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인디나비르

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목차

1. 개요

인디나비르는 머크가 개발한 HIV/AIDS 치료에 사용되는 단백질분해효소 억제제 계열의 항레트로바이러스 약물이다. 1986년 연구가 시작되어 1996년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제와 함께 HIV/AIDS 치료의 표준으로 사용되었다. 인디나비르는 HIV-1 프로테아제와 결합하여 바이러스의 복제를 억제하며, 기대수명 연장과 바이러스로 인한 면역 체계 손상 증상 감소에 기여했다. 그러나 복용의 불편함, 내성 문제, 부작용 등으로 인해 현재는 다루나비르, 아타자나비르 등과 같은 신약으로 대체되고 있다.

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인디나비르
약물 정보
인디나비르 구조
인디나비르 구조
인디나비르 공-막대 모델
인디나비르 공-막대 모델
IUPAC 이름(2S)-1-[(2S,4R)-4-벤질-2-하이드록시-4-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일}부틸]-N-tert-뷰틸-4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-2-카복스아미드
상품명크릭시반
Drugs.com인디나비르 황산염
MedlinePlusa696028
미국 라이선스인디나비르
미국 임신 등급C
유럽 ​​라이선스예
법적 지위해당 사항 없음
투여 경로경구
약동학
생체 이용률~65%
단백질 결합60%
대사간 대사, CYP3A4 경유
제거 반감기1.8 ± 0.4시간
식별자
CAS 등록번호150378-17-9
ATC 코드J05AE02
PubChem CID5362440
DrugBankDB00224
ChemSpider ID4515036
NIAID ChemDB005824
UNII9MG78X43ZT
KEGGC07051
ChEBI44032
ChEMBL540914
PDB 리간드MK1
화학적 정보
분자식C36H47N5O4
SMILESCC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(CCN1C[C@H](C[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@H]3c4ccccc4C[C@H]3O)O)Cc5cccnc5
StdInChI1S/C36H47N5O4/c1-36(2,3)39-35(45)31-24-40(22-26-12-9-15-37-21-26)16-17-41(31)23-29(42)19-28(18-25-10-5-4-6-11-25)34(44)38-33-30-14-8-7-13-27(30)20-32(33)43/h4-15,21,28-29,31-33,42-43H,16-20,22-24H2,1-3H3,(H,38,44)(H,39,45)/t28-,29+,31+,32-,33+/m1/s1
StdInChIKeyCBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N

2. 역사

인디나비르는 머크 사가 1986년부터 연구를 시작하여 개발한 약물이다. 1996년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 여덟 번째 항레트로바이러스제로 사용되기 시작했다. 인디나비르는 HIV/AIDS 치료의 새로운 기준을 세웠으며, 에이즈를 관리 가능한 질환으로 바꾸는 데 기여했다. 현재는 더 편리하고 내성 발생 가능성이 적은 신약으로 대체되고 있다.

2. 1. 개발 과정

1986년 12월, 머크(Merck)의 사장 에드워드 스콜닉이 포괄적인 에이즈 연구 프로그램을 시작하겠다고 발표하면서 인디나비르 개발이 공식적으로 시작되었다. 머크는 펜실베이니아주 웨스트포인트에 에이즈 연구 전담 실험실을 설립하고 에밀리오 에미니를 그 실험실의 책임자로 임명했다.[34][10] 1987년 1월, 에밀리오 에미니, 조엘 허프(Joel Huff), 어빙 시갈로 구성된 연구팀은 레닌 효소에 대한 초기 연구를 바탕으로 연구를 시작했다.[35][11] 이들은 단백질분해효소 억제제와 바이러스의 관계에 대한 연구 개발 과정을 거쳤다.

1년여 후인 1988년 7월, 낸시 콜(Nancy Kohl), 에밀리오 에미니 등은 단백질분해효소를 억제하는 아이디어에 대해 《미국 국립 과학원 회보》에 발표했다.[34][10] 1989년 2월, 마누엘라 나비아(Manuela Navia), 파울라 피츠제럴드(Paula Fitzgerald) 등은 HIV 단백질분해효소의 3차원 구조를 보여주는 논문을 발표했다.[35][11] 다른 연구자들은 이 연구가 억제제 개발의 미래 방향을 결정하는 데 도움이 되었다고 설명했다.

