한 상호작용을 보이는 것은 아니다. 판토프라졸은 CYP2C19에 미치는 영향이 상대적으로 적어 클로피도그렐과 병용 시 비교적 안전한 대안으로 여겨진다.[32][72] 또한, 일부 심장 전문의들은 FDA와 EMA의 경고가 나온 근거 연구들의 한계점을 지적하며, 클로피도그렐과 PPI 간의 상호작용이 임상적으로 얼마나 유의미한지에 대해 의문을 제기하기도 했다.[24][75]

한편, 새로운 항혈소판제인 프라수그렐(Prasugrel)은 오메프라졸 등과의 상호작용이 적은 것으로 알려져 있어, PPI 복용이 필요한 환자에게 클로피도그렐의 대안으로 고려될 수 있다.[33][73]

5. 2. 세인트 존스 워트 (서양톱풀)

서양톱풀은 CYP3A4의 활성을 증가시키므로, 클로피도그렐의 효과를 증강시켜 출혈 위험을 증가시킨다.[76]

5. 3. 흡연

급성관상동맥증후군 후 환자에게 클로피도그렐을 사용하는 경우, 그 효과는 비흡연자에게는 제한적일 수 있다.[77][78] 흡연은 클로피도그렐의 효과를 높이는 것으로 보이는데, 이러한 효과 증강은 ticagrelor|티카그렐러eng나 prasugrel|프라수그렐eng과 같은 다른 약물보다 클로피도그렐에서 더 두드러진다. 명확한 이유는 밝혀지지 않았지만, 흡연자의 경우 클로피도그렐을 산화시키는 시토크롬 P450(CYP450) 효소 중 하나인 CYP1A2eng가 유도되어 있기 때문일 것으로 추정된다.[79][80]

5. 4. 당뇨병

당뇨병 환자에서는 클로피도그렐의 약물동태가 변화하여 약효가 떨어질 가능성이 있다.[81]

5. 5. 모르핀

모르핀은 클로피도그렐의 흡수를 방해하는 것으로 알려져 있다. 정확한 원리는 아직 밝혀지지 않았지만, 이로 인해 클로피도그렐의 활성 대사체(약효를 내는 형태)가 몸 안에 존재하는 총량(AUC)이 34% 감소한다. 또한, 혈소판이 뭉치는 것을 막는 효과가 나타나기까지 걸리는 시간이 평균 2시간 정도 늦어진다.[82]

6. 약리학적 정보

클로피도그렐은 티클로피딘과 같은 티에노피리딘 계열의 2세대 항혈소판제이다. 분자 내에 키랄 중심을 하나 가지며, 약효를 나타내는 것은 S-거울상 이성질체이다.

이 약물은 전구약물(prodrug) 형태로 투여되며, 체내, 특히 간에서 CYP 효소(주로 CYP2C19)에 의해 활성 대사체로 전환되어야 약리 작용을 나타낸다.[35][83][84] 생성된 활성 대사체는 혈소판의 ADP 수용체 중 P2Y12 아형에 비가역적으로 결합하여[85], ADP에 의한 혈소판 활성화 및 응집 경로를 차단한다.[86] 이 과정에 대한 자세한 내용은 #작용 기전, #약물동태 및 대사, #약물유전학 섹션에서 다룬다.

6. 1. 약물동태 및 대사

클로피도그렐은 전구약물(prodrug)로, 체내에서 대사되어야 약효를 나타낸다. 주로 간에서 활성형으로 전환된다.[35]

=== 흡수 및 분포 ===

경구 투여 후 빠르게 흡수되며,[6] 위장관 흡수율은 약 70%로 알려져 있다.[84] 흡수된 클로피도그렐은 제1차 통과 효과를 거치며 빠르게 가수분해되거나 산화되므로, 복용 후 혈액에서 원래 형태의 클로피도그렐(미변화체)은 거의 검출되지 않는다.[84][54] 75mg 용량을 반복 투여해도 미변화체의 혈장 농도는 매우 낮아, 보통 투여 2시간 후에는 정량 한계(0.258 μg/L) 미만이다.

