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화학유전체학

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목차

1. 개요

화학유전체학은 리간드 역할을 하는 활성 화합물을 프로브로 사용하여 단백질체의 기능을 특성화함으로써 표적 및 신약 개발을 통합하는 학문 분야이다. 저분자 화합물과 단백질의 상호 작용을 통해 표현형을 유도하고, 이를 통해 단백질의 기능을 수정하거나 상호 작용 및 가역성을 실시간으로 관찰할 수 있다. 화학유전체학에는 순방향 화학유전체학과 역방향 화학유전체학의 두 가지 접근 방식이 있으며, 각 방식은 특정 표현형을 나타내는 분자를 탐색하거나 주어진 단백질과 상호 작용하는 분자를 탐색하는 것을 목표로 한다. 화학유전체학은 작용 기전 결정, 새로운 약물 표적 식별, 생물학적 경로에서 유전자 식별 등 다양한 분야에 응용된다.

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화학유전체학
화학유전체학
분야화학, 생물학, 유전체학
하위 분야케모믹스
관련 분야약물 개발
주요 개념
목표 식별유전체학 및 단백질체학 데이터 활용
화학 라이브러리다양한 화학 구조의 집합
고처리량 스크리닝자동화된 시스템을 사용하여 대규모로 화합물 테스트
데이터 분석생물학적 활성
화학 구조 간의 상관 관계 분석
적용약물 표적 발견
약물 개발
시스템 생물학 연구
접근 방식
표적 중심 화학유전체학알려진 생물학적 표적에 작용하는 화합물 식별
표현형 화학유전체학세포 또는 생물체의 표현형 변화를 유도하는 화합물 식별
역 화학유전체학알려진 화합물을 사용하여 새로운 생물학적 표적 식별
응용
약물 표적 발견새로운 약물 표적 식별 및 검증
약물 개발새로운 약물 개발
기존 약물의 효능 개선
시스템 생물학 연구생물학적 시스템의 복잡한 상호 작용 이해
장점
높은 처리량대규모로 화합물 스크리닝 가능
체계적인 접근 방식유전체 정보 기반의 체계적인 연구 가능
새로운 표적 발견 가능성기존 약물 개발 방식으로는 찾기 어려웠던 새로운 표적 발견 가능
단점
복잡성데이터 분석의 복잡성
생물학적 시스템의 복잡성
비용높은 처리량 스크리닝 및 데이터 분석에 필요한 비용
표적 외 효과표적 외 효과로 인한 부작용 가능성
미래 전망
기술 발전고처리량 스크리닝 기술 발전
데이터 분석 기술 발전
응용 분야 확대개인 맞춤 의료
정밀 의학
학제 간 연구 중요성 증대화학, 생물학, 유전체학 분야의 협력 중요성 증대

2. 전략

화학유전체학은 리간드 역할을 하는 활성 화합물을 프로브로 사용하여 단백질체 기능을 특성화함으로써 표적 및 신약 개발을 통합한다. 작은 화합물과 단백질 간의 상호 작용은 표현형을 유도하며, 일단 표현형이 특성화되면 단백질을 분자적 사건과 연결할 수 있다. 유전학과 비교하여 화학유전체학 기술은 유전자보다는 단백질의 기능을 수정할 수 있으며, 실시간으로 상호 작용과 가역성을 관찰할 수 있다는 장점이 있다. 예를 들어, 특정 화합물을 첨가한 후에만 표현형의 변화를 관찰할 수 있으며, 배지에서 제거하면 중단된다.[4]

현재 순방향(고전적) 화학유전체학과 역방향 화학유전체학의 두 가지 실험적 접근 방식이 있다. 순방향 화학유전체학은 세포 또는 동물에서 특정 표현형을 나타내는 분자를 검색하여 약물 표적을 식별하며, 역방향 화학유전체학은 주어진 단백질과 특이적으로 상호 작용하는 분자를 검색하여 표현형을 검증한다. 두 접근 방식 모두 적절한 화합물 컬렉션과 화합물 스크리닝, 생물학적 표적과 생물학적 활성 화합물의 병렬 식별을 위한 적합한 모델 시스템이 필요하다. 순방향 또는 역방향 화학유전체학적 접근 방식을 통해 발견된 생물학적으로 활성인 화합물은 특정 분자 표적에 결합하여 조절하기 때문에 조절제라고 알려져 있으며, '표적 치료제'로 사용될 수 있다.[1]

2. 1. 순방향 화학유전체학 (Forward Chemogenomics)

화학유전체학은 활성 화합물을 탐침(probe)으로 사용하여 단백질체 기능을 밝혀 표적과 신약 개발을 통합하는 방법이다. 순방향 화학유전체학은 고전적 화학유전체학이라고도 하며, 세포 또는 동물에서 특정 표현형을 나타내는 분자를 검색하여 약물 표적을 식별하려고 시도한다.[4] 이 원하는 표현형의 분자적 기초는 알려져 있지 않다. 조절제가 확인되면, 이를 도구로 사용하여 표현형을 담당하는 단백질을 찾는다.