많은 연구 끝에 1990년 3월, 라이더(Reider) 휘하의 연구자들은 L-689, 502 화합물의 일부를 합성하는 특허를 받았다. 이들은 기존의 억제제와 유사했지만, 강한 독성 때문에 안전성 평가에 실패했다.[34][10] 머크는 이러한 약물 연구를 통해 시판 가능성을 확인하고, 1991년 3월에 약물 개발을 도울 에이즈 활동가들로 구성된 지역사회 자문 위원회를 설립하기로 결정했다.[34]

1992년 1월, 연구자들은 인디나비르 황산염(Crixivan)을 합성했는데, 이 약물에는 L-735,524라는 화합물 번호가 부여되었다. 연구자들은 몇 달 후 L-735,524를 동물에게 실험하기 시작했고, 이 화합물이 동물에게 안전하다는 것을 발견했다. 이에 따라 머크는 같은 해 9월에 임상시험을 시작하는 것이 안전하다고 판단했다.[34][10] 브루스 D. 도르시, 제임스 P. 궈레, 조셉 P. 바카, M. 캐서린 할로웨이 및 랜달 W. 헝게이트는 '지적 재산권 소유자'에 의해 크릭시반(Crixivan) 발명가로 선정되었다.[12][13]

미국 식품의약국(FDA)은 1996년 3월 인디나비르를 승인하여 여덟 번째 항레트로바이러스제가 되었다. 이는 회사가 FDA에 약물을 제출한 지 42일 만인 3월 1일에 FDA에 의해 처음으로 승인되었다. 이러한 빠른 승인의 주요 사유는 머크 Study 035의 결과와 함께 위원회에 제출한 프레젠테이션이었다. 하지만 HIV/AIDS에 감염된 사람들에게 약물 사용 가속화가 이롭지 않다고 생각하는 치료 행동 그룹과 같은 단체들은 인디나비르가 빠른 승인을 받았다는 사실을 문제로 삼았다.[35][11]

이때부터 이중 NRTIs와 함께 사용되는 인디나비르는 HIV/AIDS 치료의 새로운 기준을 세웠다. 단백질분해효소 억제제는 에이즈의 성격을 심각한 말기 질환에서 다소 관리가 가능한 질환으로 바꾸었다. 그것은 바이러스로부터 면역체계가 약해진 결과인 감염병으로 인한 낮아진 기대수명을 크게 증가시키고 눈에 띄는 증상들을 감소시켰다. 그래도 지금은 복용하기 편리하고, 바이러스 내성을 촉진할 가능성이 적으며, 다루나비르나 아타자나비르와 같은 독성이 적은 신약으로 대체되고 있다.[35][11]

HIV-1 프로테아제와 인디나비르 복합체.

2. 2. 승인 및 영향

미국 식품의약국(FDA)은 1996년 3월 인디나비르를 승인하여 여덟 번째 항레트로바이러스제가 되었다. 이는 회사가 FDA에 약물을 제출한 지 42일 만인 3월 1일에 FDA에 의해 처음으로 승인된 것이다.[35] 이러한 빠른 승인의 주요 사유는 머크 Study 035 결과를 위원회에 제출한 프레젠테이션이었다. 하지만 HIV/AIDS에 감염된 사람들에게 약물 사용의 가속화가 이롭지 않다고 생각하는 트리트먼트 액션 그룹(Treatment Action Group)과 같은 단체들은 인디나비르가 빠른 승인을 받았다는 사실을 문제로 삼았다.[35]

이때부터 이중 NRTIs(역전사효소 억제제)와 함께 사용되는 인디나비르는 HIV/AIDS 치료의 새로운 기준을 세웠다. 단백질분해효소 억제제는 에이즈의 성격을 심각한 말기 질환에서 다소 관리가 가능한 질환으로 바꾸었다. 그것은 바이러스로부터 면역 체계가 약해진 결과인 감염병으로 인한 낮아진 기대수명을 크게 증가시키고 눈에 띄는 증상들을 감소시켰다. 그래도 지금은 복용하기 편리하고, 바이러스 내성을 촉진할 가능성이 적으며, 다루나비르나 아타자나비르와 같은 독성이 적은 신약으로 대체되고 있다.[35]

3. 의학적 사용

인디나비르는 에이즈(HIV/AIDS)를 치료하지는 못하지만, 병의 진행을 늦춤으로써 사람의 수명을 연장할 수 있다.[21] 머크에서 만드는 널리 사용되는 형태는 인디나비르 황산염이다. 이 알약은 황산염으로 만들어지며 100mg, 200mg, 333mg, 400mg 용량으로 판매된다. 보통 HIV에 대한 삼중결합 요법에서 세 가지 약 중 하나로 사용된다.[21]

시판되는 캡슐은 15°C~30°C에서 보관해야 하며, 수분이 닿지 않도록 밀폐된 용기에 보관해야 한다. 제조사가 제공한 병에 약을 보관하고 건조제를 제거하지 않는 것이 좋다.[21]

