페니실린

3. 항균 메커니즘

베타-락탐계 항생제는 세균 세포벽의 펩티도글리칸 교차연결 배열을 망가뜨린다. 페니실린의 베타-락탐 부분은 펩티도글리칸 분자를 연결하는 트랜스펩티데이스와 무작위로 결합하여 세균 세포벽을 약화시킨다. 약화된 세포는 삼투압 변화를 견디지 못하고 터져 죽게 된다.^[45]

페니실린은 그람 양성 세균의 경우 세포에 쉽게 들어갈 수 있다. 그람 양성 세균은 외부 세포막이 없고 두꺼운 세포벽 안에 갇혀 있기 때문이다.^[45] 페니실린 분자는 세포벽의 당단백질 사이를 통과할 수 있을 정도로 작아 그람 양성 세균에 매우 취약하다.^[79][46]

그람 음성 세균의 경우, 세균은 더 얇은 세포벽을 가지고 있지만 외부 표면은 외부막이라는 추가적인 세포막으로 덮여 있다. 외부막은 친수성 분자의 통과를 막는 지질다당류 사슬로, 유독 물질에 대한 첫 번째 방어선 역할을 하며 항생제에 대한 상대적인 내성의 원인이 된다.^[47] 그러나 페니실린은 여전히 지방 분자 사이에 분산되어 포린 (외부막 단백질)을 통해 확산되어 그람 음성 종에 들어갈 수 있다.^[48] 포린을 통한 확산 속도는 약물 분자의 크기에 따라 결정된다. 예를 들어, 페니실린 G는 크고 포린을 통해 천천히 들어가지만, 더 작은 암피실린과 아목시실린은 훨씬 더 빠르게 확산된다.^[49] 반대로 큰 반코마이신은 포린을 통과할 수 없어 그람 음성 세균에 효과가 없다.^[50]

4. 종류

알렉산더 플레밍은 1929년 페니실리움 루벤스에서 항균 물질을 발견했다.^[9] 현대에는 티아졸리딘 고리가 β-락탐 핵에 융합된 β-락탐 항균제를 페니실린이라 통칭한다.^[12]

''페니실리움'' 곰팡이의 주요 활성 성분은 다음과 같다.^[13][14]

''페니실리움''의 다른 미량 활성 성분으로는 페니실린 O,^[20][21] 페니실린 U1, 페니실린 U6가 있다. 추출된 페니실린의 정확한 구성은 사용된 ''페니실리움'' 곰팡이의 종과 배양 배지에 따라 달라진다.^[8] 예를 들어, 페니실리움 크리소게눔을 옥수수 침지액 배지에서 배양하면 벤질페니실린가 주성분이 되고,^[8] 페녹시에탄올이나 페녹시아세트산을 첨가하면 페녹시메틸페니실린가 주성분이 된다.^[8]

6-아미노페니실린산(6-APA)은 벤질페니실린에서 유도된 화합물로, 다양한 반합성 페니실린 제조에 사용되는 전구체이다. 페니실린은 역사적으로 '단위'로 처방되었으나, 미국 외 지역에서는 거의 사용되지 않는다. 현재는 순수한 벤질페니실린 제제가 사용되면서 단위 사용의 필요성이 줄었다.

페니실린은 티아졸리딘 고리와 R 측쇄, 그리고 4원자 고리인 베타-락탐 고리로 구성되어 있으며, R 치환체에 따라 항균 스펙트럼, 안정성, 베타-락타마제에 대한 감수성이 달라진다.

페니실린과 관련된 세 가지 주요 반합성 항생제 그룹은 6-APA에 다양한 측쇄를 첨가하여 합성된다.

• 항포도구균 항생제: 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린, 나파실린, 옥사실린 등. 포도구균 페니실리나제에 의해 분해되지 않는 저항성을 갖는다.
• 광범위 항생제: 암피실린, 아목시실린 등. ''대장균'' 및 ''살모넬라 타이피''와 같은 그람 음성 세균에 작용하지만, 내성이 흔하게 나타난다.
• 항녹농균 페니실린: 카르베니실린, 티카르실린, 피페라실린 등. 그람 음성 세균인 ''녹농균''에 효과가 있도록 개발되었다.

