아데닐릴화
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1. 개요
아데닐릴화는 단백질에 아데노신 일인산(AMP)을 부착하는 번역 후 변형 과정이다. AMP화 효소는 Fic 도메인 계열과 DNA-β-중합효소 유사 계열(ATase 도메인 계열)로 나뉘며, 이들은 다양한 생물학적 과정에 관여한다. Fic 도메인은 세균의 세포 스트레스 조절, 진핵생물의 소포체 내 샤페론 단백질 BiP의 조절에 관여하며, ATase 도메인은 글루타민 합성 효소의 조절에 중요한 역할을 한다. 탈-AMP화는 AMP가 단백질에서 분리되는 역반응으로, 세균의 항상성 유지, 세균 병원성, 그리고 진핵생물의 BiP 조절 등 다양한 메커니즘을 통해 일어난다. 아데닐릴화는 화학적 손잡이, 항체 기반 방법, 질량 분석법 등을 통해 검출할 수 있으며, 억제제 연구도 진행되고 있다.
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| 아데닐릴화 | |
|---|---|
| 설명 | |
| 정의 | 단백질에 아데닐산기를 첨가하는 과정 |
| 다른 이름 | AMPylation (AMP화) |
| 관련 물질 | 아데노신 삼인산 (ATP) |
| 기능 | 효소 활성 조절 단백질-단백질 상호작용 조절 세포 신호 전달 조절 병원체의 병원성 조절 |
| 메커니즘 | |
| 반응 | 아데노신 삼인산 (ATP)으로부터 아데닐산기 (AMP)가 단백질의 특정 아미노산 잔기 (예: 티로신, 세린, 트레오닌)에 공유 결합으로 첨가됨 |
| 효소 | 아데닐릴트랜스퍼레이스 (adenylyltransferase) |
| 탈아데닐릴화 효소 | 아데닐산기를 제거하는 효소 존재 |
| 관련 용어 | |
| AMPylation (AMP화) | 아데닐릴화와 유사한 의미로 사용되기도 함 |
| 생물학적 중요성 | |
| 다양한 생물학적 과정 조절 | 대사 전사 번역 세포 신호 전달 스트레스 반응 |
| 병원체 | 세균 병원체의 병원성 조절에 관여 |
| 연구 동향 | |
| 연구 활발 | 다양한 생물학적 과정에서의 역할 규명 및 관련 효소 연구 활발 |
2. AMP화 효소
AMP화 효소는 구조적 특성과 사용되는 메커니즘에 따라 DNA-''β''-중합효소 유사 계열과 Fic 계열의 두 가지로 나뉜다.[6] 각 계열에 대한 자세한 설명은 하위 문단을 참고한다.
AMP화 효소는 아데노신 삼인산(ATP)을 기질로 사용하며, α-인산기에 대한 친핵성 공격을 촉매하여 피로인산을 방출하고 AMP 수식을 만든다는 점에서 키나제와 유사하다.[5] 이러한 AMP화는 글루타민 합성 효소와 같이 특정 단백질의 활성을 조절하는 데 사용된다.[29]
2. 1. Fic 도메인
Fic 도메인은 Fido(Fic/Doc) 슈퍼패밀리에 속하며, 원핵생물과 진핵생물 모두에서 발견되는 진화적으로 보존된 도메인이다.[4] Fic 도메인 단백질은 대부분 도메인 외부의 억제 α-나선에 의해 활성이 조절된다. 이 억제 나선이 활성 부위의 잔기와 상호작용하면 ATP 분자가 올바르게 배위될 수 없어 반응이 진행되지 않는다. Fic 단백질은 억제 나선의 위치에 따라 세 가지 클래스로 분류된다. 다른 단백질에 코드된 클래스 1, 도메인의 N-말단 쪽에 존재하는 클래스 2, C-말단 쪽에 존재하는 클래스 3이다.[31]세균에서 Fic 도메인 단백질은 세포 스트레스 조절에 관여한다. 예를 들어, 대장균의 Fic-1은 클래스 1 Fic 단백질로, anti-Fic-1(AntF)이 결합하지 않은 상태에서 DNA 자이레이스의 GyrB 서브유닛을 AMP화하여 비활성화시키고, SOS 반응을 유도한다.[31] 진핵생물의 Fic 도메인 단백질은 한 종류(인간에서는 FicD/HYPE)만 존재하며, 소포체에 위치하여 샤페론 단백질인 BiP (단백질)(Grp78)을 AMP화하여 펼쳐진 단백질 반응(UPR)을 조절하는 것으로 생각된다.[32]
2. 2. DNA-''β''-중합효소 유사 계열 (ATase 도메인)
DNA-''β''-중합효소 유사 계열은 뉴클레오티딜 전달효소의 한 계열이며, GlnE 계열이라고도 불린다.[4] 이 계열에서는 활성이 일어나기 위해 아스파트산 잔기가 필수적이다. 특정 모티프는 마그네슘 이온 배위 및 인산 결합의 일부인 3가닥 β-시트로 구성된다.대표적인 예로 글루타민 합성효소-AMP화 효소(GS-ATase/GlnE)가 있다. GS-ATase는 글루타민 합성 효소의 AMP화를 통해 질소 대사의 복잡한 조절에 기여한다.[5] 세포 내 글루타민과 α-케토글루타르산의 비율에 따라 글루타민 합성 효소의 AMP화가 조절된다. 글루타민 비율이 높으면 AMP화가 진행되어 글루타민 합성 효소의 활성이 저하되고, 글루타민 비율이 낮으면 탈AMP화가 일어나 글루타민 합성 효소의 활성이 향상된다.[31]
레지오넬라균의 DrrA/SidM도 이 계열에 속한다.[31] DrrA/SidM은 숙주 세포의 Rab1b 단백질을 AMP화하여 소포 수송을 조절한다.
