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메프로바메이트

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1. 개요

메프로바메이트는 1950년대에 개발된 항불안제로, 처음에는 '밀타운'이라는 상품명으로 출시되어 미국에서 널리 사용되었다. 프랭크 버거가 메페네신의 단점을 보완하여 합성했으며, 100개 이상의 다양한 상품명으로 판매되었다. 초기에는 정신 증상 완화에 효과가 있는 것으로 보고되었으나, 이후 신체적 의존성을 유발하고 바르비투르산염과 유사한 부작용이 나타나면서 규제되었다. 2012년 유럽 연합에서는 판매 허가가 철회되었으며, 한국에서도 1970년대 시장에서 사라졌다. 메프로바메이트는 GABA A 수용체에 작용하며, 졸음, 두통 등의 부작용과 과다 복용 시 심각한 증상을 유발할 수 있다.

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메프로바메이트 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
IUPAC 명칭[2-(카르바모일옥시메틸)-2-메틸-펜틸] 카르바메이트
상품명밀타운
에콰닐
메프로스판
아메프로마트
퀴베트
지르포난드
기타 다수
Drugs.commeprobamate
MedlinePlusa682077
임신 위험도 (AU)C
임신 위험도 (US)D
법적 규제 (AU)S4
법적 규제 (BR)B1
법적 규제 주석 (BR)Anvisa의 RDC Nº 784 - 마약, 향정신성, 전구 물질 및 특별 통제 하에 있는 기타 물질 목록
법적 규제 (US)Schedule IV (4급)
법적 규제 (CA)Schedule IV (4급)
법적 규제 (DE)Anlage II
법적 규제 (UK)Class C
투여 경로경구 투여
약물 정보
생체 이용률알 수 없음
대사간 대사
소실 반감기10시간
배설신장 배설
IUPHAR 리간드7225
CAS 등록번호57-53-4
ATC 코드N05BC01
PubChem CID4064
DrugBankDB00371
ChemSpider ID3924
UNII9I7LNY769Q
KEGGD00376
ChEMBL979
화학 정보
분자식C9H18N2O4
몰 질량218.250 g/mol
밀도1.229
녹는점105 ~ 106 °C
끓는점200 ~ 210 °C
메프로바메이트 구조
메프로바메이트 구조
메프로바메이트 공-막대 모델
메프로바메이트 공-막대 모델

2. 역사

프랭크 버거는 영국의 제약 회사 실험실에서 페니실린 방부제를 찾던 중, 메페네신(미아네신)이라는 화합물이 실험실 설치류를 진정시키는 것을 발견했다.[2] 1950년 5월, 뉴저지 주 카터 프로덕츠로 옮긴 버거는 화학자 버나드 존 루드비히와 함께 메프로바메이트를 합성하여 메페네신의 세 가지 단점(짧은 작용 지속 시간, 척수에 더 큰 영향, 약한 활성)을 극복했다.[6] 카터 프로덕츠의 자회사인 윌리스 연구소는 이 약의 라이선스를 구매하고, 뉴저지 주 밀타운의 이름을 따서 "밀타운(Miltown)"이라고 명명했다. 1955년 출시된 밀타운은 미국 역사상 최초의 블록버스터 정신과 치료제로 빠르게 자리 잡았으며, 할리우드에서 인기를 얻었다.[7]

1955년 12월 미시시피 주립 병원의 연구에서 메프로바메이트가 "정신 증상" 완화에 유용하다는 것이 밝혀졌다.[9] 1957년까지 미국에서만 3,600만 건 이상의 메프로바메이트 처방전이 채워졌고, 10억 개의 알약이 제조되었으며, 이는 전체 처방전의 3분의 1을 차지했다.[11] 미시간 대학교 연구에 따르면 메프로바메이트는 운전 기술에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[12]