3. 1. 작용 기전

프로테아제와 인디나비르의 구조


인디나비르는 프로테아제와 상호작용하여 정상적으로 작동하지 못하게 한다. 그 결과, HIV에 필요한 gag나 gag-pol 유전자(레트로바이러스가 가지는 유전자)의 폴리펩타이드에서 비롯된 단백질 구조 형성을 방해한다. 이러한 구조 단백질은 새로운 HIV 바이러스 입자 합성에 필요하다. 결국 바이러스 복제가 억제되어 바이러스 부하가 감소한다.[33][1]

3. 2. 투약 방법 및 주의사항

인디나비르는 에이즈(HIV/AIDS)를 완치하지는 못하지만, 병의 진행을 늦춰 환자의 수명을 연장할 수 있다.[21][1] 머크에서 제조하는 황산인디나비르는 100mg, 200mg, 333mg, 400mg 용량의 캡슐 형태로 판매되며, 일반적으로 HIV에 대한 삼중결합 요법에서 세 가지 약 중 하나로 사용된다.[21]

인디나비르는 투여 후 빠르게 분해되므로, HIV가 약물에 내성을 갖는 것을 막기 위해 8시간마다 400mg을 복용해야 한다.[24] 식후 1~2시간 후 충분한 물과 함께 복용해야 하며, 하루에 최소 1.5L의 물을 마시는 것이 좋다.[24] 이는 인디나비르의 낮은 용해성으로 인해 결정이 생길 수 있기 때문이다.[24] 특정 종류의 음식을 먹는 것에 대한 제약이 있으며,[24] 이러한 복용 부담과 신장결석의 위험성 때문에 미국에서는 초기 치료에 사용하지 않는 것을 추천하고 있다.[24]

인디나비르는 복용 후 혈중 농도가 급격히 감소하므로, HIV 내성 획득을 막기 위해 정확히 8시간마다 복용해야 한다. 1회 800mg을 8시간 간격으로 1일 3회 공복(식사 1시간 전 또는 식후 2시간 이후)에 경구 투여하며, 반드시 다른 항HIV 약물과 병용해야 한다. 환자의 간 기능에 따라 감량을 고려해야 한다. 신결석증 발생을 예방하기 위해 치료 중에는 평상시 섭취하는 수분 외에 24시간 동안 최소 1.5L의 수분을 더 섭취해야 한다.

시판되는 캡슐은 15~30°C에서 보관해야 하며, 습기를 피해 밀폐된 용기에 보관해야 한다. 제조사가 제공한 병에 약을 보관하고 건조제를 제거하지 않는 것이 좋다.[1]

3. 3. 내성 문제

많은 사람이 AZT 등 이전에 일어난 사건들 때문에 인디나비르가 큰 효과를 가질 것이라는 생각에 회의적이었다. 바이러스가 프로테아제 억제제에 저항할 수 있는 능력을 가지도록 진화하여 약물 효과가 감소한다. 이를 최대한 피하려면 환자가 정해진 시간에 정확한 양의 약을 꾸준히 복용하는 것이 중요하다. 이러한 바이러스 저항성에 대한 우려 때문에 많은 환자가 이 약 복용을 걱정한다.[25]

4. 부작용

인디나비르의 가장 일반적인 부작용은 다음과 같다.


  • 위장 장애(복통, 설사, 메스꺼움, 구토)[26]
  • 일반적 우울증 및 피로[26]
  • 신장결석/요로결석 (신장결석의 형성), 신부전을 비롯한 더 심각한 상태 초래
  • 고지혈증(콜레스테롤 또는 중성지방 상승) 및 고혈당증을 포함한 대사 변화
  • 체형 변화(지방이영양증), "크릭스 벨리"로 알려져 있음[27]
  • 빌리루빈 수치가 증가하여,[28] 피부 및 눈 흰 부분이 노란색으로 변함[29]
  • 신장 이상, 백혈구뇨증 (농뇨), 크레아틴 제거율 감소[30]
  • 건강한 HIV 음성 남성의 내피세포의 기능을 저하시키고, 동맥경화증을 가속화[31]


주요 부작용으로는 고빌리루빈혈증, 신장 결석증, 고지혈증(콜레스테롤 및 중성 지방 상승)을 포함한 대사 이상, 구역질, 혈뇨, 구토, 체지방 재분포 (가슴, 체간 지방 증가, 말초 지방 감소, 버팔로 험프) 등이 나타날 수 있다.[18]

그 외에 심각한 부작용은 다음과 같다.[19]