예를 들어, 기능 상실 표현형은 종양 성장의 중단일 수 있다. 표적 표현형을 유도하는 화합물이 확인되면, 유전자와 단백질 표적을 식별하는 것이 다음 단계가 된다.[5] 순방향 화학유전체학 전략의 주요 과제는 스크리닝에서 표적 식별로 즉시 이어지는 표현형 분석을 설계하는 것이다.

유전학과 비교하여 화학유전체학 기술은 유전자보다는 단백질의 기능을 수정할 수 있다. 또한, 화학유전체학은 실시간으로 상호작용과 가역성을 관찰할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물을 첨가한 후에만 표현형의 변화를 관찰할 수 있으며, 배지에서 제거하면 중단될 수 있다.[1]

2. 2. 역방향 화학유전체학 (Reverse Chemogenomics)

역화학유전체학은 생체 외 효소 검사 환경에서 효소의 기능을 교란시키는 작은 화합물을 식별한다. 조절제가 식별되면 분자에 의해 유도된 표현형을 세포 또는 전체 유기체에 대한 검사에서 분석한다. 이 방법을 통해 생물학적 반응에서 효소의 역할을 식별하거나 확인할 수 있다.[5] 역화학유전체학은 지난 10년 동안 신약 개발 및 분자 약리학 분야에서 적용된 표적 기반 접근 방식과 사실상 동일하다. 이 전략은 이제 병렬 스크리닝과 하나의 표적 계열에 속하는 많은 표적에 대한 선도 물질 최적화를 수행할 수 있는 능력으로 향상되었다.

3. 응용

화학유전체학은 리간드 역할을 하는 활성 화합물을 탐침(probe)으로 사용하여 단백질체 기능을 특정함으로써 표적 및 약물 발견을 통합하는 방법이다. 작은 화합물과 단백질 간의 상호 작용은 표현형을 유도하며, 표현형이 특정되면 단백질을 분자적 사건과 연결할 수 있다. 유전학과 비교하여 화학유전체학 기술은 유전자보다는 단백질의 기능을 수정하며, 실시간으로 상호 작용과 가역성을 관찰할 수 있다는 장점이 있다. 예를 들어, 특정 화합물을 첨가한 후에만 표현형의 변화를 관찰할 수 있고, 배지에서 제거하면 그 변화가 중단될 수 있다.[4]

화학유전체학에는 순방향(고전적) 화학유전체학과 역방향 화학유전체학, 두 가지 실험적 접근 방식이 있다. 순방향 화학유전체학은 세포나 동물에서 특정 표현형을 나타내는 분자를 검색하여 약물 표적을 식별하며, 역방향 화학유전체학은 주어진 단백질과 특이적으로 상호 작용하는 분자를 검색하여 표현형을 검증한다. 두 접근 방식 모두 적절한 화합물 컬렉션과 화합물 선별(스크리닝), 그리고 생물학적 표적과 생물학적 활성 화합물의 병렬 식별을 위한 적합한 모델 시스템이 필요하다. 순방향 또는 역방향 화학유전체학적 접근 방식을 통해 발견된 생물학적 활성 화합물은 특정 분자 표적에 결합하여 조절하는 역할을 하므로 조절제라고 불리며, '표적 치료제'로 사용될 수 있다.[1]

3. 1. 작용 기전 (Mode of Action, MOA) 결정

화학유전체학은 전통 중국 의학(TCM)이나 아유르베다와 같은 전통 의학의 작용 기전(MOA)을 밝히는 데 사용된다. 전통 의약품에 들어있는 화합물들은 일반적으로 합성 화합물보다 용해성이 더 좋고, "특권 구조"(다양한 생체에 결합하는 빈도가 높은 화학 구조)를 가지며, 안전성과 내성에 대한 정보도 더 잘 알려져 있다. 따라서 새로운 화학 물질을 개발할 때 선도 구조를 위한 자원으로 특히 유용하다.[6]

대체 의약품에 사용되는 화합물의 화학 구조와 표현형 효과를 포함하는 데이터베이스와 생체 내(in vivo) 분석을 통해, 전통 의약품의 알려진 표현형과 관련된 리간드 표적을 예측하여 MOA를 결정할 수 있다. 예를 들어, TCM의 사례 연구에서 '보양 및 보충 의약품' 계열을 평가한 결과, 항염증, 항산화, 신경 보호, 저혈당 활성, 면역 조절, 항전이, 저혈압 등의 치료 작용(표현형)이 확인되었다. 나트륨-포도당 수송 단백질과 PTP1B(인슐린 신호 조절자)는 저혈당 표현형과 관련된 표적으로 밝혀졌다. 아유르베다의 사례 연구에서는 항암제를 대상으로 하였는데, 표적 예측 프로그램을 통해 스테로이드-5-알파-환원효소와 같이 암 진행과 직접 관련된 표적과 유출 펌프 P-gp와 같은 시너지 표적을 확인할 수 있었다. 이러한 표적-표현형 연결은 새로운 MOA를 발견하는 데 도움을 준다.[6]