주요 순환 대사체(불활성 카르복실산 유도체, SR26334)는 75mg 반복 투여 시 투여 후 약 1시간에 최고 혈장 농도(Cmax, 약 3 mg/L)에 도달한다.[6] 이 주요 순환 대사체의 약동학은 50~150mg 용량 범위에서 선형적이다 (혈장 농도가 용량에 비례하여 증가).[6] 클로피도그렐 관련 대사체의 소변 배설량을 기준으로 한 흡수율은 최소 50%이다.[6]

클로피도그렐과 주요 순환 대사체는 시험관 내(''in vitro'') 실험에서 인간 혈장 단백질에 각각 98%, 94% 정도로 높게 결합하며, 이 결합은 110 μg/mL 농도까지 ''in vitro''에서 포화되지 않는다.[6]

=== 대사 ===

섬네일


클로피도그렐은 시험관 내(''in vitro'') 및 생체 내(''in vivo'')에서 두 가지 주요 대사 경로를 거친다. 하나는 에스터라아제에 의해 빠르게 가수분해되어 약리 활성이 없는 카르복실산 유도체(SR26334)로 전환되는 경로이다. 다른 하나는 여러 CYP 효소를 통해 단계적으로 활성 대사체(티올 유도체)로 전환되는 경로이다.[6]

활성화는 두 단계를 거친다. 먼저 CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 효소에 의해 2-옥소-클로피도그렐이라는 중간 대사체로 산화된다. 그 다음 이 중간 대사체가 CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A 효소에 의해 다시 활성 대사체로 전환된다.[35] 이 과정에서 티오펜 고리가 티올락톤으로 전환된 후 고리가 열리면서 활성 티올기가 노출된다.[34][88] 활성 대사체는 특정 입체 배열(C3–C16 이중 결합에서 ''Z'' 배열, C7에서 원래의 ''S'' 배열,[34] 그리고 C4에서 ''R'' 배열)을 가질 때 약효를 나타내는 것으로 여겨진다.

혈장 및 소변에서는 불활성 카르복실산 유도체의 글루쿠로나이드 포합체도 관찰된다.[6]

=== 작용 기전 및 약력학 ===

활성 대사체는 혈소판 표면의 ADP 수용체 중 P2Y12 아형에 특이적이고 비가역적으로 결합한다.[35] 이 결합은 활성 대사체의 티올기와 수용체의 시스테인 잔기 사이에 이황화 결합을 형성함으로써 이루어진다.[90] 이로 인해 ADP에 의한 혈소판 활성화 및 응집이 억제된다.

단회 투여 후 약 2시간부터 항혈소판 효과가 나타나기 시작하며, 효과가 안정적인 상태(정상 상태)에 도달하기까지는 약 3일이 소요된다.[84] 따라서 빠른 효과가 필요할 경우 초기 로딩 용량으로 300mg을 투여하기도 한다.[89] 투여를 중단하면 혈소판 기능이 회복되기까지 약 5일이 걸린다.[90]

=== 제거 ===

활성 대사체의 제거 반감기는 약 0.5~1.0시간이다.[37] 14C로 표지된 클로피도그렐을 사람에게 경구 투여한 결과, 5일 동안 약 50%가 소변으로, 약 46%가 대변으로 배설되었다.[6] 주요 배설 형태는 불활성 카르복실산 대사체의 글루쿠로나이드 포합체이다.

=== 영향 요인 ===

  • 음식: 식사와 함께 복용해도 클로피도그렐의 생체이용률이나 주요 순환 대사체의 약동학에 유의미한 영향을 미치지 않는다.[6]
  • 유전자 다형성: 클로피도그렐 활성화에 중요한 역할을 하는 CYP2C19 효소의 유전적 변이(다형성)는 약효에 영향을 미친다. CYP2C19 기능 저하 유전형을 가진 환자는 클로피도그렐을 활성 형태로 전환하는 능력이 떨어져 약효가 감소하며, 이로 인해 정상 기능 유전형을 가진 환자에 비해 심혈관계 질환으로 인한 사망이나 합병증 발생 위험이 1.5배에서 3.5배 더 높을 수 있다.[36][37][38] 이 때문에 2010년 미국 식품의약국(FDA)은 클로피도그렐(제품명 플라빅스) 설명서에 이러한 위험에 대한 경고 문구(박스 경고)를 추가했다.[39]
  • 간 기능: 간경변과 같이 간 기능이 저하된 환자의 경우, 클로피도그렐을 불활성 대사체로 가수분해하는 에스터라아제 활성이 감소할 수 있다. 이로 인해 미변화체 농도가 정상인보다 현저히 높아질 수 있다.[84]

