아자피론
1. 개요
아자피론은 부스피론과 같은 불안 완화제, 페로스피론과 같은 항정신병제 등을 포함하는 약물 종류이다. 아자피론은 5-HT1A 수용체에 작용하여 불안, 사회 불안 장애, 우울증 치료에 사용되며, 항정신병 약물의 효과를 증진시키기 위해 사용되기도 한다. 부작용으로는 현기증, 두통, 메스꺼움 등이 있을 수 있으며, 다른 불안 완화제에 비해 부작용이 견딜만하고, 의존성이나 인지 장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 아자피론은 5-HT1A, 5-HT2A, D2 수용체 등에 다양한 방식으로 작용하며, 간에서 대사되어 소변과 대변으로 배설된다.
| ATC 코드 | N05BE01 |
|---|---|
| PubChem CID | 2469 |
| DrugBank | DB00927 |
| 화학식 | C21H31N5O2 |
|---|---|
| 분자량 | 413.515 g/mol |
| CAS 번호 | 39516-49-7 |
|---|
| 생체 이용률 | 약 4% |
|---|---|
| 단백질 결합 | 86% |
| 대사 | 간 (CYP3A4) |
| 배설 경로 | 신장 (대사산물 형태) |
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아자피론 -
부스피론
부스피론은 범불안 장애 치료에 주로 사용되는 약물로, 벤조디아제핀과 유사하나 중독성이 없으며 여성의 성욕 감소 장애나 항우울제 유발 성 기능 장애 치료에도 효과가 있을 수 있고, 5-HT1A 수용체 부분 효능제 및 도파민 수용체에 영향을 미치는 약리학적 특징을 갖는다.
2. 주요 아자피론 목록
| 구분 | 목록 |
|---|---|
| 불안 완화제 | 알네스피론, 비노스피론, BMY-7,378, 부스피론, 에닐로스피론, 엡타피론, 게피론, 입사피론, MJ-7378, 레보스피론, 탄도스피론, 잘로스피론 |
| 항정신병제 | 페로스피론, 티오스피론, 우메스피론 |
| 기타 | SNAP-8719 |
2.1. 불안 완화제
* 알네스피론 (S-20,499)
* 비노스피론 (MDL-73,005)
* BMY-7,378 (CAS 번호: 21102-95-4)
* 부스피론 (Buspar)
* 에닐로스피론 (CERM-3,726)
* 엡타피론 (F-11,440)
* 게피론 (Exxua)
* 입사피론 (TVX-Q-7,821)
* MJ-7378 (CAS 번호: 21103-03-7)
* 레보스피론 (BAY-VQ-7,813)
* 탄도스피론 (Sediel)
* 잘로스피론 (WY-47,846)
2.3. 기타
다음 제제가 아자피론에 포함된다.
* 불안 완화제
* 알네스피론 (S-20,499)
* 비노스피론 (MDL-73,005)
* BMY-7,378
* 부스피론 (Buspar)
* 에닐로스피론 (CERM-3,726)
* 엡타피론 (F-11,440)
* 게피론 (Exxua)
* 입사피론 (TVX-Q-7,821)
* MJ-7378
* 레보스피론 (BAY-VQ-7,813)
* 탄도스피론 (Sediel)
* 잘로스피론 (WY-47,846)
* 항정신병제
* 페로스피론 (Lullan)
* 티오스피론 (BMY-13,859)
* 우메스피론 (KC-9,172)
* 기타
* SNAP-8719
3. 의학적 용도
아자피론은 일반적인 불안, 사회 불안 장애와 우울증에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 효과를 증진시키는 데 효과를 보였다. 공황 장애 및 기능성 위장 장애에 대한 증거는 명확하지 않다.
탄도스피론은 일본에서 정신 분열증의 인지 및 음성 증상을 개선하여 항정신병 약물의 효과를 증진시키기 위해 사용되어 왔다. 부스피론도 이 목적으로 연구되고 있다.
4. 부작용
아자피론의 부작용으로는 현기증, 두통, 불안, 메스꺼움, 설사 등이 있을 수 있다.