부작용 종류빈도
신장 결석증16.5%
신부전0.5%
수신증0.3%
간질성 신염0.2%
신우신염0.3%
간염0.2%
간부전빈도 불명
빈혈3.5%
용혈성 빈혈0.1%
출혈 경향4.1%
백혈구 감소1.2%
아나필락시스빈도 불명
피부점막안 증후군 (스티븐스-존슨 증후군)빈도 불명
혈당 상승0.7%
당뇨병1.0%
췌장염0.2%
협심증빈도 불명
심근 경색빈도 불명
젖산 산증0.2%
뇌경색빈도 불명
일과성 허혈성 뇌졸중빈도 불명


5. 화학적 특성



인디나비르는 하얀 결정 가루 상태이다. 물과 메탄올에 매우 쉽게 용해되며, 각각의 캡슐에는 무수 유당과 스테아르산염 마그네슘 외에 황산염이 들어있다. 캡슐 껍질은 젤라틴과 이산화티타늄으로 만들어져 있다. 녹는점 또는 분해 온도는 150°C~153°C이며, 이때 질소산화물과 황산화물과 같은 유독성 증기를 방출한다.[32]

6. 논란

인디나비르와 관련된 논란은 크게 초기 공급 및 분배 문제와 가격 문제로 나눌 수 있다.

머크는 인디나비르의 공급량을 충분히 확보하지 못해, 감염자 수에 비해 턱없이 부족한 양만 제공할 수 있었다. 65만~90만 명의 감염자 중 2만 5천~3만 명만이 약을 받을 수 있었으며, 지속적인 복용이 필요한 약의 특성상 재처방 문제도 고려해야 했다. 이러한 상황은 많은 활동가들의 분노를 일으켰다.[39]

머크는 제한된 공급량 때문에 인디나비르를 단일 유통 시스템으로 판매하기로 결정하고, 슈타트랜더 약국에 독점 공급했다. 미국 보훈부 병원 등 일부 기관에는 제한적으로 공급되었다. 이는 가격 상승과 접근성 제한으로 이어졌다.[40]

인디나비르는 하루 투약 비용이 12달러로, 인비라제나 노르비르보다 저렴했다.[39] 그러나 머크는 연구 개발 비용과 공급 부족을 이유로 단일 유통업체 시스템을 유지했고, 이로 인해 약국에서 소매가를 37%나 인상했다. 활동가들은 이러한 가격 인상이 약 접근성을 더욱 악화시킨다며 항의했다.[40]

6. 1. 초기 공급 및 분배 문제

머크는 감염된 모든 사람에게 배포할 충분한 약을 준비할 시간이 부족했다. 65만에서 90만 명이 바이러스에 감염되었지만, 머크는 약 2만 5천 명에서 3만 명에게만 약을 제공할 수 있었다. 게다가, 이 약은 지속적으로 복용해야 하며, 그렇지 않으면 사용자에게 위험이 따르므로, 회사는 약을 복용하는 사용자의 재처방을 고려해야 했다. 이러한 제한적인 공급 상황은 소량으로 판매한다는 사실에 많은 활동가들을 분노하게 만들었다.[39]

머크는 공급량이 제한되어 있기 때문에 인디나비르를 단일 유통 시스템을 채택하여 단 하나의 제약 소매 회사에만 공급하기로 결정했다. 이 회사는 슈타트랜더 약국(Stadtalnder's Pharmacy)에 판매되었으며, 미국 보훈부 병원 및 일부 의료 관리 기관에 제한적인 수량만 공급되었다. 이로 인해 가격이 인상되었고, 생명을 구할 수 있는 이 약품에 접근할 수 있는 사람들의 수가 제한되었다.[40]

6. 2. 가격 논란

인디나비르는 1일 투약 시 12USD가 들어 인비라제보다 24%, 노르비르보다 33% 저렴하다.[39] 하지만 머크는 약을 연구하고 개발하는데 많은 비용이 들었고, 정상적인 유통 시스템을 통해 이 약을 팔 수 있는 충분한 물자가 없다고 주장하며 단일 유통업체 시스템을 이용했다. 이 때문에 약품을 담당하는 약국이 소매가를 37% 인상했다. 그렇기에 활동가들은 이러한 가격 인상이 사람들이 그 약에 접근하는 것을 더 어렵게 만들었기에 항의했다.[40]

7. 임상시험

1996년 1월, 머크는 임상시험 데이터를 바탕으로 인디나비르가 임상적으로 효과적인 약물임을 증명했다. 인디나비르는 다른 두 가지 항-HIV 약물과 함께 사용될 때 HIV 바이러스 수를 현저하게 줄일 수 있다는 것이 밝혀졌다.[36][11]

