알파-시누클레인

1. 개요

알파-시누클레인은 뇌 세포에서 주로 발견되는 단백질로, 시냅스 소포의 이동 조절, DNA 복구, SNARE 복합체 형성 등 다양한 기능을 수행한다. 이 단백질은 세 가지 도메인으로 구성되며, 뇌의 여러 부위와 장 신경계에서 발현된다. 알파-시누클레인은 파킨슨병, 레비 소체 치매, 다발성계통위축증과 같은 시누클레인병증의 주요 원인 단백질로, 이러한 질환에서 응집되어 불용성 원섬유를 형성한다. 현재 알파-시누클레인의 응집을 억제하는 치료 전략이 연구되고 있으며, 도파민 수송체, 파킨, 타우 단백질 등 다양한 단백질과 상호작용한다.

2. 구조

알파-시누클레인은 140개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. 용액 상태의 알파-시누클레인은 본질적으로 무질서한 단백질로 간주되는데, 이는 단일 안정적인 3차원 구조가 없다는 뜻이다. 그러나 2014년 현재, 알파-시누클레인의 용액 구조에서 부분적인 구조 또는 주로 구조화된 올리고머 상태가 존재한다는 보고가 늘고 있다.

알파-시누클레인의 일차 구조는 일반적으로 세 가지 영역으로 나뉜다.

* 1-60 잔기: 양친매성 N말단 영역
* 61-95 잔기: 소수성 영역으로, 비아밀로이드 성분(NAC)
* 96-140 잔기: 산성도가 높고 프롤린이 풍부한 영역

2.1. N-말단 영역 (잔기 1-60)

알파-시누클레인 단백질의 N-말단 영역(잔기 1-60)은 양쪽성을 띠는 부분으로, KTKEGV 컨센서스 서열을 포함한 11개 잔기 반복 서열이 4개 존재한다. 이 반복 서열은 아포리포단백질 결합 도메인과 유사하게 구조적인 알파 나선을 형성하는 경향이 있다.

이 영역은 산성 지질 막과의 상호작용에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 실제로 알파-시누클레인 유전자(SNCA)에서 발견되는 모든 점 돌연변이는 이 N-말단 영역 내에 위치한다.

2.2. NAC 영역 (잔기 61-95)

알파-시누클레인 일차 구조의 잔기 61-95 영역은 비(非)아밀로이드-β 성분(Non-Amyloid-β Component, NAC)이라고 불리는 중앙 소수성 영역이다. 이 영역은 단백질 응집에 관여하며, 시누클레인 계열 중 알파-시누클레인에만 고유하다.

2.3. C-말단 영역 (잔기 96-140)

알파-시누클레인 잔기 96-140은 특징적인 구조적 경향성이 없는 고도로 산성이고 프롤린이 풍부한 영역이다. 이 영역은 알파-시누클레인의 기능, 용해도 및 다른 단백질과의 상호 작용에 중요한 역할을 한다. 어떤 종류의 키나아제에 의한 티로신 125와 세린 129의 인산화는 α-시누클레인의 기능 조절에 관여한다.

3. 기능

알파-시누클레인은 시냅스 기능 조절, DNA 손상 복구, 신경세포 보호 등 여러 가지 기능을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.

학습에 따른 시냅스 재구축 시, α-시누클레인의 시냅스 전 종말에서의 수가 특이적으로 상향 조절(어떤 자극에 의해 유전자 발현이 가속화되어 단백질 생산이 증가하는 조절)된다. α-시누클레인은 튜불린과 상호작용하며, 타우 단백질처럼 미세소관 결합 단백질이 될 수 있는 활성을 가진다는 것이 제시되었다. α-시누클레인이 신경세포의 골지체나 소포 수송 기능에 관여하고 있다는 증거도 늘어나고 있다.

3.1. 시냅스 기능 조절

알파-시누클레인은 시냅스 소포의 이동성을 제한하여 시냅스 소포 재활용 및 신경전달물질 방출을 감소시키는 역할을 하는 것으로 보인다. 반면, 알파-시누클레인은 VAMP2(일종의 시냅토브레빈)에 결합하여 SNARE 복합체를 안정화시킨다는 견해도 있다. 하지만 최근 연구에 따르면 알파-시누클레인-VAMP2 결합은 알파-시누클레인이 매개하는 시냅스 소포 재활용 감소에 중요하며, 이 두 가지 상반된 견해를 연결하는 것으로 나타났다. 또한 자발적 및 불수의적 운동의 시작과 정지를 조절하는 데 중요한 신경전달물질인 도파민의 방출을 조절하는 데에도 도움이 될 수 있다.