아자피론은 벤조디아제핀이나 SSRI와 같은 다른 많은 불안 완화제보다 부작용이 더 견딜 만하다. 벤조디아제핀과 달리, 아자피론은 남용 가능성이 없고 물질 사용 장애를 일으키지 않으며, 인지/기억력 손상이나 진정을 유발하지 않으며, 상당한 약물 내성이나 신체적 의존을 유도하지 않는 것으로 보인다. 그러나 아자피론은 증상 조절에 있어 효과가 덜하고 발현 속도가 느린 것으로 여겨진다.
5. 약리학
아자피론은 약리학적 수준에서 다양한 수용체에 작용한다. 5-HT1A 수용체 부분 또는 완전 작용제, 5-HT2A 수용체 역작용제, D2 수용체 길항제 또는 부분 작용제, α1-아드레날린성 수용체 및 α2-아드레날린성 수용체 길항제로 작용한다. 일부 아자피론은 D4, 5-HT2C, 5-HT7, 시그마 수용체에도 작용하는 것으로 나타났다.
5-HT1A 작용을 제외한 다른 특성들은 불안 완화제에서는 바람직하지 않으며, 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 보다 선택적인 불안 완화제 개발이 이루어졌다. 예를 들어, 게피론은 미국에서 주요 우울증 및 범불안 장애 치료를 위한 임상 시험을 거쳐 승인되었고, 탄도스피론은 일본에서 불안 치료 및 우울증에 대한 항우울제 보강제로 허가되었다.
5-HT1A 수용체 부분 작용제는 설치류 연구 및 인간 임상 시험에서 우울증에 대한 효능을 보였지만, 제한적인 효능으로 인해 경미한 항우울제로 간주된다. 일반적으로 SSRI와 같은 세로토닌성 항우울제의 보강제로 사용된다. 5-HT1A 시냅스후 수용체에서 높은 고유 활성이 최대 치료 효과에 필요하며, 이에 따라 알네스피론 및 옙타피론과 같은 5-HT1A 수용체 완전 작용제에 대한 연구가 진행되었다. 전임상 연구에서 옙타피론은 고용량의 이미프라민 및 파록세틴보다 더 강력한 항우울 효과를 나타냈다.
5.1. 약력학
약리학적 수준에서 아자피론은 다음과 같은 수용체에 다양한 활성을 나타낸다.
* 5-HT1A 수용체 (부분 또는 완전 작용제로)
* 5-HT2A 수용체 (역작용제로)
* D2 수용체 (길항제 또는 부분 작용제)
* α1-아드레날린성 수용체 (길항제)
* α2-아드레날린성 수용체 (길항제)
D4, 5-HT2C, 5-HT7, 시그마 수용체에 대한 작용도 일부 아자피론에서 나타났다.
5-HT2A 및 D2 차단과 같은 나열된 일부 특성은 정신분열증 치료(페로스피론 및 티오스피론과 같이)와 같은 특정 적응증에 유용할 수 있지만, 5-HT1A 작용을 제외한 모든 특성은 일반적으로 불안 완화제에서 바람직하지 않으며 부작용에만 기여한다. 결과적으로, 보다 선택적인 불안 완화제를 시장에 출시하기 위한 추가 개발이 시작되었다. 이러한 노력의 예는 최근 미국에서 주요 우울증 및 범불안 장애 치료를 위한 임상 시험을 완료한 후 승인된 게피론이다. 또 다른 예는 불안 치료 및 우울증에 대한 항우울제의 보강제로 일본에서 허가된 탄도스피론이다.