메프로바메이트는 일반 대중에게 널리 광고된 최초의 약물 중 하나였으며, 밀턴 벌레는 자신의 텔레비전 쇼에서 이 약물을 홍보하며 자신을 '엉클 밀타운'이라고 불렀다.[13] 1956년 말까지 미국인 20명 중 1명이 이 약물을 사용했고,[14] 코미디언들은 엘비스 프레슬리에 대한 농담만큼이나 이 약물에 대한 농담을 많이 했다.[15]

1960년 1월, 카터 프로덕츠와 아메리칸 홈 프로덕츠는 경미한 진정제 시장을 독점하기 위해 공모한 혐의로 기소되었다. 미국 정부는 카터가 메프로바메이트 특허를 사용하려는 모든 회사에 무료로 제공하도록 명령했다.[16]

1965년 4월, 메프로바메이트는 진정제에서 진정제로 변경되었고, ''미국 약전''에 이 판결이 발표되었다. ''의학 레터''는 메프로바메이트가 권장 복용량보다 약간 높은 용량에서도 중독성이 있을 수 있다고 밝혔다.[17] 1967년 12월, 메프로바메이트는 식품, 의약품 및 화장품법의 남용 관리 개정안에 따라 규제되었다.[18] 1970년, 메프로바메이트는 신체적 및 심리적 의존성을 유발하는 것으로 밝혀지면서 규제 물질로 지정되었다.

2012년 1월 19일, 유럽 의약품청유럽 연합에서 메프로바메이트를 포함하는 모든 의약품에 대한 판매 허가를 철회했다.[19] 2013년 10월, 캐나다 또한 판매 허가를 철회했다.[20]

2. 1. 개발

프랭크 버거는 영국의 제약 회사 실험실에서 페니실린 방부제를 연구하던 중, 메페네신이라는 화합물이 실험동물을 진정시키는 효과를 발견했다.[2] 버거는 1946년 ''영국 약리학 저널''에 게재된 논문에서 이 효과를 "진정(Tranquilizing)"이라고 표현했다.[3][4] 그러나 메페네신은 작용 시간이 짧고, 뇌보다 척수에 더 큰 영향을 미치며, 약한 활성을 보인다는 단점이 있었다.[5]

1950년 5월, 버거는 미국 뉴저지주 카터 프로덕츠로 이직하여 화학자 버나드 존 루드비히와 함께 메페네신의 세 가지 단점을 극복한 메프로바메이트를 합성했다.[6]

2. 2. 상업화 및 대중화

카터 프로덕츠의 자회사인 윌리스 연구소(Wallace Laboratories)는 메프로바메이트의 라이선스를 구매하고, 뉴저지 주 밀타운의 이름을 따 "밀타운(Miltown)"이라는 상품명으로 출시했다.[7] 1955년에 출시된 밀타운은 빠른 속도로 미국에서 가장 많이 팔리는 정신과 치료제가 되었으며, 할리우드에서도 인기를 얻었다.[7] 밀턴 벌레와 같은 유명 인사들이 텔레비전 쇼에서 이 약물을 홍보하면서, "엉클 밀타운"이라는 별명까지 얻었다.[13] 1956년 말까지 미국인 20명 중 1명이 메프로바메이트를 복용할 정도로 널리 사용되었다.[14] 메프로바메이트는 아메프로마트(Amepromat), 키베(Quivet), 지르폰(Zirpon) 등 100개 이상의 다양한 상품명으로 판매되었다.[8]

2. 3. 한국에서의 역사

1956년, 다이이치산쿄(Daiichi Sankyo)가 '''아트라키신'''이라는 상품명으로 한국 최초의 트란퀼라이저를 출시했다.[38] 이듬해 1억 엔의 광고비를 투입하여 5억 엔의 매출을 기록하는 등 대표적인 약물이 되었다.[38] "문화병", "도시병", 노이로제 치료제로 대대적인 홍보를 진행했으며, 주부의 짜증이나 아기의 밤 울음에도 효과가 있다는 광고 문구 덕분에 광범위한 계층에서 메프로바메이트를 복용하게 되었다.[38]