SNARE 단백질 복합체(신경전달물질 방출에 있어 시냅스 소포와 세포막의 융합에 관여하는 물질) 형성 시, 알파-시누클레인이 분자 샤페론으로 작용하고 있을 가능성이 시사되고 있다. 특히, N 말단 도메인에서 세포막의 인지질과, C 말단 도메인에서 시냅토브레빈-2(SNARE 단백질의 일종)와 동시에 결합하지만, 이것은 시냅스 활성화 시에 특히 중요하다.

3.2. DNA 손상 복구

알파-시누클레인은 DNA 복구 과정, 특히 이중 가닥 절단(DSBs) 복구를 조절한다. DNA 손상 반응 표지자는 인간 세포와 생쥐 뇌에서 알파-시누클레인과 공동으로 국소화되어 별개의 병소를 형성한다. 인간 세포에서 알파-시누클레인을 고갈시키면 블레오마이신에 노출된 후 DNA DSBs의 유입이 증가하고 이러한 DSBs를 복구하는 능력이 감소한다. 또한 알파-시누클레인 녹아웃 마우스는 더 높은 수준의 DSBs를 나타내며, 이 문제는 인간 알파-시누클레인의 형질전환적 재도입을 통해 완화될 수 있다. 알파-시누클레인은 비상동 말단 연결이라고 하는 DSB 복구 경로를 촉진한다. 알파-시누클레인의 DNA 복구 기능은 레비 소체 포함 뉴런에서 손상되는 것으로 보이며, 이는 세포 사멸을 유발할 수 있다.

3.3. 신경세포 보호

일부 연구에서는 알파-시누클레인이 여러 유형의 세포자멸사 자극에 의해 유도된 세포자멸사를 억제하거나, 세포자멸사 경로에 관여하는 단백질의 발현을 조절함으로써 신경보호 효과를 나타내는 것으로 입증되었다. 실제로 생리적인 알파-시누클레인(Snca)은 신경세포를 보호하는 역할을 한다.

최근 연구에 따르면, 해마 치아이랑(일생 동안 새로운 뉴런이 생성되는 신경 발생 틈새)에서 알파-시누클레인의 상향 조절이 조기 신경 노화 모델에서 줄기 세포를 활성화한다는 것이 밝혀졌다. 이 모델은 노화 과정에서 생리적으로 관찰되는 것처럼 알파-시누클레인의 발현 감소와 줄기 세포 증식 감소를 보여준다. 해마 치아이랑에서 외인성 알파-시누클레인은 이러한 결함을 회복시킬 수 있다. 또한 알파-시누클레인은 야생형 어린 생쥐에서 치아이랑 전구 신경 세포의 증식을 촉진한다. 따라서 알파-시누클레인은 신경 줄기 세포 및 전구 세포 활성화를 위한 효과기이다.

알파-시누클레인은 SVZ(측뇌실하대, 또 다른 신경 발생 틈새)의 줄기 세포를 순환 상태로 유지하는 데에도 필요한 것으로 밝혀졌다.

3.4. 기타 기능

알파-시누클레인은 DNA 복구 과정, 특히 이중 가닥 절단(DSBs) 복구를 조절한다. DNA 손상 반응 표지자는 인간 세포와 생쥐 뇌에서 알파-시누클레인과 공동으로 국소화되어 별개의 병소를 형성한다. 인간 세포에서 알파-시누클레인을 고갈시키면 블레오마이신에 노출된 후 DNA DSBs의 유입이 증가하고 이러한 DSBs를 복구하는 능력이 감소한다. 또한 알파-시누클레인 녹아웃 마우스는 더 높은 수준의 DSBs를 나타내며, 이 문제는 인간 알파-시누클레인의 형질전환적 재도입을 통해 완화될 수 있다. 알파-시누클레인은 비상동 말단 연결이라고 하는 DSB 복구 경로를 촉진한다. 알파-시누클레인의 DNA 복구 기능은 레비 소체 포함 뉴런에서 손상되는 것으로 보이며, 이는 세포 사멸을 유발할 수 있다.