4. 1. 천연 페니실린

벤질페니실린은 위산에 의해 파괴되어 경구 투여가 불가능하지만, 페녹시메틸페니실린은 위산에 비교적 강해 경구 복용이 가능하다.^[34]

벤질페니실린의 적응증은 다음과 같다.^[17]

• 봉와직염
• 어린이 패혈증
• 탄저병, 방선균증, 클로스트리디움 감염, 보툴리누스 중독증, 가스 괴저, 파상풍, 디프테리아, 돼지단독 심내막염, 푸소스피로헤타증, ''리스테리아'' 감염, ''파스퇴렐라'' 감염, 하버힐열, 쥐 물린 열, 임질균 전신 감염, 수막구균 수막염 및/또는 패혈증, 매독

• 피부 감염증
• 화농성연쇄상구균 감염증 (연쇄상구균 인두염 등)
• 류마티스열
• 메트로니다졸과 병용시 치은염

4. 2. 반합성 페니실린

• 베타-락타메이스 저항성 페니실린: 스펙트럼은 좁지만 베타-락타메이스의 기능을 억제한다. 포도상구균의 특정 감염증에 다른 항생제보다 효과가 좋다.
• 메티실린
• 디클록사실린
• 옥사실린
• 나프실린
• 플루클록사실린
• 광범위 페니실린: 스펙트럼 범위를 넓힌 것으로, 아목시실린은 경구 투여 시 생체 활성화도 향상되었으나 베타-락타메이스 억제 능력은 없다.
• 아목시실린
• 암피실린
• 항녹농균 페니실린: 그람 양성 세균뿐만 아니라 그람 음성 세균까지 스펙트럼 범위를 넓혔다. 일부는 녹농균(''Pseudomonas aeruginosa'')에도 감수성이 있으나, 베타-락타메이스 억제 능력은 없다.
• 피페라실린
• 티카실린
• 아즐로실린
• 카르베니실린

4. 3. 베타-락타메이스 저해제와의 복합제

• 아목시실린/클라불란산 (AMPC/CVA): 경구제. 아목시실린 단독으로는 무효한 균종에도 유효하다 (상품명 오구멘틴, 클라바목스).^[1]
• 암피실린/설박탐 (SBT/ABPC): 주사제. 주로 호흡기 감염증, 수술 전후 감염 예방에 사용된다. 일부 혐기성 세균에도 유효하다. 2006년 시점에서는 일본에서 가장 많이 사용되는 주사용 페니실린 제제이다. (상품명 유나신 S®).^[1]
• 티카르실린/클라불란산 (TIPC/CVA): 주사제. 일본에서는 판매 중지되었다(메이지 제과-GSK).^[1]
• 피페라실린/타조박탐 (TAZ/PIPC): 주사제. 그람 음성균에 강하다. 세계에서 가장 많이 소비되는 주사 항균제이다 (상품명 조신).^[1]

5. 내성

페니실린이 사용되면서, 페니실린에 대한 약제 내성을 새롭게 획득한 '''페니실린 내성균'''이 출현했다. 페니실린 내성균은 페니실린이 실용화된 지 수년 후에 임상 현장에서 분리되었으며, 항생제의 무분별한 남용이 계기가 되어 확대되었고, 1960년대에는 페니실린 내성균 문제가 현저해져 의료상 큰 문제가 되었다.