6. 2. 약물유전학

CYP2C19는 항우울제, 바르비투르산염, 양성자 펌프 억제제, 항말라리아제, 항암제 등 여러 약물의 생체 전환을 촉매하는 중요한 약물 대사 효소이며, 클로피도그렐 역시 이 효소에 의해 대사된다.[6] 클로피도그렐의 활성화에 중요한 역할을 하는 CYP2C19 효소의 유전자 다형성은 약효에 큰 영향을 미친다.

CYP2C19 유전자에는 여러 다형성이 존재하며, 대표적으로 *1, *2, *3, *17 등이 있다.[53][84] 개인의 유전자형 조합에 따라 클로피도그렐 대사 능력에 차이가 나타나며, 다음과 같이 분류된다.

  • 고대사군(EM, Extensive Metabolizer): *1/*1 (가장 흔한 유형)
  • 중간 대사군(IM, Intermediate Metabolizer): *1/*2, *1/*3
  • 저대사군(PM, Poor Metabolizer): *2/*2, *2/*3, *3/*3
  • 초고대사군(UM, Ultrarapid Metabolizer): *1/*17, *17/*17


클로피도그렐의 활성 대사체(H4) 농도는 고대사군(EM)에서 가장 높으며, 중간 대사군(IM)과 초고대사군(UM)은 EM의 약 3/4 수준, 저대사군(PM)은 EM의 약 1/4 수준에 불과하다.[53][84] 특히 저대사군(PM)은 클로피도그렐을 제대로 활성화시키지 못해 약효가 떨어진다. 일본인의 경우 인구의 18~22.5%가 PM에 해당하며,[91] 이들은 클로피도그렐의 효과를 기대하기 어렵다. CYP2C19 대사 능력이 정상(EM)이 아닌 환자는 EM 환자에 비해 사망 또는 합병증 발생 위험이 1.5배에서 3.5배까지 증가할 수 있다.[92][93][94]

이러한 유전적 차이의 중요성 때문에 미국 식품의약국(FDA)은 2010년, CYP2C19 저대사자(PM)에서 클로피도그렐의 효과가 감소하고 치료 실패 가능성이 높다는 내용의 경고문(boxed warning)을 제품 설명서에 추가했다.[39][96][97] FDA는 CYP2C19 유전자형 검사가 가능함을 알리고, PM 환자의 경우 사망, 심장마비, 뇌졸중과 같은 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 3.58배 더 높다고 경고했다.[26][40][98]

연구에 따르면 ''CYP2C19'' 외에도 ''CYP3A4'', ''CYP2C9'', ''CYP2B6'', ''CYP1A2'' 유전자의 특정 변이 역시 클로피도그렐의 임상적 효과와 안전성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, ''CYP2C19*2'', ''CYP2C19*3'', ''CYP2C9*2'', ''CYP2C9*3'', ''CYP2B6*5'' 대립유전자를 가진 환자는 혈소판 억제 효과가 떨어져 클로피도그렐에 잘 반응하지 않을 수 있다.[41]

CYP2C19 유전자 검사를 통해 개인의 대사 능력을 예측할 수 있지만, 비용 문제가 있다.[99] 대안으로 환자 개인의 혈소판 응집 능력을 직접 측정하는 방법도 있으나, 아직 표준화된 검사는 아니다.[99] 클로피도그렐 효과가 부족한 것으로 판단되면, 약물 용량을 늘리거나 프라수그렐, 티클로피딘과 같은 다른 항혈소판제로 변경하는 것을 고려해야 한다.[99] PM 환자에게 티클로피딘이 효과적이었다는 보고가 있으며,[95] 프라수그렐은 에스테라아제에 의해 활성화되므로 CYP2C19 유전자 다형성의 영향을 받지 않는다. 현재 개인의 유전자형에 맞춘 최적의 클로피도그렐 투여 용량에 대한 연구도 진행 중이다.[99]

