상호작용체

3. 상호작용체의 크기

어떤 유기체의 상호작용체 크기는 해당 유기체의 게놈 크기보다 생물학적 복잡성과 더 잘 상관관계가 있다는 주장이 제기되었다.^[7] 수천 개의 이진 상호작용을 포함하는 단백질-단백질 상호작용 지도가 현재 여러 종에 대해 이용 가능하지만, 현재 완전한 것은 없으며, 상호작용체의 크기는 여전히 논쟁의 대상이다.

3. 1. 효모 (Yeast)

4. 유전자 상호작용 네트워크

유전자는 서로의 기능에 영향을 미치는 방식으로 상호작용한다. 예를 들어, 돌연변이는 자체로는 해롭지 않을 수 있지만, 다른 돌연변이와 결합하면 치명적일 수 있다. 이러한 유전자는 "유전적으로 상호작용"한다고 말할 수 있다. 이러한 방식으로 연결된 유전자는 ''유전자 상호작용 네트워크''를 형성한다. 이러한 네트워크의 목표는 세포 과정의 기능적 지도를 개발하고, 화학단백질체학을 사용하여 약물 표적을 식별하며, 특성화되지 않은 유전자의 기능을 예측하는 것이다.

2010년에는 약 540만 개의 두 유전자 비교를 통해 "출아 효모"의 모든 유전자의 약 75%에 대한 상호작용 프로파일을 설명하기 위해, 약 17만 개의 유전자 상호작용을 포함하는 가장 "완전한" 유전자 상호작용체가 컴파일되었다.^[8] 유전자는 유사한 기능에 따라 그룹화되어 세포 과정의 기능적 지도를 구축했다.^[8] 이 방법을 사용하여 연구는 다른 어떤 게놈 규모의 데이터 세트보다 알려진 유전자 기능을 더 잘 예측할 수 있었고, 이전에 설명되지 않은 유전자에 대한 기능적 정보를 추가했다.^[8] 이 모델에서 유전자 상호작용은 유전자 보존과 같은 개념 연구에 도움이 될 여러 규모에서 관찰할 수 있다.^[8] 이 연구에서 이루어진 몇 가지 관찰은 음성 상호작용이 양성 상호작용보다 두 배나 많았고, 음성 상호작용이 양성 상호작용보다 더 유익하며, 연결이 더 많은 유전자가 파괴될 때 치사로 이어질 가능성이 더 높다는 것이다.^[8]

5. 상호작용체학 (Interactomics)

'''상호작용체학'''은 생물정보학과 생물학의 교차점에 있는 학문으로, 단백질과 세포 내의 다른 분자들 간의 상호작용과 이러한 상호작용의 결과를 모두 연구하는 것을 다룬다.^[9] 따라서 상호작용체학은 종간 및 종내에서 이러한 상호작용 네트워크(즉, 상호작용체)를 비교하여 이러한 네트워크의 특성이 어떻게 보존되거나 달라지는지를 파악하는 것을 목표로 한다.

상호작용체학은 생물 시스템 또는 유기체에 대한 전반적인 관점을 취하는 "하향식" 시스템 생물학의 한 예이다. 대규모의 유전체 전체 및 단백체 데이터 세트가 수집되고, 서로 다른 분자 간의 상관 관계가 추론된다. 데이터로부터 이러한 분자 간의 피드백에 대한 새로운 가설이 공식화된다. 이러한 가설은 새로운 실험을 통해 테스트할 수 있다.^[10]

6. 상호작용체 연구 방법

상호작용체 연구는 상호작용체학이라고 불린다. 단백질 네트워크의 기본 단위는 단백질-단백질 상호작용(PPI)이다. PPI를 연구하는 방법은 많지만, 전체 상호작용체를 매핑하기 위해 대규모로 사용된 방법은 비교적 적다.

