디펜신

1. 개요

디펜신은 다양한 종류의 항균 펩타이드로, 아미노산 서열, 시스테인 잔기의 위치 및 3차원 구조에 따라 트랜스-디펜신과 시스-디펜신으로 분류된다. 척추동물에서는 알파, 베타, 세타 디펜신이 존재하며, 인간은 알파 및 베타 디펜신을 발현한다. 디펜신은 세균, 진균, 바이러스 등 다양한 병원체에 대한 항균 및 항바이러스 활성을 가지며, 선천 면역계와 적응 면역계 사이의 신호 전달에도 관여한다. 디펜신은 만성 염증성 질환, 암, 여드름, 크론병 등 다양한 질병과 관련이 있으며, 항생제 내성 문제 해결을 위한 새로운 항균제 개발에 활용될 수 있다.

2. 종류

디펜신은 아미노산 서열, 시스테인 잔기의 위치와 결합 방식, 3차원 구조에 따라 다양한 종류로 분류된다. 크게 트랜스-디펜신(Trans-defensins)과 시스-디펜신(Cis-defensins) 슈퍼패밀리로 나뉜다.

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* 트랜스-디펜신: 인간과 척추동물, 일부 무척추동물에서 발견된다. 척추동물에는 α-디펜신, β-디펜신, θ-디펜신이 존재하며, 인간은 α-디펜신과 β-디펜신을 발현한다.
* 시스-디펜신: 무척추동물, 식물, 곰팡이에서 발견된다.

2.1. 트랜스-디펜신 (Trans-defensins)

트랜스-디펜신(Trans-defensins)은 척추동물 및 일부 무척추동물에서 발견되는 디펜신의 한 종류이다. 척추동물 디펜신은 주로 α-디펜신, β-디펜신, θ-디펜신으로 나뉜다. 시스테인에 의해 형성된 이황화 결합은 포유류의 선천적 면역과 관련된 활성에 중요한 역할을 한다.

연체동물, 절지동물, 창고기와 같은 무척추동물에서는 '큰 디펜신'이라고 불리는 트랜스-디펜신이 발견된다.

디펜신 유전자는 다형성을 가지지만, β-디펜신은 크기가 작고 양전하 밀도가 높으며 6개의 시스테인 잔기 모티프를 가진다는 특징이 보존되어 있다. β-디펜신은 보통 2개의 엑손을 가진 유전자에 의해 암호화되는데, 첫 번째 엑손은 소수성 리더 서열을 암호화하고, 두 번째 엑손은 시스테인 모티프를 포함하는 펩타이드를 암호화한다.

2.1.1. α-디펜신 (알파 디펜신)

α-디펜신은 주로 호중구에서 발현되며, NK 세포 및 특정 T-림프구 아군에서도 발현된다. DEFA5와 DEFA6는 소장의 파네트 세포에서 발현되며, 여기서 장 내강의 미생물 균형을 조절하고 유지할 수 있다.

2.1.2. β-디펜신 (베타 디펜신)

β-디펜신은 백혈구와 상피 세포 등 다양한 종류의 세포에서 분비되며, 가장 널리 분포한다. 혀, 피부, 각막, 침샘, 신장, 식도, 호흡기 등에서 발견된다. 일부 낭포성 섬유증의 병리는 높은 염분 함량으로 인해 폐와 기관의 상피 표면에서 β-디펜신 활성이 억제되면서 발생한다는 제안이 있었으나, 이에 대한 이의도 제기되었다.

β-디펜신 유전자는 크기가 작고, 양전하 밀도가 높으며, 6개의 시스테인 잔기 모티프를 가진다는 특징이 있다. 보통 2개의 엑손을 가진 유전자에 의해 암호화되는데, 첫 번째 엑손은 소수성 리더 서열을 암호화하고, 두 번째 엑손은 시스테인 모티프를 포함하는 펩타이드를 암호화한다.

인간의 β-디펜신 관련 유전자는 다음과 같다: DEFB1, DEFB2, DEFB3, DEFB103A, DEFB106A, DEFB106B, DEFB107B, DEFB110, DEFB136.

2.1.3. θ-디펜신 (세타 디펜신)

θ-디펜신은 단일 베타 헤어핀 구조를 형성하며 별개의 그룹을 나타낸다. 붉은털원숭이 및 올리브 개코원숭이(Papio anubis)의 백혈구에서만 발견되었으며, 이를 암호화하는 유전자는 인간 및 기타 영장류에서 손상되었다. 인간은 θ-디펜신 유전자를 가지고 있지만, 종결 코돈이 중간에 포함되어 있어 발현되지 않는다.

2.2. 시스-디펜신 (Cis-defensins)

절지동물 디펜신은 무척추동물(특히 곤충류)에서 가장 잘 특징지어지는 디펜신이다. 이 단백질 슈퍼패밀리에서 디펜신을 생성하는 것으로 알려진 다른 무척추동물에는 연체동물, 환형동물 및 자포동물이 있다.

식물 디펜신은 1990년에 발견되었으며, 이후 항진균 및 항균 활성을 가진 대부분의 식물 조직에서 발견되었다. 관다발 식물의 모든 주요 그룹에서 확인되었지만, 고사리, 이끼 또는 조류에서는 발견되지 않았다.

진균 디펜신은 2005년에 처음 확인되었다. 연구된 예는 주로 항균 활성을 가지며, 진균의 주요 분류 (자낭균류 및 담자균류)와 접합균류 및 사구체균류의 보다 기초적인 그룹에서 발견되었다.