6. 3. 작용 기전

클로피도그렐은 전구약물(prodrug)로, 체내에 흡수된 후 간에서 활성 형태로 대사되어야 약효를 나타낸다. 이 활성화 과정에는 여러 CYP 효소가 관여하는데, 특히 CYP2C19가 중요한 역할을 한다.[83] 그 외에 CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 등도 관여한다.[84] 하지만 클로피도그렐 분자의 상당수는 에스테라아제에 의해 먼저 비활성 대사체인 '''SR26334'''로 분해된다.

CYP2C19 효소는 사람마다 유전적인 차이(유전자 다형성)가 있어 활성이 다를 수 있는데, 이 차이는 클로피도그렐의 활성 대사체(H4) 농도에 영향을 미쳐 약효에 차이를 유발할 수 있다.

생성된 활성 대사체 H4는 혈소판 표면에 있는 ADP 수용체의 한 종류인 P2Y12 아형에 특이적이고 비가역적으로 결합한다.[35][85] P2Y12 수용체는 혈소판이 활성화되고 서로 뭉쳐 혈전(피떡)을 만드는 과정, 특히 피브린과 결합하는 데 중요한 역할을 한다.[86] 활성 대사체가 P2Y12 수용체에 결합하면 이 수용체의 기능이 억제되어 결과적으로 혈소판 응집이 억제된다.

클로피도그렐을 복용한 후 혈소판 억제 효과는 일반적으로 2시간 이내에 나타난다. 하지만 작용 시작이 상대적으로 느리기 때문에, 심근경색 등 빠른 효과가 필요한 경우에는 초기 용량(loading dose)으로 300mg 또는 600mg을 투여하기도 한다.[42]

7. 사회 및 문화적 측면

(내용 없음)

7. 1. 경제적 측면

플라빅(Plavix) 상자


플라빅(Plavix)은 전 세계 약 110개국에서 판매되었으며, 2009년 매출액은 66억달러에 달했다.[43] 2007년에는 세계에서 두 번째로 많이 팔린 의약품이었고,[44] 그 해에도 20% 이상 성장세를 기록했다. 2008년 미국 내 매출액은 38억달러였다.[45]

특허 만료 전까지 클로피도그렐은 세계에서 두 번째로 많이 팔리는 의약품이었으며, 2010년 전 세계 매출액은 90억달러를 넘었다.[46]

2006년, 캐나다의 제네릭 제약회사인 아포텍스(Apotex)가 클로피도그렐 제네릭 의약품을 잠시 판매했으나, 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)가 제기한 특허 침해 소송으로 인해 법원 명령으로 생산이 중단되었다.[47] 법원은 브리스톨 마이어스 스퀴브의 특허가 유효하며 2011년 11월까지 보호된다고 판결했다.[48] 이후 미국 식품의약국(FDA)은 클로피도그렐의 특허 보호 기간을 6개월 연장하여 2012년 5월에 독점권이 만료되도록 했다.[49] FDA는 2012년 5월 클로피도그렐 제네릭 의약품을 최종 승인했다.[50]