알렉산더 플레밍은 1928년 원시적인 페니실린을 발견했을 때, 많은 세균이 페니실린의 영향을 받지 않는다는 것을 관찰했다.^[79] 1940년, 언스트 체인과 에드워드 에이브러햄은 대장균(Escherichia coli)과 같이 페니실린에 감수성이 없는 세균이 페니실리나제라는 특정 효소를 생성하여 페니실린 분자를 분해함으로써 항생제에 내성을 갖는다는 것을 발견했다.^[62]

초기 페니실린 내성균은 페니실리나제 (β-락타마제)라는 β-락탐 고리를 가수 분해하여 고리 열림을 하는 효소를 생산했다. 이는 약제 분해 효소의 유전자를 돌연변이 시키거나, 파지나 플라스미드를 통해 획득한 것이었다. 이에, 이러한 분해 효소에 의한 분해를 받지 않는 페니실린계 항생제인 메티실린이 개발되었다. 또한, 페니실린과 클라불란산 등의 β-락타마제 저해제를 함께 사용함으로써 내성균 문제를 해결해 왔다.

페니실린은 세균이 세포벽을 만드는 데 필요한 효소인 페니실린 결합 단백질(PBP)에 결합하여 작용한다. 많은 내성균은 β-락타마제를 생산함으로써 페니실린을 분해하여 내성을 얻고 있다. β-락타마제는 PBP의 일종이며, 페니실린을 분해하는 활성이 있다.

원래 염색체상에 가지고 있던 PBP 유전자를 발현할 수 있는 균주가, 인간이 페니실린을 남용한 것으로 인해 도태에서 살아남아, β-락타마제 생산균의 비율이 증가하게 된 것이다.

5. 1. 내성 기전

• '''β-락타메이스 생성''': 세균이 β-락타메이스라는 효소를 생성하여 페니실린 분자를 분해한다. 1940년, 언스트 체인과 에드워드 에이브러햄은 대장균(Escherichia coli)이 페니실린을 분해하는 효소인 페니실리나제를 생성한다는 것을 발견했다.^[62] 페니실리나제는 현재 β-락타마제라고 불리는 효소의 일종으로, β-락탐 고리를 가수분해하여 페니실린의 항균 활성을 없앤다.^[70][71] 2,000개 이상의 β-락타마제가 알려져 있으며, 각각 다른 아미노산 서열과 효소 활성을 가지고 있다.^[71]

• '''페니실린 결합 단백질(PBP) 변이''': 세균의 세포벽 합성에 관여하는 효소인 PBP가 변이되어 페니실린과의 결합력이 약해진다. 폐렴 연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae)은 PBP 유전자의 돌연변이를 통해 페니실린에 대한 결합 친화도가 낮은 변이 PBP를 생성한다.^[65] 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA)은 PBP2a (PBP2'라고도 함)라는 변이 단백질을 생성하여 페니실린을 포함한 대부분의 β-락탐계 항생제에 내성을 나타낸다.^[67]

5. 2. 내성균의 예

6. 임상 사용

페니실린은 여러 질환의 치료에 1차 선택 약제로 사용된다.

; 전형적인 폐렴

: 원인균인 폐렴구균이 페니실린 내성인 경우가 많아 배양을 통한 약물 감수성 조사가 필요하다. 페니실린 저감수성 폐렴구균의 경우 대량 투여(1200만~2400만 단위)로 치료할 수 있다. 폐렴구균의 내성 기전이 β-락타마제에 의한 것이라면 합제를 사용하는 방법도 있다.^[12]

; 매독

: 100% 페니실린 감수성이므로, 제1기, 제2기에 대해 아목시실린 등을 사용한다.^[12]

; 인두염

: 세균성인 경우 연쇄상구균이 원인균이 되므로 벤자틴 페니실린 G를 사용하는 경우가 많다. 10일 정도 복용하면 완치된다고 알려져 있다. 전염성 단핵구증과의 감별에 주의해야 한다.^[12]

; 중이염, 부비동염

: 세균성인 경우 전형적인 폐렴과 유사한 원인균이다. 즉, 폐렴구균(그람 양성 구균), 인플루엔자균(그람 음성 간균), 모락셀라 카타랄리스(그람 음성 구균)이다. 1차 선택으로는 항생제를 사용하지 않지만, 증상이 심한 경우 광범위 페니실린인 아목시실린을 사용하는 경우가 많다. 폐와 달리 중이와 부비동은 불결한 장기이므로 어느 정도 균을 죽이면 임상 증상은 개선되므로 문제가 없다.^[12]