3. 탈 AMP화
탈AMP화는 AMP 분자가 단백질에서 제거되는 역반응이다.[4]
3. 1. 탈 AMP화 메커니즘
탈-AMP화는 AMP 분자가 단백질 사슬의 아미노산 측면에서 분리되는 역반응이다.이 반응에는 세 가지 알려진 메커니즘이 있다.
세균성 GS-ATase(GlnE)는 N-말단 AMP화 도메인과 C-말단 탈-AMP화 도메인이 분리된 이분 단백질을 암호화하며, 그 활성은 PII 및 관련된 번역 후 변형에 의해 조절된다. AMP화된 글루타민 합성효소의 탈-AMP화는 GS의 아데닐-티로신과 오르토인산염 사이의 인산분해 반응에 의해 진행되어 ADP와 변형되지 않은 글루타민 합성효소를 생성한다.[4]
SidD는 병원성 세균인 ''레지오넬라 뉴모필라''에 의해 숙주 세포에 도입된 단백질로, 다른 ''레지오넬라 뉴모필라'' 효소인 AMPylase SidM에 의해 AMP화된 숙주 단백질 Rab1을 탈-AMP화한다. 숙주에 이 두 가지 길항 효과기를 도입하여 병원균이 얻는 이점은 아직 불분명하지만, SidD에 의해 수행되는 생화학적 반응에는 숙주의 Rab1의 티로신 77에서 AMP의 가수분해 제거를 촉매하는 포스파타아제 유사 도메인의 사용이 포함된다.[7]
동물 세포에서 BiP/Grp78의 트레오닌 518에서 AMP의 제거는 BiP를 AMP화하는 동일한 효소인 FICD에 의해 촉매된다. 세균성 GS-ATase와 달리 FICD는 동일한 촉매 도메인으로 두 반응을 모두 수행한다.[8]
4. 원핵생물에서의 AMP화
원핵생물에서 AMP화는 세균의 항상성 유지 및 병원성과 관련이 있다. 세균 항상성 측면에서 글루타민 합성효소(GS)의 AMP화는 질소 대사 조절에 관여하며, FicT AMP화 효소는 DNA 손상 반응을 조절한다. 세균 병원성 측면에서, 비브리오 패혈증균의 VopS, *Histophilus somni*의 IbpA, 레지오넬라 뉴모필라의 DrrA 등은 숙주 세포의 기능을 조작하여 병원성을 나타낸다.
4. 1. 세균 항상성
AMP화는 세균의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 글루타민 합성효소(GS)의 AMP화는 질소 대사의 복잡한 조절에 기여한다. GS-ATase에 의한 글루타민 합성 효소의 AMP화는 세포 내의 글루타민과 α-케토글루타르산의 비율에 따라 조절된다. 글루타민의 비율이 높으면 AMP화가 진행되어 글루타민 합성 효소의 활성이 저하되고, 비율이 낮으면 탈AMP화가 일어나 글루타민 합성 효소의 활성이 향상된다.[31] 탈AMP화 반응에서 AMP 수식은 가인산 분해되어 ADP로 유리된다.[31]FicT AMP화 효소는 DNA 자이레이즈 및 토포아이소머라제 IV를 AMP화하여 DNA 손상에 대한 SOS 반응을 활성화하고 세포 스트레스를 조절한다.[5] FicT AMP화 활성은 가역적이며 세포 사멸이 아닌 성장 정지만을 유발한다.