7. 2. 제품명

클로피도그렐 일반 의약품은 전 세계 여러 회사에서 다양한 브랜드명으로 판매되고 있다.[51] 2017년 3월 기준으로 알려진 브랜드명은 다음과 같다: Aclop, Actaclo, Agregex, Agrelan, Agrelax, Agreless, Agrelex, Agreplat, Anclog, Angiclod, Anplat, Antiagrex, Antiban, Antigrel, Antiplaq, Antiplar, Aplate, Apolets, Areplex, Artepid, Asogrel, Atelit, Ateplax, Atervix, Atheros, Athorel, Atrombin, Attera, Bidogrel, Bigrel, Borgavix, Carder, Cardogrel, Carpigrel, Ceraenade, Ceruvin, Cidorix, Clatex, Clavix, Clentel, Clidorel, Clodel, Clodelib, Clodian, Clodil, Cloflow, Clofre, Clogan, Clogin, Clognil, Clogrel, Clogrelhexal, Clolyse, Clont, Clood, Clopacin, Clopcare, Clopeno, Clopex Agrel, Clopez, Clopi, Clopid, Clopida, Clopidep, Clopidexcel, Clopidix, Clopidogrel, Clopidogrelum, Clopidomed, Clopidorex, Clopidosyn, Clopidoteg, Clopidowel, Clopidra, Clopidrax, Clopidrol, Clopigal, Clopigamma, Clopigrel, Clopilet, Clopimed, Clopimef, Clopimet, Clopinovo, Clopione, Clopiright, Clopirite, Clopirod, Clopisan, Clopistad, Clopitab, Clopithan, Clopitro, ClopiVale, Clopivas, Clopivaz, Clopivid, Clopivin, Clopix, Cloplat, Clopra, Cloprez, Clopval, Clorel, Cloriocard, Cloroden, Clotix, Clotiz, Clotrombix, Clova, Clovas, Clovax, Clovelen, Clovex, Clovexil, Clovix, Clovvix, Copalex, Copegrel, Copidrel, Copil, Cordiax, Cordix, Corplet, Cotol, CPG, Cugrel, Curovix, Dapixol, Darxa, Dasogrel-S, Dclot, Defrozyp, Degregan, Deplat, Deplatt, Diclop, Diloxol, Dilutix, Diporel, Doglix, Dogrel, Dopivix, Dorel, Dorell, Duopidogrel, DuoPlavin, Eago, Egitromb, Espelio, Eurogrel, Expansia, Farcet, Flucogrel, Fluxx, Freeclo, Globel, Glopenel, Grelet, Greligen, Grelix, Grepid, Grindokline, Heart-Free, Hemaflow, Hyvix, Idiavix, Insigrel, Iscover, Iskimil, Kafidogran, Kaldera, Kardogrel, Karum, Kerberan, Keriten, Klepisal, Klogrel, Klopide, Klopidex, Klopidogrel, Klopik, Klopis, Kogrel, Krossiler, Larvin, Lodigrel, Lodovax, Lofradyk, Lopigalel, Lopirel, Lyvelsa, Maboclop, Medigrel, Miflexin, Mistro, Mogrel, Monel, Monogrel, Moytor, Myogrel, Nabratin, Nadenel, Nefazan, Niaclop, Nivenol, Noclog, Nofardom, Nogreg, Nogrel, Noklot, Norplat, Novigrel, Oddoral, Odrel, Olfovel, Opirel, Optigrel, Panagrel, Pedovex, Pegorel, Piax, Piclokare, Pidgrel, Pidogrel, Pidogul, Pidovix, Pigrel, Pingel, Placta, Pladel, Pladex, Pladogrel, Plagerine, Plagrel, Plagril, Plagrin, Plahasan, Plamed, Planor, PlaquEx, Plasiver, Plataca, Platarex, Platec, Platel, Platelex, Platexan, Platil, Platless, Platogrix, Platrel, Plavedamol, Plavicard, Plavictonal, Plavidosa, Plavigrel, Plavihex, Plavitor, Plavix, Plavocorin, Plavogrel, Plavos, Pleyar, Plogrel, Plvix, Pravidel, Pregrel, Provic, Psygrel, Q.O.L, Ravalgen, Replet, Respekt, Revlis, Ridlor, Roclas, Rozak, Sanvix, Sarix, Sarovex, Satoxi, Shinclop, Sigmagrel, Simclovix, Sintiplex, Stazex, Stroka, Stromix, Sudroc, Synetra, Talcom, Tansix, Tessyron, Thinrin, Throimper, Thrombifree, Thrombo, Timiflo, Tingreks, Torpido, Triosal, Trogran, Troken, Trombex, Trombix, Tuxedon, Unigrel, Unplaque, Vaclo, Vasocor, Vatoud, Venicil, Vidogrel, Vivelon, Vixam, Xydrel, Zakogrel, Zillt, Zopya, Zylagren, Zyllt, Zystol.[51]