학습에 따른 시냅스 재구축 시, α-시누클레인의 시냅스 전 종말에서의 수가 특이적으로 상향 조절(어떤 자극에 의해 유전자 발현이 가속화되어 단백질 생산이 증가하는 조절)된다. α-시누클레인은 튜불린과 상호작용하며, ((타우 단백질처럼) 미세소관 결합 단백질이 될 수 있는 활성을 가진다는 것이 제시되었다.

SNARE 단백질 복합체(신경전달물질 방출에 있어 시냅스 소포와 세포막의 융합에 관여하는 물질) 형성 시, α-시누클레인이 분자 샤페론으로 작용하고 있을 가능성이 시사되고 있다. 특히, N 말단 도메인에서 세포막의 인지질과, C 말단 도메인에서 시냅토브레빈-2(SNARE 단백질의 일종)와 동시에 결합하지만, 이것은 시냅스 활성화 시에 특히 중요하다. α-시누클레인이 신경세포의 골지체나 소포 수송 기능에 관여하고 있다는 증거는 증가하고 있다.

4. 조직 발현

멜라닌 세포에서는 SNCA 단백질 발현이 미세안구증 관련 전사 인자(MITF)에 의해 조절될 수 있다.

대체 스플라이싱을 통해 적어도 세 가지 시누클레인 이소형이 생성된다. 가장 많이 연구된 주요 단백질 형태는 140개의 아미노산으로 구성된 전체 길이 단백질이다. 다른 이소형으로는 엑손 3의 손실로 인해 잔기 41-54가 없는 알파-시누클레인-126과, 엑손 5의 손실로 인해 잔기 103-130이 없는 알파-시누클레인-112가 있다.

4.1. 뇌

알파-시누클레인은 주로 신경 조직에서 발견되는 시누클레인 단백질로, 뇌 세포질의 모든 단백질 중 최대 1%를 차지한다. 전전두엽 피질, 해마, 선조체, 흑질, 시상, 그리고 후각망울의 뉴런에서 고도로 발현되지만, 비뉴런성 신경교 세포에서도 발견될 수 있다.

알파-시누클레인이 포유류 뇌 뉴런의 핵에 광범위하게 국한되어 있다는 것이 밝혀졌으며, 이는 핵에서 알파-시누클레인의 역할을 시사한다. 그러나 시누클레인은 주로 자유 형태 또는 막 결합 형태 모두에서 시냅스 전 종말에서 발견되며, 뉴런에서 약 15%의 시누클레인이 항상 막에 결합되어 있다.

알파-시누클레인이 뉴런 미토콘드리아에 국한되어 있다는 것도 밝혀졌다. 알파-시누클레인은 후각망울, 해마, 선조체 및 시상의 미토콘드리아에서 고도로 발현되며, 세포질 알파-시누클레인도 풍부하다. 그러나 대뇌 피질과 소뇌는 두 가지 예외인데, 풍부한 세포질 알파-시누클레인을 함유하지만 미토콘드리아 알파-시누클레인의 수준은 매우 낮다. 알파-시누클레인이 미토콘드리아 내막에 국한되어 있으며, 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I 활성에 대한 알파-시누클레인의 억제 효과는 용량 의존적이라는 것이 밝혀졌다. 따라서 미토콘드리아의 알파-시누클레인은 뇌 영역에 따라 다르게 발현되며, 미토콘드리아 알파-시누클레인의 배경 수준은 미토콘드리아 기능에 영향을 미치고 일부 뉴런의 퇴행을 유발할 수 있는 잠재적 요인일 수 있다고 제안된다.

4.2. 장 신경계 (ENS)

파킨슨병 환자의 장 신경계(ENS)에서 α-시누클레인(α-syn) 응집체가 발견된다는 사실은 1980년대 후반 부검 표본을 통해 처음 밝혀졌다. 파킨슨병과 관련된 미생물 군집 변화가 질병 과정, 주요 병태생리, 또는 둘 다의 결과인지는 아직 밝혀지지 않았다.

여러 시누클레오파티 환자들은 운동 기능 장애가 나타나기 수년 전부터 변비 및 기타 위장 기능 장애를 겪는 경우가 많다.