4. 2. 세균 병원성
세균은 이펙터 단백질을 통해 숙주 세포의 GTPase를 AMP화하여 액틴 세포 골격 변화, 소포 수송 조절, 식작용 억제 등 다양한 숙주 세포 기능을 조작한다.비브리오 패혈증균의 VopS는 Rho GTPase를 AMP화하여 액틴 필라멘트 네트워크 해체를 유도한다.[3][5] VopS는 RhoA 및 세포 분열 주기 42(CDC42)를 아데닐화하여 액틴 필라멘트 네트워크의 해체를 유도하며, 그 결과 숙주 세포의 액틴 세포 골격 조절이 비활성화되어 세포가 둥글게 된다.[4][9]
- Histophilus somni*의 IbpA는 Rho GTPase를 AMP화하여 세포 독성을 유발한다.[3][5] IbpA에 의한 AMP화는 GTPase가 PAK와 같은 하위 기질과 상호 작용하는 것을 차단한다.
레지오넬라 뉴모필라의 DrrA는 Rab1b를 AMP화하여 소포 수송을 조절하고 세균 복제에 유리한 환경을 조성한다.[3][5] DrrA에 의한 아데닐화는 Rab1b의 GTP 결합 상태를 연장시킨다.
5. 진핵생물에서의 AMP화
식물과 효모는 내인성 AMP화 효소가 알려져 있지 않지만, 동물 게놈에는 Fic-도메인 AMP화 효소를 암호화하는 단일 사본의 유전자가 있다.[10] 이는 동물의 초기 조상이 수평 유전자 이동을 통해 원핵생물로부터 획득했을 가능성이 높다. 일반적으로 FICD라고 불리는 인간 단백질은 이전에 Huntingtin associated protein E(HypE)로 확인되었는데, 이는 효모 투-하이브리드 스크린에서 얻은 할당이지만, 헌팅틴과 HypE/FICD가 서로 다른 세포 구획에 위치하기 때문에 관련성은 의심스럽다. 초파리(CG9523)와 예쁜꼬마선충(Fic-1)의 CG9523 동족체 또한 주목을 받았다. 모든 동물에서 FICD는 짧은 세포질 도메인, 막 앵커(단백질을 소포체에 고정)와 사슬형 반복체(TPRs)와 촉매 Fic 도메인이 포함된 긴 C-말단 부분을 가진 II형 막횡단 도메인 단백질로, 유사한 구조를 가진다.[11]
5. 1. 소포체
동물 세포의 AMPylase는 소포체(ER)에 국소화되어 있으며, 샤페론 단백질 BiP를 AMP화하여 펼쳐진 단백질 반응(UPR)을 조절한다.[12] BiP의 AMP화는 샤페론 활성을 억제하며, ER 스트레스 감소 시 BiP를 비활성 상태로 유지하는 데 기여한다.[16][17] ER 스트레스가 다시 증가하면 FICD가 BiP를 탈AMP화하여 샤페론 활성을 회복시킨다.[7]5. 2. 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans)
''C. elegans''의 유전자 코드에 존재하는 유일한 Fic 단백질인 Fic-1은 주로 성체 생식 세포와 배아 세포의 ER 핵 외피에서 발견되지만, 소량은 세포질 내에서도 발견될 수 있다. 이러한 ER 외부의 FICD-1 풀은 선충 내에서 핵심 히스톤과 eEF1-A 유형의 번역 인자의 AMPylation을 담당하는 것으로 여겨진다.[21]Fic-1 녹아웃 벌레는 활성 Fic-1 도메인을 가진 대조군에 비해 ''Pseudomonas aeruginosa'' 감염에 더 취약하여, 선충 내에서 세포 표적의 AMPylation과 면역 반응 사이의 연관성을 시사한다.[11] AMPylation 수준의 변화가 선충의 행동이나 생리에 눈에 띄는 영향을 미치지는 않았다.
5. 3. 초파리 (Drosophila melanogaster)
FICD(CG9523)가 없는 초파리는 맹목적인 것으로 묘사되었다. 처음에는 이 결함이 신경 전달 물질 재활용의 잠재적인 장소인 캡피테이트 돌출부의 세포 표면에 대한 FICD의 역할 때문이라고 생각했지만[22], 이후 연구에서는 시각적 문제에 BiP Thr366의 FICD 매개 AMP화가 관련되어 있다는 것이 밝혀졌다.[23]6. 임상적 의의
프리시냅스 단백질인 α-시누클레인은 FICD AMP화의 표적인 것으로 밝혀졌다. αSyn의 HypE-매개 아데닐릴화 과정에서 αSyn의 응집이 감소하고, ''생체 외''에서 신경독성과 소포체 스트레스가 모두 감소하는 것으로 밝혀졌다.[24] 따라서 αSyn의 아데닐릴화는 소포체 스트레스와 αSyn 응집에 대한 보호 반응일 수 있다. 그러나 aSyn과 FICD가 서로 다른 구획에 존재하므로, 이러한 주장의 중요성을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.[24]
7. 검출 방법
아데닐릴화(AMP화)된 단백질을 검출하는 방법에는 크게 세 가지가 있다.