1959년, 후생성 보험국은 메프로바메이트의 남용과 의존성 위험을 경고하며 "사용 제한 통첩" 대상으로 지정했지만, 의료 관계자 외에는 제대로 전달되지 않았다.[38] 1961년, 약사법에 따른 습관성 의약품으로 지정되었으나,[38] 1970년대까지도 청소년 남용 문제가 국회에서 논의될 정도로 여전히 시중에서 쉽게 구할 수 있었다.[38]

1971년, 다이이치 제약이 아트라키신의 출하를 중단하고, 후생성이 모든 정신 안정제를 지정 의약품으로 지정하면서 메프로바메이트는 시장에서 사라졌다.[36]

2. 4. 규제 및 판매 중단

1960년대에 들어서면서 메프로바메이트의 신체적, 심리적 의존성 문제가 밝혀지기 시작했다. 1965년 4월, 전문가들은 메프로바메이트를 진정제가 아닌 진정제로 판결하고 ''미국 약전''(U.S. Pharmacopoeia)에 이 내용을 발표했다. ''의학 레터''(Medical Letter)는 메프로바메이트가 권장 복용량보다 약간 높은 용량에서도 중독성이 있을 수 있다고 밝혔다.[17] 1967년 12월, 메프로바메이트는 식품, 의약품 및 화장품법의 남용 관리 개정안에 따라 규제 대상이 되어 생산 및 유통 기록을 보관해야 했고, 처방 기간 및 재충전에 제한이 가해졌다.[18]

1970년, 메프로바메이트는 신체적 및 심리적 의존성을 유발하는 것으로 밝혀지면서 규제 물질로 지정되었다.

2012년 1월 19일, 유럽 의약품청은 "약물과 관련된 심각한 부작용으로 인해" 유럽 연합에서 메프로바메이트를 포함하는 모든 의약품에 대한 판매 허가를 철회했다. 이 기관의 인체 사용 의약품 위원회는 "메프로바메이트의 이점이 위험보다 크지 않다고 결론 내렸다."[19] 2013년 10월, 캐나다 또한 판매 허가를 철회했다.[20]

일본에서는 1959년에 후생성 보험국이 메프로바메이트를 "사용 제한 통첩" 대상으로 지정했지만, 일반에 널리 알려지지는 않았다. 1961년에는 약사법에 의한 습관성 의약품으로 지정되었으나, 1970년대까지도 청소년 남용 문제가 지속되었다. 1971년, 다이이치산쿄가 아트라키신 출하를 중단하고, 후생성이 정신 안정제를 모두 지정 의약품으로 지정하면서 시장에서 사라졌다.[36]

3. 약리학적 특징

메프로바메이트는 더 안전하다고 판매되었지만, 바르비투르산염과 대부분의 약리학적 효과와 위험성을 공유하며, 바르비투르산염 결합 부위에 작용한다(유효 용량에서는 진정 효과가 덜하다). 결신 발작에 대한 항경련 효과가 있지만, 전신성 강직-간대 발작을 악화시킬 수 있다고 보고된다. 관련 약물로는 카리소프로돌 및 티바메이트 (메프로바메이트의 전구약물), 펜프로바메이트, 펠바메이트, 메부타메이트 및 메토카르바몰이 있다.

3. 1. 작용 기전

메프로바메이트의 작용 기전은 완전히 알려지지 않았다. 동물 연구에서 시상변연계를 포함한 중추 신경계의 여러 부위에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 메프로바메이트는 GABA A 수용체에 결합하여[21][22] 망상체와 척수에서 신경 소통을 방해하여 진정 및 통증 인지 변화를 유발한다. 메프로바메이트는 GABA가 없는 경우에도 전류를 활성화하는 능력이 있다.[21] 이러한 비교적 독특한 특성으로 인해 메프로바메이트는 다른 GABA 매개 약물(예: 알코올)과 함께 사용될 때 특히 위험하다. 또한 강력한 아데노신 재흡수 억제제이기도 하다.[23][24]

3. 2. 적응증

메프로바메이트는 불안의 단기 완화를 위해 허가되었지만, 메프로바메이트의 항불안 효과가 진정 효과와 분리될 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 불안 치료를 위한 선택적 제제로서의 효과는 인간에게 입증되지 않았으며, 이러한 목적으로 벤조디아제핀만큼 자주 사용되지 않는다.