; 감염성 심내막염^[12]

; 괴사성 근막염^[12]

7. 부작용

페니실린 사용에 따른 일반적인 부작용(사용자의 1% 이상에서 발생)에는 설사, 과민증, 구역질, 발진, 신경 독성, 두드러기, 칸디다증을 포함한 중복 감염 등이 있다. 드물게(0.1~1%의 사용자) 나타나는 부작용으로는 발열, 구토, 홍반, 피부염, 혈관부종, 간질 환자에게서 특히 자주 발생하는 발작, 가성막 대장염 등이 있다.^[35]

페니실린은 일부 사람들에게 혈청병 또는 혈청병 유사 반응을 일으킬 수 있다. 혈청병은 페니실린을 포함한 약물에 노출된 후 1~3주 후에 발생하는 3형 과민 반응이다. 이는 1형 과민 반응인 진정한 약물 알레르기는 아니지만, 유발 물질에 반복적으로 노출되면 아나필락시스 반응이 나타날 수 있다.^[36][37] 알레르기는 1~10%의 사람에게 발생하며, 노출 후 피부 발진으로 나타난다. IgE 매개 아나필락시스는 약 0.01%의 환자에게서 발생한다.^[38][35]

비경구로 투여되는 벤자틴 벤질페니실린, 벤질페니실린, 그리고 덜하지만 프로카인 벤질페니실린의 경우 주사 부위에 통증과 염증이 흔하게 나타난다. 이 상태는 망상피부염 또는 니콜라우 증후군으로 알려져 있다.^[39][40]

페니실린은 알레르겐으로 작용하여 알레르기 반응을 일으키기 쉽다. 특히, 수만 명 중 한 명 정도의 확률로 아나필락시스 쇼크를 일으킬 수 있으며, 페니실린이 일으키는 심각한 알레르기 증상은 "페니실린 쇼크"라고 불린다. 과거에는 피내 테스트를 실시했지만, 2004년 9월 일본 화학요법 학회의 제안에 따라 후생노동성이 항균제 첨부 문서 개정을 지시하면서 피내 테스트는 점차 폐지되는 추세이다.

페니실린 알레르기 반응은 다음과 같이 분류할 수 있다.

I형 반응은 1시간에서 72시간 사이에 나타날 수 있다. 모든 유형은 알레르기의 쿰스 분류에 대응된다.

페니실린의 부작용은 투여량과 관계없이 알레르기 반응이므로, 부작용이 나타나면 원칙적으로 투여를 중단해야 한다. 특히 간질성 신염과 같은 신장 장애가 있는 경우 투여량 조절을 고려할 수 있지만, 알레르기성 장애이므로 투여량 변경은 의미가 없다. 단, 매독 치료에 페니실린을 사용할 때 나타나는 야리시-헤르크스하이머 반응은 알레르기 반응이 아니므로 투여를 중단해서는 안 된다.

페니실린에 의한 아나필락시스 발생 빈도는 낮지만, 알레르기 발생률은 0.7~10% 정도이다. 발진 등이 나타나면 다른 계열의 약물로 변경하는 것이 좋다. 세펨계 항생제와 교차 반응을 일으킬 수 있지만, 빈도가 높지 않으므로 약물 변경은 의미가 있다. 매독 치료와 같이 알레르기가 나타나더라도 페니실린 사용을 지속해야 하는 경우에는 알레르기 전문의의 지도 하에 탈감작을 실시할 수 있다.