알파-시누클레인은 파킨슨병 환자의 장-뇌 축을 연결할 가능성이 있는 물질이다. 흔한 유전성 파킨슨병은 알파-시누클레인 (SNCA) 유전자의 돌연변이와 관련이 있으며, 시드 핵 생성 과정에서 알파-시누클레인은 다른 아밀로이드와 유사한 교차 시트 구조를 갖게 된다.

인간 장내에 흔한 장내세균과는 기능성 아밀로이드 단백질인 커리를 생성할 수 있다. 세균이 분비하여 생물막을 생성하는 접히지 않은 아밀로이드 CsgA는 상피 세포 부착을 매개하고 박테리오파지 방어에 도움을 주며, 커리 섬유를 형성한다. 커리 생성 세균을 경구 주입하면 노령 쥐와 선형동물에서 아밀로이드 단백질 Syn의 형성과 응집을 증가시킬 수 있다. 장관 및 말초의 숙주 염증 반응은 커리 노출에 의해 조절된다. 생화학 연구에 따르면 커리의 내인성 세균성 샤페론은 Syn과 잠깐 상호 작용하여 응집을 조절할 수 있다.

임상 및 병리학적 소견은 파킨슨병에서 α-시누클레인 질환이 장-뇌 경로를 통해 발생한다는 가설을 뒷받침한다. 따라서 α-시누클레인 생성 및 전파 단계에서 조기 진단 및 조기 관리를 위해 위장관(GIT) 생검과 같이 소화기계에서 병원성 α-시누클레인을 확인하는 것이 매우 중요하다.

장내 미생물 불균형은 장 투과성, 위장 염증, asyn의 응집 및 확산을 촉진하여 파킨슨병 발생에 중요한 요인이 될 수 있다는 연구 결과가 늘어나고 있다.

중추신경계뿐만 아니라 위장관(GIT)과 같은 다른 말초 조직에도 생리적 α-시누클레인 발현과 인산화 변이체가 존재한다. Borghammer와 Van Den Berge (2019)는 말초 신경계(PNS) 우선 또는 중추신경계 우선 경로를 포함한 다양한 α-시누클레인 전파 방법을 가진 파킨슨병(PD) 아형의 가능성을 제시했다.

위장관은 자폐 스펙트럼, 우울증, 불안, 알츠하이머병과 같은 다른 신경 질환과도 관련이 있지만, 장에서의 단백질 응집 및/또는 염증은 시누클레오파티 연구의 새로운 주제이다.

5. 임상적 의의

알파-시누클레인(α-시누클레인)은 파킨슨병, 레비소체 치매, 다발성계통위축증과 같은 질환에서 중요한 역할을 하는 단백질이다. 이들 질환은 '시누클레인병증'이라고 불리며, 알파-시누클레인이 비정상적으로 응집되어 레비소체라고 불리는 불용성 덩어리를 형성하는 것이 특징이다.

알파-시누클레인은 원래 구조가 없는 단백질로 알려져 있었으나, 최근 연구에서는 안정적으로 접힌 사량체(4개의 단백질 분자가 결합한 형태)를 형성하여 응집에 저항한다는 주장도 제기되고 있다. 그러나 이 주장은 아직 논란의 여지가 있다.

알파-시누클레인의 응집 과정은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 베타-시트 구조를 많이 포함하는 중간 단계를 거쳐 응집이 일어난다는 증거가 있다.

에프스타인-바 바이러스가 시누클레인병증과 관련이 있다는 연구 결과도 있다.

드물게 가족성 파킨슨병의 경우, 알파-시누클레인 유전자에 돌연변이가 발견되기도 한다. 현재까지 A53T, A30P, E46K, H50Q, G51D 등 5개의 점 돌연변이가 확인되었다. 또한, 유전자 복제 및 삼중복합체도 파킨슨병의 원인이 될 수 있다.