6. 1. 실험적 방법

6. 2. 전산학적 방법

상호작용체가 생성되면, 그 속성을 분석하는 데 다양한 방법이 사용된다. 이러한 분석의 목표는 크게 두 가지로 나뉜다. 첫째, 과학자들은 상호작용의 토폴로지와 같은 상호작용체의 시스템적 속성을 규명하고자 한다. 둘째, 개별 단백질과 네트워크 내에서의 역할을 중심으로 연구가 진행될 수 있다. 이러한 분석은 주로 생물정보학 방법을 사용하여 수행된다.^[46]

6. 2. 1. 검증 (Validation)

우선, 상호작용체의 범위와 품질을 평가해야 한다. 상호작용체는 실험 방법의 한계로 인해 결코 완전할 수 없다. 예를 들어, 전형적인 Y2H 스크린은 상호작용체 내 모든 상호작용의 약 25%만을 탐지하는 것으로 추정된다.^[46] 상호작용체의 범위는 독립적인 검정을 통해 발견되고 검증된 잘 알려진 상호작용의 벤치마크와 비교하여 평가할 수 있다.^[13] 다른 방법으로는 관련된 단백질의 알려진 주석의 유사성을 계산하여 거짓 양성을 걸러내거나, 이들 단백질의 세포 내 국소화를 사용하여 상호작용의 가능성을 정의한다.^[14]

6. 2. 2. PPI 예측 (Predicting PPIs)

실험 데이터를 바탕으로 한 '''상동성 전이'''는 상호작용체를 예측하는 방법 중 하나이다. 이 방법은 한 유기체의 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 이용하여 다른 유기체에서 상동 단백질 간의 상호작용, 즉 ''인터로그''를 예측한다.^[15] 그러나 원본 데이터의 신뢰성 문제(거짓 양성 및 거짓 음성 포함) 등 몇 가지 제한 사항이 존재한다.^[15] 또한, 단백질과 그 상호작용은 진화 과정에서 변화하여, 일부가 소실되거나 새로 생겨났을 수 있다. 그럼에도 불구하고, Bacillus licheniformis의 상호작용체^[16] 등 많은 상호작용체가 예측되었다.

일부 알고리즘은 구조적 복합체에 대한 실험적 증거와 결합 인터페이스의 원자 수준의 세부 정보를 활용하여 단백질-단백질 복합체의 상세한 원자 모델을 생성한다.^[17][18] 나아가 다른 단백질-분자 상호작용도 생성한다.^[19][20] 반면, 시퀀스 정보만을 이용하여 오류가 많지만 편향되지 않은 완전한 상호작용 네트워크를 생성하는 알고리즘도 있다.^[21]

기계 학습을 사용하는 방법도 존재한다. 이 방법들은 세포 내 공동 위치, 유전자 공동 발현, DNA 상에서 두 단백질을 암호화하는 유전자 간의 거리 등 쌍별 특징을 기반으로 상호작용하는 단백질 쌍과 그렇지 않은 쌍을 구별한다.^[22][23] 랜덤 포레스트는 단백질 상호작용 예측에 가장 효과적인 기계 학습 방법으로 알려져 있다.^[24] 이러한 방법들은 인간 상호작용체, 특히 막 단백질의 상호작용체^[23] 및 정신분열증 관련 단백질의 상호작용체^[22]를 발견하는 데 활용되었다.

6. 2. 3. PPI 텍스트 마이닝 (Text mining of PPIs)

과학 문헌에서 상호작용 네트워크를 체계적으로 추출하려는 노력이 이루어졌다. 이러한 접근 방식은 동일한 맥락(예: 문장)에서 함께 언급된 개체의 단순한 동시 발생 통계에서 상호작용 관계를 감지하기 위한 정교한 자연어 처리 및 기계 학습 방법에 이르기까지 복잡성 측면에서 다양하다.^[43]

6. 2. 4. 단백질 기능 예측 (Protein function prediction)