메프로바메이트는 경구 투여용 200mg 및 400mg 정제로 제공된다. 또한 근육 이완제 역할을 하는 복합 약물 에콰제식(2002년 영국에서 단종)의 구성 성분이기도 하다.

메프로바메이트는 바르비투르산염과 마찬가지로 진통/마취 가능성을 가지고 있다. 또한 복합 진통제인 Stopayne 캡슐 [ 파라세타몰(아세트아미노펜), 카페인코데인 인산염과 함께]의 구성 성분으로도 발견된다.

4. 부작용 및 과다 복용

메프로바메이트 과다 복용 증상으로는 졸음, 두통, 무기력, 무반응 또는 혼수 상태, 근육 조절 상실, 심각한 호흡 장애 또는 정지, 쇼크 등이 있다.[26] 메프로바메이트 12g 만으로 사망한 사례가 보고되었으며, 40g을 복용하고 생존한 사례도 있다. 과다 복용 시 메프로바메이트 정제는 위 모발 응고물을 형성하여 내시경을 통해 용해되지 않은 정제 덩어리를 물리적으로 제거해야 할 수 있다. 따라서 활성탄 투여는 4시간 이상 경과했거나 수치가 상승하는 경우에도 고려해야 한다.[27]

메프로바메이트는 스케줄 IV 약물(미국) (남아프리카 공화국에서는 S5)이며[28] 향정신성 물질에 관한 협약에 따라 규제된다. 장기간 사용하면 신체적 의존성을 유발할 수 있으며, 바르비투르산염과 알코올(진전 섬망)과 유사한 생명을 위협할 수 있는 금단 증후군을 유발할 수 있다. 이러한 이유로 중단은 종종 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 용량을 천천히 줄이는 연장된 요법을 통해 이루어진다. 또는 환자는 감량 시도 전에 디아제팜과 같은 더 오래 작용하는 가바성 제제로 전환될 수 있다 (Methadone|메타돈영어 치료가 아편 중독에 사용되는 방식과 유사).

1973년 배우이자 무술가인 이소룡의 사망 원인으로 급성 뇌부종이 널리 알려져 있지만, 이소룡의 사망에 복합적으로 작용하여 기여했을 수 있는 또 다른 요인은 메프로바메이트와 아스피린을 결합한 브랜드인 에콰제식 복용 결정이었다.[29]

2008년 1월 Drug Safety Update의 긴급 기사로 카리소프로돌에 대한 최근 유럽 검토가 발표되었으며, 이 검토에서 의약품 위원회는 치료의 위험이 이점보다 크다고 결론 내렸다. 이 검토는 노르웨이 의약청의 우려로 촉발되었으며, 카리소프로돌(투여 후 메프로바메이트로 전환)이 남용, 중독, 취기 및 정신 운동 장애의 위험 증가와 관련이 있었다는 내용이었다(2008년 2월).[30]

유럽 의약품청은 2012년 1월 유럽 연합에서 메프로바메이트 함유 의약품의 판매 허가 중단을 권고했다.

5. 합성



메프로바메이트(2-메틸-2-프로필-1,3-프로판다이올 다이카바메이트)는 2-메틸발레르알데히드를 포름알데히드 두 분자와 반응시킨 후, 생성된 2-메틸-2-프로필프로판-1,3-다이올을 포스겐과 암모니아를 이용하여 다이카바메이트로 변환하여 합성한다.