TCM 및 아유르베다 외에도, 화학유전체학은 약물 발견 초기 단계에서 화합물의 작용 기전을 결정하고, 1상 및 2상 임상 시험에 적용하기 위한 독성 및 효능의 유전체 생체 지표를 활용하는 데 적용될 수 있다.[7]

3. 2. 새로운 약물 표적 식별

화학유전체학 프로파일링은 새로운 항균제와 같은 완전히 새로운 치료 표적을 식별하는 데 사용될 수 있다.[8][17] 이 연구는 펩티도글리칸 생합성 경로에 사용되는 murD라는 효소에 대한 기존 리간드 라이브러리의 가용성을 활용했다. 화학유전체학 유사성 원리에 따라 연구자들은 murD 리간드 라이브러리를 무라밀 연결효소(murC, murE, murF, murA, murG) 계열의 다른 구성원에게 매핑하여 알려진 리간드에 대한 새로운 표적을 식별했다. 펩티도글리칸 생합성은 박테리아에만 해당되므로, 식별된 리간드는 실험적 분석에서 광범위한 그람 음성균 억제제일 것으로 예상된다. 구조적 및 분자 도킹 연구를 통해 murC 및 murE 연결효소에 대한 후보 리간드가 밝혀졌다.

3. 3. 생물학적 경로에서 유전자 식별

30년 후, 번역 후 변형된 히스티딘 유도체인 디프타미드가 규명된 후, 화학유전체학을 사용하여 디프타미드 합성의 마지막 단계를 담당하는 효소를 발견했다.[9] 디프타미드는 번역 신장 인자 2(eEF-2)에서 발견되는 번역 후 변형된 히스티딘 잔기이다. 디프틴으로 이어지는 생합성 경로의 처음 두 단계는 알려져 있었지만, 디프틴을 디프타미드로 아미드화하는 효소는 미스터리로 남아 있었다. 연구자들은 사카로마이세스 세레비지애의 공적합성 데이터를 활용했다. 공적합성 데이터는 서로 다른 두 개의 결실 균주 간의 다양한 조건에서 성장 적합성의 유사성을 나타내는 데이터이다. 디프타미드 합성효소 유전자가 없는 균주는 다른 디프타미드 생합성 유전자가 없는 균주와 높은 공적합성을 가질 것이라는 가정하에, 그들은 ylr143w를 알려진 다른 디프타미드 생합성 유전자가 없는 모든 균주와 가장 높은 공적합성을 보이는 균주로 확인했다. 후속 실험 분석을 통해 YLR143W가 디프타미드 합성에 필요하며, 부족했던 디프타미드 합성효소임이 확인되었다.[18]

4. 참고 항목

참조

[1] 논문 Chemogenomics: an emerging strategy for rapid target and drug discovery 2004-04
[2] 논문 Finding the molecules to fuel chemogenomics
[3] 논문 Chemogenomic approaches to drug discovery 2001-08
[4] 웹사이트 Chemogenomic techniques http://www-dsv.cea.f[...] 2013-07-28
[5] 논문 Chemogenomics and biotechnology 2008-05
[6] 논문 Chemogenomics approaches to rationalizing the mode-of-action of traditional Chinese and Ayurvedic medicines 2013-03
[7] 논문 Iconix Pharmaceuticals, Inc.--removing barriers to efficient drug discovery through chemogenomics 2004-09
[8] 논문 Chemogenomics profiling of drug targets of peptidoglycan biosynthesis pathway in Leptospira interrogans by virtual screening approaches 2013-06
[9] 논문 Comparative chemogenomics to examine the mechanism of action of dna-targeted platinum-acridine anticancer agents 2012-11
[10] 논문 Chemogenomics: an emerging strategy for rapid target and drug discovery 2004-04
[11] 논문 Finding the molecules to fuel chemogenomics
[12] 논문 Chemogenomic approaches to drug discovery 2001-08
[13] 웹사이트 Chemogenomic techniques http://www-dsv.cea.f[...] 2013-07-28
[14] 논문 Chemogenomics and biotechnology 2008-05
[15] 논문 Chemogenomics approaches to rationalizing the mode-of-action of traditional Chinese and Ayurvedic medicines 2013-03
[16] 논문 Iconix Pharmaceuticals, Inc.--removing barriers to efficient drug discovery through chemogenomics 2004-09
[17] 논문 Chemogenomics profiling of drug targets of peptidoglycan biosynthesis pathway in Leptospira interrogans by virtual screening approaches 2013-06
[18] 논문 Comparative chemogenomics to examine the mechanism of action of dna-targeted platinum-acridine anticancer agents 2012-11


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