단백질 상호작용 네트워크는 기능이 알려지지 않은 단백질의 기능을 예측하는 데 사용되어 왔다.^[26][27] 이는 일반적으로 특성화되지 않은 단백질이 상호작용하는 단백질과 유사한 기능을 한다는 가정 (연관성에 의한 유죄 추정)에 기반한다. 예를 들어, 기능이 알려지지 않은 단백질인 YbeB는 리보솜 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌으며, 이후 세균 및 진핵생물(고세균은 제외)의 번역에 관여하는 것으로 나타났다.^[28] 이러한 예측은 단일 상호작용에 기반할 수 있지만, 일반적으로 여러 상호작용이 발견된다. 따라서 특정 기능이 상호작용체 사이에서 일반적으로 풍부하다는 점을 감안하여 전체 상호작용 네트워크를 사용하여 단백질 기능을 예측할 수 있다.^[26] ''가설체''라는 용어는 하나 이상의 유전자 또는 단백질이 가상 단백질인 상호작용체를 나타내는 데 사용되었다.^[29]

6. 2. 5. 교란과 질병 (Perturbations and disease)

상호작용체의 토폴로지는 네트워크가 노드(단백질) 또는 엣지(상호작용)의 교란(예: 제거)에 어떻게 반응하는지에 대한 특정 예측을 한다.^[30] 이러한 교란은 유전자, 그리고 그 유전자의 단백질의 돌연변이에 의해 발생할 수 있으며, 네트워크 반응은 질병으로 나타날 수 있다.^[31] 네트워크 분석은 질병의 약물 표적과 생체 지표를 식별할 수 있다.^[32]

6. 2. 6. 네트워크 구조와 토폴로지 (Network structure and topology)

그래프 이론을 사용하여 상호작용 네트워크를 분석할 수 있다. 네트워크 속성에는 차수 분포, 클러스터 계수, 매개 중심성 등이 있다.^[33] 상호작용체의 단백질 간 속성 분포는 상호작용체 네트워크가 종종 척도 없는 네트워크 토폴로지를 갖는다는 것을 보여주었으며, 네트워크 내의 '''기능 모듈'''은 전문화된 서브 네트워크를 나타낸다.^[34] 이러한 모듈은 신호 전달 경로와 같이 기능적이거나 단백질 복합체와 같이 구조적일 수 있다. 실제로, 네트워크 자체만으로는 안정적인 복합체의 존재를 직접적으로 드러내지 않기 때문에, 상호작용체에서 단백질 복합체를 식별하는 것은 어려운 과제이다.

7. 연구된 상호작용체

• '''바이러스 상호작용체'''는 바이러스 또는 파지 단백질 간의 상호작용으로 구성되며, 게놈 크기가 작아 제한된 자원으로 모든 단백질 분석이 가능하여 초기 상호작용체 프로젝트 중 하나였다. 바이러스 상호작용체는 숙주 상호작용체와 연결되어 바이러스-숙주 상호작용 네트워크를 형성한다.^[35]
• '''세균 상호작용체'''는 헬리코박터 파일로리, 대장균, 결핵균 등 다양한 세균에 대해 연구되었다.^[46]
• '''진핵생물 상호작용체'''는 Saccharomyces cerevisiae(사카로마이세스 세레비지애)의 단백질 90% 이상이 스크리닝되었고 상호작용이 특성화되어 가장 잘 특성화된 상호작용체가 되었다.^[26][58][59] 이 외에도 Schizosaccharomyces pombe(분열 효모)^[60][61], Caenorhabditis elegans(예쁜꼬마선충), Drosophila melanogaster(초파리), Homo sapiens(사람) 등이 연구되었다.
• '''예측된 상호작용체'''는 전산학적 방법을 통해 단백질-단백질 상호작용(PPI)과 전체 상호작용체를 예측하는 방식으로, 실험적으로 검증 가능한 가설을 제공한다.