1956년 도쿄 대학 법학부장 오다카 아사오가 "페니실린 쇼크"로 사망한 사건은 보도 기관에서 크게 다루어졌으며, 이를 계기로 페니실린에 의한 쇼크사 환자가 이미 100명에 달했다는 사실이 밝혀져 사회 문제가 되었다.^[142]

8. 생합성

페니실린은 곰팡이 ''페니실리움 루벤스(Penicillium rubens)''가 다양한 종류의 당을 발효시켜 생산한다.^[123] 발효 과정은 곰팡이의 성장이 스트레스에 의해 억제될 때 2차 대사 산물로 페니실린을 생성한다.^[123]

참조

_[1] 논문 Tips from Other Journals – Antibiotic Use During Pregnancy and Lactation http://www.aafp.org/[...] 2006-09-15
_[2] 웹사이트 American Chemical Society National Historic Chemical Landmarks. Penicillin Production through Deep-tank Fermentation https://www.acs.org/[...] 2022-06-15
_[3] 논문 Proteomics and Penicillium chrysogenum: Unveiling the secrets behind penicillin production Elsevier 2019-04
_[4] 웹사이트 Penicillin Production https://www.news-med[...] 2022-06-15
_[5] 논문 Management of penicillin allergy in primary care: a qualitative study with patients and primary care physicians 2021-06
_[6] 논문 Reappraising Fleming's snot and mould 2020
_[7] 논문 Streptococcal Meningitis treated With Penicillin. 1943
_[8] 논문 Chemistry of penicillin 1947-07
_[9] 논문 The true history of the discovery of penicillin, with refutation of the misinformation in the literature 1999
_[10] 논문 '[Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases]'
_[11] 웹사이트 Nobel Lecture https://www.nobelpri[...] 2020-07-19
_[12] 서적 Medicinal Chemistry Oxford University Press 2017
_[13] 논문 Recommendations of the International Conference on Penicillin. 1945-01-12
_[14] 논문 Chemistry of Penicillin https://www.jstor.or[...] American Association for the Advancement of Science 2022-05-09
_[15] 논문 The Relative Activity of Penicillins F, G, K, and X Against Spirochetes and Streptococci in Vitro 1946-07
_[16] 웹사이트 Penicillin F https://pubchem.ncbi[...] National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2020-12-26
_[17] 웹사이트 Penicillin G https://pubchem.ncbi[...] National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2020-12-26
_[18] 웹사이트 Penicillin X https://pubchem.ncbi[...] National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2020-12-26
_[19] 웹사이트 Penicillin K https://pubchem.ncbi[...] National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2020-12-26
_[20] 웹사이트 Penicillin O https://pubchem.ncbi[...] National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2020-12-26
_[21] 논문 The natural penicillins 1970-09
_[22] 웹사이트 Benzylpenicillin sodium 1200mg Powder for Injection https://www.medicine[...] Datapharm Ltd. 2020-12-28
_[23] 웹사이트 Penicillin-VK https://www.accessda[...] US FDA 2020-12-28
_[24] 웹사이트 Penicillin, 5,000 Oxford Units https://americanhist[...] 2020-12-28
_[25] 논문 Penicillin in general practice 1947-02
_[26] 서적 Antimicrobial Drugs: A Chronicle of a Twentieth Century Medical Triumph Oxford University Press 2008
_[27] 논문 Further observations on penicillin.
_[28] 논문 Microbiological Aspects of Penicillin: I. Methods of Assay 1943-08
_[29] 논문 World Standard and Unit for Penicillin 1945-06
_[30] 논문 The second international standard for penicillin
_[31] 논문 International Standard for phenoxymethylpenicillin
_[32] 논문 The international reference preparation of penicillin K
_[33] 웹사이트 Penicillin G Potassium Injection, USP https://www.accessda[...] US FDA 2020-12-28
_[34] 간행물 Beta Lactam Antibiotics http://www.ncbi.nlm.[...] StatPearls Publishing 2021-01-05
_[35] 서적 Australian Medicines Handbook Australian Medicines Handbook
_[36] 논문 The facts about penicillin allergy: a review 2010-01
_[37] 논문 Antibiotic allergy 2019-01