7. 1. Study 035

이 연구의 목표는 여러 항바이러스 치료법의 효과 차이를 확인하는 것이었다. 97명의 환자를 무작위로 세 그룹으로 나누었다: 인디나비르 단독 투여, AZT와 라미부딘 병용 투여, 세 가지 약물 모두 투여. 시험 참가 자격은 AZT를 6개월 이상 복용하고, CD4 세포 수가 50~400개 사이, 바이러스 수치가 최소 20만copies/mL이며, 프로테아제 억제제나 라미부딘 사용 이전에 다른 항레트로바이러스 치료를 받지 않은 환자였다.[37] 연구 결과, 세 가지 약물을 모두 투여하는 것이 가장 효과적인 치료법으로 나타났다. 24주간의 치료 후, 세 가지 약물을 모두 투여받은 환자 28명 중 24명은 바이러스 수치가 500copies/ml 미만이었다. 인디나비르만 처방받은 환자 28명 중 12명이 500copies/ml에 도달했고, AZT와 라미부딘을 병용 투여한 환자 30명 중에서는 500copies/ml 이하로 떨어진 환자가 한 명도 없었다.[37]

7. 2. ACTG 320

이 연구는 다양한 치료법의 임상적 효율성을 살펴보는 것이다. 시험에 참가한 환자들은 실험 전에 CD4 세포수가 200개 미만이고 적어도 3개월의 AZT 치료를 받아야 했다. 평균 CD4 세포수가 87개, 평균 바이러스 수가 10만 copies/ml인 1156명의 환자들은 두 그룹 중 하나로 무작위 배정받았다.[38][15]

Study 035와 마찬가지로, 참가 환자는 사전에 프로테아제 억제제 치료나 라미부딘 처방이 1주일 이상 있으면 연구에 참여할 수 없었다.[38][15]

8주 후, 3약 그룹 인구의 6%가 사망했고, 2약 그룹에서는 11%가 사망하였다. 38주 후의 결과도 동일하였다. 3약 그룹에 배정된 환자들에서는 CD4 세포수가 더 높았고 바이러스 수는 더 적었으며, 3약 치료가 2약보다 더 효율적이라는 것을 증명했다.[38][15]

참조

[1] 웹사이트 Indinavir https://pubchem.ncbi[...] U.S. National Library of Medicine 2018-10-22
[2] 서적 Analogue-based Drug Discovery https://books.google[...] John Wiley & Sons 2006
[3] 논문 Kinetic, stability, and structural changes in high-resolution crystal structures of HIV-1 protease with drug-resistant mutations L24I, I50V, and G73S 2005-12
[4] 뉴스 Crixivan (Indinavir Sulfate): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses https://www.rxlist.c[...] 2018-11-08
[5] 논문 Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly." Interview with Lisa Capaldini, M.D. Interview by John S. James 1997-08
[6] 논문 Indinavir https://livertox.nih[...] 2012
[7] 뉴스 High bilirubin levels: Meaning, symptoms, and tests https://www.medicaln[...] 2018-10-21
[8] 논문 Urinary NO3 excretion and renal failure in indinavir-treated patients 2006-08
[9] 논문 Indinavir impairs endothelial function in healthy HIV-negative men 2005-11
[10] 웹사이트 History and the Discovery and Development of Crixivan https://quod.lib.umi[...] 2018-10-24
[11] 논문 Protease inhibitors: a tale of two companies 1996-06
[12] 뉴스 Merck scientists find persistence pays off on trail of anti-HIV drug https://www.newspape[...] The Morning Call 1997-04-27
[13] 뉴스 PATENTS - Go Forrest Gump one better. Have your image inserted at, say, Ebbets Field in the late 1940's - AIDS Researchers Are Honored https://www.nytimes.[...] 1997-04-21
[14] 논문 Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy 1997-09
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[16] 뉴스 Merck Attracts Controversy With Marketing of AIDS Drug https://www.wsj.com/[...] 2018-11-08
[17] 뉴스 With Record Speed, F.D.A. Approves a New AIDS Drug https://www.nytimes.[...] 2018-10-24
[18] 웹사이트 クリキシバンカプセル200mg インタビューフォーム http://www.info.pmda[...] 2016-08-04
[19] 웹사이트 クリキシバンカプセル200mg 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2016-08-04
[20] 논문 Kinetic, Stability, and Structural Changes in High-resolution Crystal Structures of HIV-1 Protease with Drug-resistant Mutations L24I, I50V, and G73S
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