3. 구조

디펜신은 작고(18-45 아미노산 잔기) 양전하를 띠는 펩타이드이다. 6~8개의 시스테인 잔기가 특징적인 이황화 결합을 형성하여 안정적인 3차원 구조를 유지한다.

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트랜스-디펜신과 시스-디펜신은 이황화 결합 패턴에서 차이를 보인다. 트랜스-디펜신 슈퍼패밀리는 인간 및 기타 척추동물, 일부 무척추동물에서 발견되는 디펜신을 포함한다. 시스-디펜신 슈퍼패밀리는 무척추동물, 식물 및 곰팡이에서 발견되는 디펜신을 포함한다.

척추동물 디펜신은 주로 α-디펜신과 β-디펜신이다. 일부 영장류는 θ-디펜신도 가지고 있다. α-와 β-디펜신은 모두 두 개의 엑손 유전자에 의해 암호화되며, 첫 번째 엑손은 소수성 리더 서열과 시스테인 풍부 서열을 암호화한다. 시스테인에 의해 형성된 이황화 결합은 포유류의 선천적 면역과 관련된 활성에 필수적인 것으로 제안되었지만, 항균 활성에 반드시 필요한 것은 아니다. 세타 디펜신은 단일 베타 헤어핀 구조를 형성하며 별개의 그룹을 나타낸다. 인간에게는 알파 및 베타 디펜신만 발현된다.

4. 기능

디펜신은 다양한 병원체(세균, 진균, 바이러스)에 대한 항균, 항바이러스 활성을 나타낸다. 병원체의 세포막에 결합하여 막 투과성을 변화시키거나, 세포 내 표적에 작용하여 병원체를 억제한다.

일부 α- 및 β-디펜신은 선천 면역계와 적응 면역계 사이의 신호 전달에 관여한다.

유대류는 출생 시 면역 체계가 미성숙하기 때문에, 디펜신은 병원체에 대한 방어에서 중요한 역할을 한다. 디펜신은 어미의 젖과 새끼 유대류에서 생성된다.

인간의 모유에서 디펜신은 신생아 면역에 중요한 역할을 한다.

인간 게놈은 세타-디펜신 유전자를 포함하고 있지만, 조기 종결 코돈을 가지고 있어 발현을 방해한다. '가짜 유전자'를 '수정'하여 인공 인간 세타-디펜신인 레트로사이클린이 생성되었으며, HIV 및 단순 포진 바이러스와 인플루엔자 A를 포함한 다른 바이러스에 효과적인 것으로 나타났다. 이들은 주로 이러한 바이러스가 표적 세포에 들어가는 것을 막는 방식으로 작용한다.

또한, 알파-디펜신이 탄저균이 생성한 외독소에 미치는 영향도 주목할 만하다. 김춘 외 연구진은 MAPKK를 표적으로 하는 치명 인자(LF) 단백질인 금속단백질분해효소를 생성하는 탄저병이 인간 중성구 단백질-1(HNP-1)에 어떻게 취약한지를 보여주었다. 이 그룹은 HNP-1이 LF의 가역적 비경쟁적 억제제로 작용한다는 것을 보여주었다.

일반적으로 점막 건강에 기여하는 것으로 여겨져 왔지만, 이들 펩타이드는 인간 모유에 존재하는 생체 활성 화합물에 의해 상향 조절될 수 있는 생물학적 인자로 간주될 수 있다. 이러한 의미에서, 우유에서 유래한 트레포일에 의한 항균 펩타이드 hBD2 및 hBD4의 장내 생산은 신생아의 식민지화에 중요한 역할을 하여 신생아가 접촉할 수 있는 병원체에 대한 신생아의 면역 반응을 강화할 수 있다.

5. 병리학적 의의

디펜신은 다양한 질병과 관련이 있다. 알파 디펜신 펩타이드는 만성 염증성 질환에서 증가한다. 알파 디펜신은 대장암을 포함한 여러 암에서 증가한다.

피부에서 디펜신의 불균형은 여드름의 원인이 될 수 있다. 회장 디펜신의 감소는 크론병의 소인이 될 수 있다는 연구 결과가 있다.

한 소규모 연구에서 정신 분열증 환자의 T 세포 용해물에서 알파 디펜신 수치가 유의미하게 증가했다. 정신 분열증을 앓고 있지 않은 쌍둥이 형제자매도 알파 디펜신 수치가 증가했지만, 정신 분열증을 앓는 형제보다는 높지 않았다. 연구자들은 알파 디펜신 수치가 정신 분열증 위험의 유용한 지표가 될 수 있다고 제안했다.

디펜신은 건선과 같은 염증성 질환과 상처 치유 과정 동안 인간의 피부에서 발견된다.

6. 응용

현재 항생제 내성의 광범위한 확산으로 인해 새로운 항균제 탐색 및 개발이 필요한 상황이다. 이러한 관점에서, 디펜신(일반적으로 항균 펩타이드)은 매우 큰 관심을 받고 있다. 디펜신은 광범위한 병원체에 대해 뚜렷한 항균 활성을 보이며, 기존 항생제의 효과를 향상시킬 수 있다.

디펜신 모방체는 숙주 방어 펩타이드(HDP) 모방체라고도 하며, 구조와 활성에서 디펜신을 모방하는 완전히 합성된 비 펩타이드, 소분자 구조이다. 브릴라시딘과 같은 유사한 분자들이 항생제, 경구 점막염 치료용 항염증제, 및 특히 칸디다증 치료용 항진균제로 개발되고 있다.