_[38] 서적 Top 100 drugs: clinical pharmacology and practical prescribing Churchill Livingstone 2015
_[39] 논문 Nicolau syndrome: A literature review 2015
_[40] 논문 "[Nicolau syndrome caused by penicillin preparations: review of the literature in search for potential risk factors]" 1998
_[41] 논문 β-Lactams: chemical structure, mode of action and mechanisms of resistance 2013
_[42] 문서 Nicolaou (1996), p. 43.
_[43] 논문 Three decades of the class A beta-lactamase acyl-enzyme 2009-10
_[44] 논문 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a pervasive pathogen highlights the need for new antimicrobial development 2010-12
_[45] 논문 The bacterial cell envelope 2010-05
_[46] 논문 Cellular impermeability and uptake of biocides and antibiotics in Gram-positive bacteria and mycobacteria 2002
_[47] 논문 Porins and small-molecule translocation across the outer membrane of Gram-negative bacteria https://discovery.uc[...] 2021-07-30
_[48] 서적 Bacterial Cell Walls and Membranes 2019
_[49] 논문 Mechanisms of action of systemic antibiotics used in periodontal treatment and mechanisms of bacterial resistance to these drugs 2012
_[50] 논문 Vancomycin-Arginine Conjugate Inhibits Growth of Carbapenem-Resistant ''E. coli'' and Targets Cell-Wall Synthesis 2019-09
_[51] 논문 Resistance of Gram-Negative Bacteria to Current Antibacterial Agents and Approaches to Resolve It 2020-03
_[52] 논문 The mechanism of action of penicillin. Penicillin acylates the active site of Bacillus stearothermophilus D-alanine carboxypeptidase 1980-05
_[53] 웹사이트 Benzylpenicillin https://www.drugbank[...] 2019-01-22
_[54] 논문 Synthesis of Functionalized N-Acetyl Muramic Acids To Probe Bacterial Cell Wall Recycling and Biosynthesis 2018-08
_[55] 논문 The crystal structure of the penicillin-binding protein 2x from Streptococcus pneumoniae and its acyl-enzyme form: implication in drug resistance 2000-06
_[56] 서적 Mechanism of Action http://www.facm.ucl.[...] 2014-03-13
_[57] 논문 Morphological and ultrastructural changes in bacterial cells as an indicator of antibacterial mechanism of action https://zenodo.org/r[...] 2019-10-10
_[58] 논문 Penicillin-aminoglycoside synergy and post-antibiotic effect for enterococci 1989-02
_[59] 논문 β-lactam antibiotics inhibit chloroplast division in a moss (Physcomitrella patens) but not in tomato (Lycopersicon esculentum) http://cat.inist.fr/[...] 2009-03-30
_[60] 논문 Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents 2009-12
_[61] 논문 Continuous-infusion penicillin home-based therapy for serious infections due to penicillin-susceptible pathogens 2007-05
_[62] 논문 An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. 1940 1940
_[63] 논문 Mechanisms of resistance and clinical relevance of resistance to β-lactams, glycopeptides, and fluoroquinolones 2012-02
_[64] 논문 The porin and the permeating antibiotic: a selective diffusion barrier in Gram-negative bacteria https://www.nature.c[...] 2024-12-10
_[65] 논문 Drug-resistant Streptococcus pneumoniae: rational antibiotic choices 1999-05
_[66] 논문 Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus https://www.reposito[...] 2015
_[67] 논문 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): molecular aspects of antimicrobial resistance and virulence https://pubmed.ncbi.[...] 2021-01-08
_[68] 논문 Penicillin-binding proteins and beta-lactam resistance 2008-03
_[69] 논문 Mutations in Genes Encoding Penicillin-Binding Proteins and Efflux Pumps Play a Role in β-Lactam Resistance in Helicobacter cinaedi 2018-02