* 중앙 그림: 단백질 응집의 주요 경로를 나타낸다. α-시누클레인의 단량체는 가용성이며 자연적으로 변성된 형태이지만, 생체막에 결합하여 α-헬릭스와 같은 형태를 가질 수도 있다. 세포 내에서는 이 두 가지 형태가 평형 상태에 있다고 생각되지만, 증명되지는 않았다. 시험관 내에서는, 펼쳐진 단량체가 먼저 β-시트와 같은 상호작용에 의해 안정화된 올리고머가 되고, 더 나아가 고분자량의 불용성 원섬유가 되는 것이 명확해졌다. 세포 내 환경에서는 지질의 존재에 의해 올리고머 형성이 촉진되며, α-시누클레인도 고리 모양의 세공(pore)과 같은 구조를 형성하여 막과 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 신경 내부에서 α-시누클레인이 침착되어 레비 소체와 같은 병적인 구조를 형성하는 것은, 아마도 후기 단계의 현상일 것이다.
* 왼쪽 그림: 위에서 설명한 경로에서의 알려진 변형을 나타낸다. 신경 내부의 전기적 활동은 α-시누클레인과 소포와의 결합 상태를 변화시키고, PLK2 (폴로 유사 키나아제, 세포주기 조절에 관여하는 세린-트레오닌 키나아제)를 자극하여 세린 129를 인산화한다. 이 외에도 다른 단백질 키나아제의 관여를 주장하는 설도 있다. 인산화 외에도, 칼파인에 의한 절단이나, 아마도 NO (일산화질소)를 비롯한 염증 반응 중에 존재하는 활성 질소종 등에 의해서도 응집성을 높이는 변형이 일어난다. 레비 소체의 유비퀴틴화 (작은 검은 원으로 도식화)도 침착의 2차적인 과정으로 추정된다.
* 오른쪽 그림: α-시누클레인에 의한 독성의 세포 내 표적 가설을 보여준다. 위에서부터 순서대로, 소포체-골지체 수송 (수송 저해로 인한 소포체 스트레스 및 골지체 단편화 발생), 시냅스 소포 (신경 전달 물질 방출 감소), 미토콘드리아 (에너지 생산 손상 및 아폽토시스 유도), 리소좀 및 기타 단백질 분해 기구 (샤페론 매개 자가포식 기질 축적, 프로테아좀 손상)가 있다. 각각의 경우, 괄호 안에 제시된 것과 같은 유해한 영향을 미치는 것으로 생각되지만, 신경 독성에 대해 필요충분하게 설명할 수 있는지는 확실하지 않다.
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5.1. 시누클레인병증

파킨슨병, 레비소체 치매, 다발성계통위축증과 같이 레비소체를 특징으로 하는 병적 상태에서 알파-시누클레인은 집합되어 불용성 원섬유를 형성한다. 이러한 질환들은 시누클레인병증(synucleinopathies)으로 알려져 있다. 알파-시누클레인은 레비 소체 원섬유의 주요 구조골격 성분이다. 때때로 레비 소체는 타우 단백질을 포함하지만, 알파-시누클레인과 타우는 동일한 봉입체에 있는 두 개의 독특한 서브 세트 필라멘트를 구성한다. 알파-시누클레인 병리는 알츠하이머병의 산발적인 경우와 가족력이 있는 경우 모두에서 발견된다.

알파-시누클레인의 응집 메커니즘은 불확실하다. 응집체의 전구체, 궁극적으로 레비 소체가 될 수 있는 구조화된 중간체가 베타 구조에 풍부하다는 증거가 있다. 2008년 단일 분자 연구는 알파-시누클레인이 평형상태에서 비정형의 알파-나선과 베타-시트가 풍부한 이형태의 혼합으로 존재한다고 제안한다. 응집을 개선한다고 알려진 돌연변이 또는 완충 조건은 베타 이형체(conformer)를 숫적으로 매우 증가시킨다. 따라서 이것은 병원성 응집에 관련된 입체형일 것이라고 제안된다.

시누클레인병증의 in vitro 모델은 알파-시누클레인의 응집이 미세소관 장애, 시냅스 및 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스뿐만 아니라 칼슘 신호 전달, 프로테아좀 및 리소좀 경로의 조절 장애를 포함한 다양한 세포 장애로 이어질 수 있음을 보여주었다.

시누클레인병증의 치료 전략 중에는 알파-시누클레인의 응집을 억제하는 화합물이 있다. 저분자 쿠민알데하이드 (cuminaldehyde)는 알파-시누클레인의 섬유화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barrvirus)는 이들 질환에 연루되어 있다.