또한 2017년 기준으로, 아세틸살리실산(아스피린)과의 복합제는 Anclog Plus, Antiban-ASP, Asclop, Asogrel-A, Aspin-Plus, Cargrel-A, Clas, Clasprin, Clavixin Duo, Clodrel Forte, Clodrel Plus, Clofre AS, Clognil Plus, Clontas, Clopid-AS, Clopida A, Clopil-A, Clopirad-A, Clopirin, Clopitab-A, Clorel-A, Clouds, Combiplat, Coplavix, Cugrel-A, Dorel Plus, DuoCover, DuoPlavin, Ecosprin Plus, Grelet-A, Lopirel Plus, Myogrel-AP, Noclog Plus, Noklot Plus, Norplat-S, Odrel Plus, Pidogul A, Pladex-A, Plagerine-A, Plagrin Plus, Plavix Plus, Replet Plus, Stromix-A, Thrombosprin 등의 브랜드명으로 판매되었다.[51]

8. 수의학적 사용

고양이에게 사용되는 클로피도그렐


클로피도그렐은 고양이의 혈소판 응집을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났으며, 이에 따라 고양이 대동맥 혈전색전증 예방에 사용하는 것이 제안되었다.[52][106]

9. 유전적 다형성

클로피도그렐은 체내에서 특정 효소에 의해 활성 대사체로 변환되어야 항혈소판 효과를 나타내는 전구약물이다. 그러나 이러한 대사 과정에 관여하는 효소들의 유전적 차이, 즉 유전적 다형성은 개인마다 클로피도그렐에 대한 반응을 다르게 만드는 중요한 요인으로 작용한다.[53][84]

특히 간에서 약물 대사를 담당하는 시토크롬 P450 계열 효소 중 CYP2C19는 클로피도그렐을 활성화하는 데 핵심적인 역할을 한다. 이 효소의 유전적 변이는 클로피도그렐의 활성 대사체 생성 능력에 직접적인 영향을 미쳐, 약효 감소 또는 증가로 이어질 수 있다.[39][96] 또한, 약물의 흡수 및 배출에 관여하는 P-당단백질(P-glycoprotein)을 암호화하는 ''ABCB1'' 유전자 등의 다형성도 클로피도그렐의 생체이용률과 임상적 반응에 영향을 미칠 수 있다.[100][101]

이러한 유전적 요인들은 클로피도그렐 치료 시 환자에게 나타날 수 있는 심혈관계 질환 위험도 차이를 일부 설명해주며, 개인 맞춤형 치료 전략 수립의 중요성을 시사한다.[26][40] 관련 유전자들에 대한 자세한 내용은 아래 하위 섹션에서 설명한다.

9. 1. CYP2C19

CYP2C19는 클로피도그렐을 포함한 여러 약물의 생체 내 변화(대사)를 담당하는 중요한 효소이다. 이 효소는 항우울제, 바르비투르산염, 양성자 펌프 억제제(PPI), 항말라리아제, 항암제 등 다양한 약물의 대사에 관여한다.[6]

클로피도그렐은 체내에서 CYP2C19 효소에 의해 활성 형태로 바뀌어야 약효를 나타낸다. 그런데 CYP2C19 유전자에는 사람마다 차이(다형성)가 있어 클로피도그렐의 효과가 다르게 나타날 수 있다. 주요 유전자형으로는 *1, *2, *3, *17 등이 알려져 있다. 이 유전자형 조합에 따라 클로피도그렐 대사 능력에 차이가 생기며, 다음과 같이 분류된다.[53][84]