_[70] 논문 β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century 2019-08
_[71] 논문 β-Lactamases: A Focus on Current Challenges 2017-01
_[72] 논문 Origins and evolution of antibiotic resistance 2010-09
_[73] 논문 Past and Present Perspectives on β-Lactamases 2018-10
_[74] 논문 Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies 2019
_[75] 서적 Antibiotic Discovery and Development Springer Science & Business Media 2011
_[76] 서적 Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health Chemical Heritage Foundation 1999
_[77] 서적 Marvels of Science: 50 Fascinating 5-Minute Reads Libraries Unlimited
_[78] 논문 10 x '20 Progress – development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America 2013-06
_[79] 논문 On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ
_[80] 논문 Fleming's penicillin producing strain is not Penicillium chrysogenum but P. rubens 2011-06
_[81] 서적 The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle https://archive.org/[...] Holt Paperbacks
_[82] 논문 [Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases]
_[83] 웹사이트 Discovery and Development of Penicillin https://www.acs.org/[...] American Chemical Society 2018-08-21
_[84] 논문 C.G. Paine and the earliest surviving clinical records of penicillin therapy 1986-01
_[85] 논문 Penicillin: 1929-40 1986-07
_[86] 논문 The history of the therapeutic use of crude penicillin 1987-01
_[87] 웹사이트 Ernst B. Chain – Nobel Lecture: The Chemical Structure of the Penicillins https://www.nobelpri[...] 2017-05-10
_[88] 서적 The Antibiotic Paradox: How the Misuse of Antibiotics Destroys Their Curative Powers Da Capo Press
_[89] 논문 Alexander Fleming and the discovery of penicillin Elsevier 2001
_[90] 논문 Pneumococcal Meningitis Treated with Penicillin 1944
_[91] 논문 The Birth of the Biotechnology Era: Penicillin in Australia, 1943–80 2008
_[92] 서적 The Battle Against Bacteria: A Fresh Look https://books.google[...] CUP Archive 2020-12-31
_[93] 논문 10 x '20 Progress – development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America 2013-06
_[94] 논문 A Most Miraculous Mold 2024-12
_[95] 웹사이트 Here is Where: Penicillin Comes to Peoria https://www.historyn[...] 2021-01-04
_[96] 논문 The first use of penicillin in the United States 2008-07
_[97] 간행물 Penicillin history: what happened to first American patient https://time.com/425[...] 2019-03-12
_[98] 웹사이트 Penicillin : Medicine's Wartime Wonder Drug and Its Production at Peoria, Illinois http://www.lib.niu.e[...] lib.niu.edu 2008-02-11
_[99] 웹사이트 The History of Penicillin and Antibiotics https://www.thoughtc[...] 2024-06-09
_[100] 서적 Explorers of the Body: Dramatic Breakthroughs in Medicine from Ancient Times to Modern Science iUniverse 2006
_[101] 서적 Think Like an Engineer https://books.google[...] Oneworld Publications 2016-11-20
_[102] 서적 The History of antibiotics: a symposium American Institute of the History of Pharmacy No. 5
_[103] 웹사이트 G. Raymond Rettew Historical Marker http://explorepahist[...] 2019-06-27
_[104] 논문 The Surgical Legacy of World War II. Part II: The age of antibiotics https://www.ast.org/[...] 2021-01-08
_[105] 특허 Method for Production of Penicillin
_[106] 특허 Method for Production of Penicillin 1948-06-22
_[107] 특허 Method for Production of Penicillin 1949-07-12
_[108] 웹사이트 Making Penicillin Possible: Norman Heatley Remembers http://www.sciencewa[...] Thomson Scientific 2007-02-13