파킨슨병 가족력의 드문 경우, 알파-시누클레인의 유전자 코딩에 돌연변이가 있다. 지금까지 A53T, A30P, E46K, H50Q, 그리고 G51D의 5개의 점돌연변이가 확인되었다. 비록 다른 계통의 질환에서는 점돌연변이에 비해 더 일반적이기는 하지만, 게놈 복제와 그 유전자의 삼배수화는 파킨슨병의 드문 원인으로 보인다. 그러므로 알파-시누클레인의 특정 돌연변이는 파킨슨병 발생에 기여하는 아밀로이드-유사 원섬유를 형성하는 원인이 될 수 있다.

5.2. 파킨슨병과의 관련성

파킨슨병과 같이 레비소체를 특징으로 하는 병적 상태에서 알파-시누클레인(α-시누클레인)은 응집되어 불용성 원섬유를 형성한다. 이러한 질환들을 시누클레오파티라고 한다. 알파-시누클레인은 레비 소체 원섬유의 주요 구조 성분이다. 레비 소체는 때때로 타우 단백질을 포함하지만, 알파-시누클레인과 타우는 동일한 봉입체에 있는 두 개의 독특한 서브 세트 필라멘트를 구성한다. 알파-시누클레인 병리는 알츠하이머병의 산발적인 경우와 가족력이 있는 경우 모두에서 발견된다.

알파-시누클레인의 응집 메커니즘은 불확실하다. 응집체의 전구체가 될 수 있고 궁극적으로 레비소체가 될 수 있는 베타 구조가 풍부한 구조화된 중간체가 있다는 증거가 있다. 2008년 단일 분자 연구는 알파-시누클레인이 비구조화, 알파-나선 및 베타-시트가 풍부한 형태의 혼합물로 평형 상태에 존재한다는 것을 시사한다. 응집을 개선하는 것으로 알려진 돌연변이나 완충액 조건은 베타 형태의 개체군을 크게 증가시켜 병원성 응집과 관련된 형태일 수 있음을 시사한다.

시누클레이노패티 치료 전략에는 알파-시누클레인의 응집을 억제하는 화합물이 있다. 소분자 쿠미날데히드가 알파-시누클레인의 섬유화를 억제한다는 것이 입증되었다. 에프스타인-바 바이러스가 이러한 장애와 관련이 있는 것으로 나타났다.

파킨슨병 가족력의 드문 경우, 알파-시누클레인의 유전자 코딩에 돌연변이가 있다. 지금까지 A53T, A30P, E46K, H50Q, 그리고 G51D의 5개 점 돌연변이가 확인되었다. 유전자의 게놈 복제와 삼중복합체는 파킨슨병의 드문 원인으로 보이지만, 점 돌연변이보다 더 일반적이다. 그러므로 알파-시누클레인의 특정 돌연변이는 파킨슨병 발생에 기여하는 아밀로이드 유사 원섬유를 형성하는 원인이 될 수 있다.

5.3. 기타 질환과의 관련성

파킨슨병, 레비소체 치매, 다발성계통위축증과 같은 레비소체를 특징으로 하는 질환에서 알파-시누클레인은 응집되어 불용성 원섬유를 형성한다. 이러한 질환들은 시누클레오파티로 알려져 있다. 알파-시누클레인은 레비소체 원섬유의 주요 구조 성분이다. 때때로 레비소체는 타우 단백질을 포함하지만, 알파-시누클레인과 타우는 동일한 봉입체에 있는 두 개의 독특한 하위 집합 필라멘트를 구성한다. 알파-시누클레인 병리는 알츠하이머병의 산발적인 경우와 가족력이 있는 경우 모두에서 발견된다.

자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 불안 등 다른 신경 질환과 관련하여, 장에서의 단백질 응집 또는 염증은 시누클레오파티 연구의 새로운 주제이다.

6. 치료 전략

알파-시누클레인 응집 억제, 알파-시누클레인 생성 감소, 알파-시누클레인 제거 촉진 등 다양한 치료 전략이 연구되고 있다. 소분자 화합물, 항체 치료, 유전자 치료 등 다양한 접근법이 시도되고 있다.

7. 단백질 간 상호작용

알파-시누클레인은 도파민 수송체, 파킨(리가제), 포스포리파제 D1, 시누클레인 상호작용 단백질(Synphilin-1), 타우 단백질, 베타 아밀로이드 등 다양한 단백질과 상호 작용하는 것으로 알려져 있다. 파킨은 유전성 파킨슨병의 원인이 되는 리가아제의 일종이다.