7. 1. 바이러스 상호작용체 (Viral interactomes)

• ''대장균'' 박테리오파지 람다^[36]
• ''대장균'' 박테리오파지 T7^[37]
• ''폐렴 연쇄상구균'' 박테리오파지 Dp-1^[38]
• ''폐렴 연쇄상구균'' 박테리오파지 Cp-1^[39]

• 인간 수두 대상 포진 바이러스(VZV)^[40]
• 찬디푸라 바이러스^[41]
• 엡스타인-바 바이러스(EBV)^[45]
• C형 간염 바이러스(HPC),^[42] 인간-HCV 상호작용^[43]
• E형 간염 바이러스(HEV)^[44]
• 단순 포진 바이러스 1(HSV-1)^[45]
• 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(KSHV)^[45]
• 마우스 거대 세포 바이러스(mCMV)^[45]

7. 2. 세균 상호작용체 (Bacterial interactomes)

대장균과 마이코플라즈마 상호작용체는 대규모 단백질 복합체 친화성 정제 및 질량 분석(AP/MS)을 사용하여 분석되었으며, 따라서 직접적인 상호작용을 추론하기가 쉽지 않다. 다른 것들은 광범위한 효모 투-하이브리드 (Y2H) 스크리닝을 사용했다. 결핵균 상호작용체는 세균 투-하이브리드 스크린 (B2H)을 사용하여 분석되었다.

7. 3. 진핵생물 상호작용체 (Eukaryotic interactomes)

• Schizosaccharomyces pombe(분열 효모)^[60][61]
• Caenorhabditis elegans(예쁜꼬마선충)
• Drosophila melanogaster(초파리)
• Homo sapiens(사람)

7. 4. 예측된 상호작용체 (Predicted interactomes)

8. 네트워크 특성

단백질 상호작용 네트워크는 생물학적 또는 소셜 네트워크와 많은 속성을 공유하며, 다른 네트워크와 동일한 도구로 분석할 수 있다. 주요 특징 중 일부는 다음과 같다.

8. 1. 차수 분포 (Degree distribution)

8. 2. 허브 (Hubs)

8. 3. 모듈 (Modules)

9. 진화

원핵생물, 단세포 진핵생물, 다세포 진핵생물 간의 경계는 유효 개체 크기의 수십 배 감소와 함께 무작위 유전 부동의 효과가 동시에 증폭되는 현상을 동반한다. 그 결과, 선택 효율성이 감소하여 비적응적인 방식으로 유전체 수준에서 광범위한 특성에 영향을 미칠 만큼 충분해 보인다. ''네이처'' 연구는 무작위 유전 부동의 강도 변화가 세포 내 및 세포 수준에서 계통 발생적 다양성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여준다.^[78] 따라서 개체 크기는 장기적인 표현형 진화의 기저를 이루는 기작 경로의 잠재적 결정 요인으로 간주되어야 한다. 이 연구에서는 또한 부동의 강도와 단백질 소단위체의 구조적 무결성 사이에 계통 발생적으로 광범위한 역관계가 존재한다는 것을 보여준다. 따라서 작은 크기의 개체군에서 다소 해로운 돌연변이가 축적되면 핵심 유전자 기능을 안정화시키는 단백질-단백질 상호작용에 대한 2차 선택이 유도되어, 비효율적인 선택으로 촉진된 구조적 저하를 완화한다. 이러한 방식으로, 표현형 다양성의 생성에 필수적인 복잡한 단백질 구조와 상호작용은 처음에는 비적응적 기작에 의해 나타날 수 있다.