참조

[1] 웹사이트 RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial https://www.in.gov.b[...] Diário Oficial da União 2023-03-31
[2] 서적 Let them eat prozac https://books.google[...] J. Lorimer & Co 2003
[3] 논문 The pharmacological properties of α:β-dihydroxy-γ-(2-methylphenoxy)-propane (myanesin) 1946-12
[4] 논문 The mode of action of myanesin 1947-12
[5] 논문 The role of serendipity in drug discovery 2006
[6] 논문 Some anticonvulsant agents derived from 1, 3-propanediol
[7] 서적 The Age of Anxiety: A History of America's Turbulent Affair with Tranquilizers https://books.google[...] Basic Books
[8] 웹사이트 Meprobamate http://webbook.nist.[...] National Institute of Standards and Technology (NIST)
[9] 뉴스 New Hope Arises On Cancer Serum https://www.nytimes.[...] 1955-12-28
[10] 뉴스 ALCOHOLIC PERIL FOUND IN DRUGS; Some Tranquilizing Therapy May Be Habit-Forming, Physicians Tell Parley http://select.nytime[...] 1956-04-01
[11] 뉴스 How Mother Found Her Helper http://www.newsweek.[...] 2009-01-22
[12] 웹사이트 'BEHAVIOR' DRUGS NOW ENVISIONED; Aldous Huxley Predicts They Will Bring Re-Examining of Ethics and Religion https://www.nytimes.[...] 1956-10-19
[13] 서적 The age of anxiety : a history of America's turbulent affair with tranquilizers Basic Books 2009
[14] 뉴스 Miltown: a game-changing drug you've probably never heard of https://www.cbc.ca/r[...]
[15] 서적 Psychopharmacology for Mental Health Professionals: An Integrative Approach Cengage Learning
[16] 웹사이트 TRUST SUIT NAMES 2 DRUG CONCERNS; Makers of Tranquilizers Are Accused https://select.nytim[...] 1960-01-28
[17] 웹사이트 MILTOWN OFF LIST OF TRANQUILIZERS; But It Will Continue to Be Used as a Sedative https://www.nytimes.[...] 1965-04-22
[18] 웹사이트 Tranquilizer Is Put Under U.S. Curbs; Side-Effects Noted https://www.nytimes.[...] 1967-12-06
[19] 웹사이트 Questions and answers on the suspension of the marketing uthorisations for oral meprobamate-containing medicines http://www.ema.europ[...] 2012-01-19
[20] 웹사이트 282 MEP (meprobamate-containing medicine) - Market Withdrawal, Effective October 28, 2013 - For Health Professionals http://healthycanadi[...] 2021-08-25
[21] 논문 Barbiturate-like actions of the propanediol dicarbamates felbamate and meprobamate http://jpet.aspetjou[...] 1997-03
[22] 논문 Assessment of direct gating and allosteric modulatory effects of meprobamate in recombinant GABA(A) receptors 2016-03
[23] 논문 A purinergic component in the central actions of meprobamate 1984-06
[24] 논문 A possible role of endogenous adenosine in the sedative action of meprobamate 1985-12
[25] 서적 Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics https://books.google[...] McGraw-Hill Professional 2005-10-28
[26] 웹사이트 Meprobamate https://livertox.nlm[...] U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services
[27] 논문 Meprobamate overdosage: a continuing problem 1977-12
[28] 웹사이트 medicineprices.org.za https://medicinepric[...] 2023-07
[29] 웹사이트 How Did Bruce Lee Die? New Book Has a Sad, Strange Explanation (Podcast) https://www.thewrap.[...] 2018-07-20
[30] 웹사이트 Carisoprodol and meprobamate: risks outweigh benefits http://www.mhra.gov.[...] 2008-02
[31] 특허 Dicarbamates of substituted propane diols
[32] 특허 Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl-propandiol-1,3
[33] 논문 Some Anticonvulsant Agents Derived from 1,3-Propanediols
[34] 서적 向精神薬マニュアル 医学書院 2008-09
[35] 서적 薬物・アルコール関連障害 中山書店 1999-06
[36] 서적 精神医療の歴史 中山書店 1999-09
[37] 간행물 WHO Expert Committee on Addiction-Producing Drugs - Seventh Report / WHO Technical Report Series 116 http://whqlibdoc.who[...] World Health Organization 1957
[38] 서적 現代世相風俗史年表:1945-2008 河出書房新社



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