CYP2C19 유전자형에 따른 대사군 분류 및 특징
대사군 분류약칭유전자형활성 대사체 H4 약동학 파라미터 (Cmax, AUC0‐Tlast) (EM 대비)[53][84]특징 및 임상적 영향
고대사군EM (Extensive Metabolizer)*1/*1기준 (100%)가장 흔한 유형으로, 일반적인 클로피도그렐 효과를 보인다.
중간 대사군IM (Intermediate Metabolizer)*1/*2 또는 *1/*3약 75%클로피도그렐 활성 대사체 생성이 감소하여 약효가 다소 떨어질 수 있다.
저대사군PM (Poor Metabolizer)*2/*2, *2/*3, *3/*3약 25%클로피도그렐 활성 대사체 생성이 현저히 낮아 약효를 거의 기대하기 어려움.[91] EM 대비 사망 또는 합병증 위험 1.5~3.5배 증가,[92][93][94] 주요 심혈관계 사건(사망, 심근경색, 뇌졸중) 발생 위험 3.58배 높음.[26][40][98] 일본인의 약 18~22.5% 해당.[91]
초고대사군UM (Ultrarapid Metabolizer)*1/*17 또는 *17/*17약 75%활성 대사체 생성은 IM과 유사한 수준으로 보고되었다.[53][84]



특히, CYP2C19 저대사군(PM) 환자는 클로피도그렐 활성 대사체 생성이 현저히 낮아 약효를 기대하기 어렵고, 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 유의하게 높다(위 표 참조). 이러한 임상적 중요성 때문에 2010년 미국 식품의약국(FDA)은 클로피도그렐 제품 설명서에 CYP2C19 저대사군(PM) 환자의 경우 치료 효과가 떨어질 수 있다는 경고 문구를 추가했다. 또한, 이 유전자 다형성을 확인할 수 있는 임상 검사 방법이 있다는 정보도 포함시켰다.[39][96][97]

CYP2C19 유전자형이 EM이 아닌 환자, 특히 PM 환자의 경우 클로피도그렐 대신 다른 약물 사용을 고려할 수 있다. 예를 들어, 프라수그렐은 에스테라아제에 의해 활성화되므로 CYP2C19 유전자 다형성의 영향을 적게 받는다. 티클로피딘이 효과적이었던 사례도 보고되었다.[95] 또는 클로피도그렐 용량을 늘리는 방법도 고려될 수 있다.[99] 환자 개인의 혈소판 응집 능력을 직접 측정하여 약효를 평가할 수도 있으나, 아직 표준화된 검사법은 아니다. CYP2C19 유전자 검사는 가능하지만 비용이 많이 들 수 있다.[99] 현재 유전자 다형성에 따른 최적의 클로피도그렐 투여 용량에 대한 연구가 진행 중이다.[99]

한편, 클로피도그렐의 효과에는 ''CYP2C19'' 외에 ''CYP3A4'', ''CYP2C9'', ''CYP2B6'', ''CYP1A2'' 유전자의 변이도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, ''CYP2C19*2'', ''CYP2C19*3'', ''CYP2C9*2'', ''CYP2C9*3'', ''CYP2B6*5'' 대립유전자를 가진 환자는 클로피도그렐에 대한 반응성이 떨어질 수 있다.[41]

9. 2. 기타

''ABCB1'' 유전자는 약물 수송에 관여하는 단백질을 암호화한다.[100] 이 유전자의 ''3435 TT'' 변이가 있는 경우, 클로피도그렐의 생체이용률이 감소하여 심혈관 질환 발생 위험이 증가할 수 있다.[101] 그러나 이 변이는 프라수그렐이나 티카그렐러와 같은 다른 항혈소판제에는 영향을 미치지 않는다.[102]

시토크롬 P450 효소 시스템의 일부인 CYP3A5 유전자의 다형성 또한 클로피도그렐의 효과에 임상적으로 영향을 줄 수 있다.[103] 반면, 혈소판의 약물 표적인 P2Y12 수용체 유전자의 다형성은 클로피도그렐 반응에 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다.[104]

이러한 유전적 요인들을 모두 고려하더라도, 클로피도그렐에 대한 개인 간 반응 차이 중 약 5% 정도는 아직 명확히 설명되지 않는 부분이 남아 있다.[105]

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