'''화학적 손잡이'''는 번역 후 변형된 단백질을 감지하는 데 사용된다. ATP의 아데닌 N6 위치에 알키닐 태그(프로파길)를 포함하는 N6pATP를 클릭 화학과 결합하여 AMP화된 단백질을 감지한다. 또한, 아데닌 N6 NH2에 형광단을 가진 ATP 유도체를 사용하여 인식되지 않은 변형된 단백질을 감지하고 VopS 기질에 라벨을 붙일 수 있다.[5][6]
'''항체 기반 방법'''은 높은 친화력과 선택성을 가진 항체를 이용하여 AMP화된 단백질을 검출하는 방법이다. 최근에는 ɑ-AMP 항체를 사용하여 세포 및 세포 용해물로부터 AMP화된 티로신과 AMP화된 트레오닌을 직접 검출하고 분리한다.[5][6] AMP화는 단백질의 극성과 소수성을 변화시키므로, 특정 아미노산을 직접 표적으로 하는 AMP 항체를 생성하는 것이 선호된다.[5][6]
'''질량 분석법(MS)'''은 다양한 분해 모드로 AMP화된 펩타이드를 검출하는 데 사용된다. 전자 이동 해리(ETD)는 최소한의 단편과 덜 복잡한 스펙트럼을 생성하는 반면, 충돌 유도 해리(CID) 및 고에너지 충돌(HCD) 분해는 여러 AMP 단편을 생성하여 AMP화된 단백질을 식별하는 데 적합한 특징적인 이온을 생성한다. AMP의 안정성 덕분에 펩타이드 분해 스펙트럼은 수동으로 또는 검색 엔진을 사용하여 쉽게 읽을 수 있다.
7. 1. 화학적 손잡이
화학적 손잡이는 번역 후 변형된 단백질을 감지하는 데 사용된다. 최근에는 ATP의 아데닌 N6 위치에 알킨일 태그(프로파길)를 포함하는 N6pATP가 있다. 이 N6pATP는 클릭 화학과 결합하여 AMP화된 단백질을 감지한다. 인식되지 않은 변형된 단백질을 감지하고 VopS 기질에 라벨을 붙이기 위해, 아데닌 N6 NH2에 형광단을 가진 ATP 유도체가 사용된다.[5][6]7. 2. 항체 기반 방법
항체는 높은 친화력과 선택성으로 유명하여 AMP화된 단백질을 검출하는 좋은 방법이다. 최근에는 ɑ-AMP 항체를 사용하여 세포 및 세포 용해물로부터 AMP화된 단백질(특히 AMP화된 티로신과 AMP화된 트레오닌)을 직접 검출하고 분리하는 데 사용된다.[5][6] AMP화는 번역 후 변형이므로 AMP의 극성 특성과 소수성을 부여하여 단백질 특성을 수정한다. 따라서 전체 펩타이드 서열을 검출하는 항체를 사용하는 대신 특정 아미노산을 직접 표적으로 하는 AMP 항체를 생성하는 것이 선호된다.[5][6]7. 3. 질량 분석법
이전에는 많은 과학 연구에서 질량 분석법(MS)을 사용하여 다양한 분해 모드로 AMP화된 펩타이드를 검출했다. 독특한 분해 기술에 따라 AMP화된 단백질 서열은 AMP의 여러 부분에서 분해되었다. 전자 이동 해리(ETD)는 최소한의 단편과 덜 복잡한 스펙트럼을 생성하는 반면, 충돌 유도 해리(CID) 및 고에너지 충돌(HCD) 분해는 여러 AMP 단편을 생성하여 AMP화된 단백질을 식별하는 데 적합한 특징적인 이온을 생성한다. AMP의 안정성 때문에 펩타이드 분해 스펙트럼은 수동으로 또는 검색 엔진을 사용하여 쉽게 읽을 수 있다.8. 억제제
단백질 아데닐릴화 억제제는 6~50 μM의 억제 상수(Ki)를 가지며, HypE에 비해 최소 30배의 선택성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.[25][5][6]
참조
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