5-HT1A 수용체 부분 작용제는 설치류 연구 및 인간 임상 시험에서 우울증에 대한 효능을 입증했다. 그러나 불행하게도 효능이 제한적이며 비교적 경미한 항우울제일 뿐이다. 단독 요법 치료제로 사용되기보다는 SSRI와 같은 세로토닌성 항우울제에 대한 보강제로 더 일반적으로 사용된다. 5-HT1A 시냅스후 수용체에서 높은 고유 활성이 최대 치료 효과를 나타내는 데 필요하며, 그 결과 알네스피론 및 옙타피론과 같이 5-HT1A 수용체 완전 작용제로 작용하는 아자피론에 대한 조사가 시작되었다고 제안되었다. 실제로, 전임상 연구에서 옙타피론은 심지어 고용량의 이미프라민 및 파록세틴보다 더 강력한 항우울 효과를 나타낸다.
| | 부스피론 || 게피론 || 입사피론 || 탄도스피론 | ||||
|---|---|---|---|---|
| 5-HT1A | 20 ± 3 | 70 ± 10 | 7.9 ± 2 | 27 ± 5 |
| 5-HT1B | > 100,000 | > 100,000 | > 100,000 | > 100,000 |
| 5-HT1D | > 100,000 | > 100,000 | 33,000 ± 8,000 | > 100,000 |
| 5-HT2A | 1,300 ± 400 | 3,000 ± 50 | 6,400 ± 4,000 | 1,300 ± 200 |
| 5-HT2C | 1,100 ± 200 | 5,000 ± 700 | 5,000 ± 1,000 | 2,600 ± 60 |
| SERT | – | – | – | > 100,000 |
| D1 | 33,000 ± 1,000 | > 100,000 | 15,000 ± 2,000 | 41,000 ± 10,000 |
| D2 | 240 ± 50 | 2,200 ± 200 | 1,900 ± 200 | 1,700 ± 300 |
| α1-아드레날린 | 1,000 ± 400 | 2,300 ± 300 | 40 ± 7 | 1,600 ± 80 |
| α2-아드레날린 | 6,000 ± 700 | 1,600 ± 200 | 1,900 ± 500 | 1,900 ± 400 |
| β-아드레날린 | 8,800 ± 1,000 | > 100,000 | > 100,000 | > 100,000 |
| mACh | 38,000 ± 5,000 | > 100,000 | 49,000 ± 5,000 | > 100,000 |
| GABAA/BDZ | > 100,000 | > 100,000 | > 100,000 | > 100,000 |
5.2. 약동학
아자피론은 흡수가 잘 안 되지만, 그럼에도 불구하고 어느 정도 흡수되며, 작용 발현은 빠르지만 1~3시간에 불과한 매우 짧은 반감기를 가진다. 그 결과 하루에 2~3번 투여해야 한다. 이 규칙의 유일한 예외는 우메스피론(umespirone)으로, 1회 투여로 최대 23시간 동안 지속되는 매우 긴 작용 시간을 가진다. 불행히도 우메스피론은 상용화되지 않았다. 상업적으로 생산된 적은 없지만, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)는 1993년 10월 28일에 특허를 신청하여 1995년 7월 11일에 부스피론(buspirone)의 서방형 제제에 대한 특허를 받았다. 게피론(gepirone)의 서방형 제제가 현재 개발 중이며, 승인된다면 이 문제를 개선하는 데 도움이 될 것이다.
아자피론의 대사는 간에서 일어나며, 소변과 대변으로 배설된다. 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 레보스피론(revospirone), 탄도스피론(tandospirone)을 포함한 여러 아자피론의 공통적인 대사체는 1-(2-피리미디닐)피페라진(1-PP)이다. 1-PP는 5-HT1A 부분 효능제 및 α2-아드레날린성 길항제 작용을 가지며, 전반적으로 부작용에 기여하는 것으로 보인다.
6. 화학
부스피론은 원래 아자스피로데칸디온으로 분류되었으며, 그 화학 구조에 이 작용기가 포함되어 있다는 사실 때문에 아자피론 또는 아자스피론으로 줄여 불렀고, 유사한 구조를 가진 다른 약물들도 그렇게 명명되었다. 그러나 아자피론이라고 불리는 모든 약물이 실제로 아자피로데칸디온 성분을 포함하고 있는 것은 아니며, 대부분은 실제로 포함하지 않거나 그 변형을 포함하고 있지 않다. 또한 많은 아자피론은 피리미디닐피페라진이기도 하지만, 이 역시 모든 약물에 적용되는 것은 아니다.
아자피론으로 분류되는 약물은 -spirone 또는 -pirone 접미사로 식별할 수 있다.