_[109] 서적 Human physiology: an integrated approach. https://archive.org/[...] Pearson Education
_[110] 논문 A review of current treatment strategies for infective endocarditis 2021-03
_[111] 웹사이트 Discovery and development of penicillin http://www.acs.org/c[...] American Chemical Society 2015-01-04
_[112] 논문 Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 June 1913 – 9 May 1999 http://rsbm.royalsoc[...] 2017-05-10
_[113] 웹사이트 The Nobel Prize in Chemistry 1964 https://www.nobelpri[...] 2022-05-09
_[114] 논문 The Total Synthesis of Penicillin V 1957-03-05
_[115] 논문 The Total Synthesis of Penicillin V 1959-06-20
_[116] 웹사이트 Biographical Memoirs: John Clark Sheehan http://www.nap.edu/r[...] The National Academy Press 2013-01-28
_[117] 논문 The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century 2000-01
_[118] 뉴스 Professor John C. Sheehan Dies at 76 http://web.mit.edu/n[...] 1992-04-01
_[119] 논문 Synthesis of penicillin: 6-aminopenicillanic acid in penicillin fermentations 1959-01
_[120] 논문 The 50th anniversary of the discovery of 6-aminopenicillanic acid (6-APA) 2007-01
_[121] 논문 Methicillin-Resistant Staphylococci in a General Hospital 1965-03
_[122] 논문 Cross-reactivity of beta-lactam antibiotics 2001-01
_[123] 서적 Antimicrobial Therapies Springer US 2021
_[124] 논문 Inhibition and repression of homocitrate synthase by lysine in Penicillium chrysogenum 1980-12
_[125] 논문 Recent advances in the biosynthesis of penicillins, cephalosporins and clavams and its regulation 2013-03-01
_[126] 서적 Molecular Biotechnology of Fungal beta-Lactam Antibiotics and Related Peptide Synthetases
_[127] 논문 Molecular regulation of beta-lactam biosynthesis in filamentous fungi 1998-09
_[128] 논문 Proteins of the penicillin biosynthesis pathway 1997-12
_[129] 논문 Expression of genes and processing of enzymes for the biosynthesis of penicillins and cephalosporins 1994-09
_[130] 논문 Chemistry of some fluorescamine–amine derivatives with relevance to the biosynthesis of benzylpenicillin by fermentation. 2002-12
_[131] 웹사이트 Tips from Other Journals – Antibiotic Use During Pregnancy and Lactation http://www.aafp.org/[...] 2006-09-15
_[132] 웹사이트 20世紀の代表的なくすりとは？ https://web.archive.[...] 2015-01-09
_[133] 간행물 EC 6.3.2.26 http://www.genome.jp[...]
_[134] 간행물 반응 http://www.genome.jp[...]
_[135] 간행물 EC 1.21.3.1 http://www.genome.jp[...]
_[136] 간행물 REACTION: R04872 http://www.genome.jp[...]
_[137] 간행물 EC 2.3.1.164 http://www.genome.jp[...]
_[138] 간행물 REACTION: R04868 http://www.genome.jp[...]
_[139] 간행물 EC 5.1.1.17 http://www.genome.jp[...]
_[140] 간행물 반응 http://www.genome.jp[...]
_[141] 웹사이트 ペニシリンとセファロスポリン性抗生物質生合成図 http://www.genome.jp[...]
_[142] 서적 戦後日本病人史
_[143] 서적 碧素・日本ペニシリン物語 新潮社 1978
_[144] 웹사이트 発酵工業の話 II https://web.archive.[...]
_[145] 뉴스 医師がグアテマラで故意の梅毒感染実験 米政府が謝罪 http://www.cnn.co.jp[...] CNN
_[146] 뉴스 米国が1940年代にグアテマラで性病実験、米大統領が謝罪 https://www.afpbb.co[...] AFP
_[147] 뉴스 グアテマラの梅毒実験、感染者が米政府に集団訴訟の構え http://www.cnn.co.jp[...] CNN
_[148] 웹사이트 現場レポートVol.12 https://www.tbs.co.j[...]
_[149] 서적 왜 하필이면 세균이었을까 몸과마음 2004
_[150] 웹사이트 '[네이버 지식백과] 세균 유래설 [Germ theory] (미생물학백과 )' https://terms.naver.[...]
_[151] 서적 왜 하필이면 세균이었을까 몸과마음 2004
_[152] 웹사이트 '[네이버 지식백과] 페니실린 - 최초의 항생제 (생물산책, 과학창의재단, 서홍관)' https://terms.naver.[...]
_[153] 서적 왜 하필이면 세균이었을까 몸과마음 2004
_[154] 웹사이트 '[네이버 지식백과] 세균 유래설 [Germ theory] (미생물학백과 ).' https://terms.naver.[...]
_[155] 웹사이트 '[네이버 지식백과] 페니실린 - 최초의 항생제 (생물산책, 과학창의재단, 서홍관).' https://terms.naver.[...]
_[156] 서적 세계사를 뒤흔든 16가지 발견 다산초당 2008