10. 비판, 과제 및 대응

상호작용체 연구는 여러 문제점을 안고 있다. 키머와 체사레니^[9]는 이 분야의 실험 절차가 오류 발생 가능성이 높아 "잡음이 많은 결과"를 초래한다고 지적한다. 보고된 상호작용의 30%가 인공물일 수 있다는 것이다. 실제로 동일한 유기체에 대해 동일한 기술을 사용하더라도 두 그룹 간에 공통적으로 발견되는 상호작용은 30% 미만이다. 그러나 이러한 재현 불가능성은 다양한 방법이 작은 실험적 변동에 매우 민감하기 때문이라는 주장도 있다. 예를 들어, Y2H 분석에서 동일한 조건이라도 서로 다른 Y2H 벡터를 사용하면 매우 다른 상호작용이 나타날 수 있다.^[46]

또한, 사용되는 기술은 편향될 수 있다. 즉, 어떤 상호작용이 발견될지를 기술이 결정한다는 것이다. 모든 단백질이 다르기 때문에 어떤 방법도 각 단백질의 특성을 완벽하게 포착할 수 없다. 예를 들어, 가용성 단백질에 잘 작동하는 대부분의 분석 방법은 막 단백질에는 제대로 작동하지 않으며, 이는 Y2H 및 AP/MS 기술에도 해당한다.

상호작용체는 ''빵효모균''를 제외하고는 거의 완전하지 않다. 하지만 이는 방법론이 개선되기 전까지는 어떤 과학 분야든 "불완전"하다는 점을 고려하면 비판이라기보다는 한계점에 가깝다. 2015년의 상호작용체학은 1990년대 후반의 유전체 염기서열 분석과 비슷한 상황으로, 몇 개의 상호작용체 데이터 세트만 사용 가능하다.

유전체는 안정적인 반면, 상호작용체는 조직, 세포 유형 및 발달 단계에 따라 달라질 수 있다. 이는 비판이라기보다는 이 분야의 과제를 설명하는 것이다.

진화적으로 관련된 단백질을 거리가 먼 종에서 일치시키는 것은 어렵다. 상동성 DNA 서열은 비교적 쉽게 찾을 수 있지만, 상동성 상호작용("인터로그")을 예측하는 것은 훨씬 더 어렵다. 두 상호작용 단백질의 상동체가 반드시 상호작용해야 하는 것은 아니기 때문이다.

각 단백질-단백질 상호작용체는 과학 저널에 결정적인 버전이 게재되더라도 잠재적인 상호작용의 부분적인 샘플만을 나타낼 수 있다. 아직 상호작용체에 통합되지 않은 단백질 상호작용에 역할을 할 수 있는 추가적인 요인이 있을 수 있다. 다양한 단백질 상호작용체의 결합 강도, 미세 환경 요인, 다양한 절차에 대한 민감도, 세포의 생리적 상태는 모두 단백질-단백질 상호작용에 영향을 미치지만, 상호작용체 연구에서는 일반적으로 고려되지 않는다.^[79]

10. 1. 상호작용체 웹 서버 및 도구

• https://web.archive.org/web/20111004173202/http://protinfo.compbio.washington.edu/ppc/ Protinfo PPC는 단백질-단백질 복합체의 원자 3D 구조를 예측하는 웹 서버이다.^[1]
• IBIS (서버)는 단백질에 대한 여러 유형의 보존된 상호작용을 보고, 예측하고 통합하는 서버이다.
• https://web.archive.org/web/20230412221334/http://gpsprot.org/ GPS-Prot는 단백질 상호작용을 위한 웹 기반 데이터 시각화 도구이다.
• PINV (https://web.archive.org/web/20221203160134/http://biosual.cbio.uct.ac.za/pinv.html 단백질 상호작용 네트워크 시각화 도구)
• https://www.thebiogrid.org/ BioGRID는 단백질 상호작용 데이터베이스이다.
• https://mentha.uniroma2.it mentha는 상호작용체 브라우저이다.^[2]
• https://www.ebi.ac.uk/intact IntAct는 분자 상호작용 데이터베이스이다.
• https://web.archive.org/web/20080820063335/http://interactome.org/ Interactome.org는 전용 상호작용체 웹 사이트이다.

참조

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