약물 발견

3. 신약 개발의 주요 단계

3. 1. 후보 물질 발굴

3. 2. 전임상 시험

3. 3. 임상 시험

3. 4. 허가 및 시판 후 조사

4. 약물 표적

약물 표적은 약물이 작용하여 효과를 나타내는 생체 내 분자(주로 단백질, 핵산)이다.^[8] 일반적으로 "표적"은 개발 중인 약물이 작용하도록 의도된, 병리학적으로 관련된 천연 세포 또는 분자 구조를 지칭한다.^[86]

"기존 표적"은 건강한 상태 및 병리학적 상태에서의 생리학적 기능에 대한 과학적 이해가 잘 이루어져 있으며, 오랜 기간에 걸친 발표 기록으로 뒷받침된다.^[82] 그러나 기존 표적이라고 해서 약물의 작용 기전이 완전히 이해되었다는 것을 의미하지는 않는다.^[82] 오히려 "기존"은 표적에 대한 배경 정보의 양, 특히 기능 정보와 직접적으로 관련된다.^[2] 이러한 정보는 많이 이용 가능하지만, 각 표적에 대해 임상 개발을 수행하기 위한 자금에는 한계가 있다. 이 기능 정보를 집약하는 과정을 제약 업계 용어로 "타겟 밸리데이션"(target validation)이라고 한다.^[2]

"신규 표적"은 일반적으로 "기존 표적"이 아니지만, 약물 발견 노력이 있었거나 진행 중인 모든 표적을 말한다.^[2] 전형적으로 신규 표적은 새롭게 발견된 단백질이거나, 기초 연구를 통해 새롭게 기능이 밝혀진 단백질 등이 포함된다. 약물 발견 노력을 위해 선택된 표적의 대부분은 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 및 단백질 키나아제와 같은 단백질이다.^[20][97] 2011년 추정에 따르면, 435개의 인간 게놈 산물이 FDA 승인 의약품의 치료 약물 표적으로 확인되었다.^[19][96]

5. 약물 발견의 접근법

고속 스크리닝(High-throughput screening; HTS)을 통해 개별 질병에 선택된 표적에 대한 신약 발굴 과정이 진행된다. 이는 방대한 화학 라이브러리에 대해 시험을 실시하여 표적에 변화를 유도하는 작용을 확인한다. 예를 들어, 표적이 새로운 GPCR인 경우, 시험 화합물은 수용체를 억제하거나 자극하는 성질로 스크리닝된다.^[98] 프로테인 키나아제의 경우, 화합물은 키나아제의 효소 억제 작용으로 시험된다.

HTS는 선택된 표적에 대해 선택성을 보이는지 여부를 확인하는 중요한 기능을 한다. 이상적으로 발견된 화합물은 선택된 표적 하나에만 영향을 미치고 관련 다른 표적에는 영향을 미치지 않아야 한다. 최종적으로 스크리닝을 실시하여 선택된 표적에 대한 히트 화합물이 관련 다른 표적에 미치는 영향을 시험하는데, 이 과정을 교차 스크리닝(Cross-screening)이라고 부른다.^[98] 교차 스크리닝은 관련 없는 많은 표적에 대해 히트하는 화합물이 독성을 임상 단계에서 나타나게 할 수 있기 때문에 중요하다.

초기 스크리닝에서 완벽한 후보 화합물이 나타나는 경우는 거의 없다. 첫 번째 단계 중 하나는 의약품으로 개발될 가능성이 낮은 화합물을 스크리닝하는 것이다. 예를 들어, 거의 모든 분석법(시험)에서 히트한 화합물로, 의약 화학자에 의해 "pan-assay interference compounds"(PAINS)로 분류된 화합물은 이 단계에서 화학 라이브러리에서 삭제된다.^{[99][100][101]} 대개는 어느 정도의 약리 활성을 가진 몇몇 화합물이 발견되며, 그것들이 공통의 화학 구조를 가질 경우, 단일 또는 여러 개의 약력학적 지표(Pharmacophore)가 발견될 수 있다. 이 시점에서, 의약 화학자는 구조 활성 상관관계(Structure-activity relationship; SAR)를 시도하여 몇 가지 성질을 개선하여 선도 화합물을 만들게 된다. 그 개선은 선택된 표적에 대한 활성을 증가시키고, 무관한 표적에 대한 활성을 감소시키며, 분자 특성의 약물 유사성 (약물에 적합한 성질) 및 ADME(약물 동태)를 개선하는 것이다.

이 과정은 몇 차례의 시행착오적인 스크리닝을 실시해야 할 수 있다. 그 과정에서, 바람직하게는 새로운 분자의 성질이 개선되어, 생체외 시험 및 생체내 시험을 실시하는 데 있어서 채택된 병리 모델의 활성 측면에서 바람직한 화합물이 되는 것이다.

"리핀스키의 룰 오브 파이브"에서 제안된 바와 같이, 화합물 또는 일련의 화합물의 품질을 평가하기 위해 다양한 지표가 사용된다. 이러한 지표에는 지용성, 분자량, 극성 표면적을 추정하기 위한 cLogP와 같은 계산된 특성, 그리고 역가, 효소 클리어런스의 생체외 측정과 같은 측정된 특성이 포함된다. 약물 유사성을 평가하기 위해 리간드 효율(Ligand efficiency)^[102] 및 지용성 효율(Lipophilic efficiency; LiPE)^[103][104]와 같은 지표를 결합한다.

일반적으로 HTS는 새로운 신약 개발을 위한 방법이지만, 그 목적으로만 사용되는 것은 아니다. HTS가 몇 가지 바람직한 특성을 가진 분자로부터 시작하는 경우도 있다. 이 경우의 분자는 천연물(Natural product)에서 추출되거나, 개선된 시판 중인 약 ("조로 신", "me too" drug라고 불림)에서 추출될 수 있다. HTS 이외의 방법으로는 가상 스크리닝(Virtual screening)이라는 방법이 있는데, 컴퓨터가 기계적으로 생성한 분자 모델 (가상 라이브러리)을 사용하여 신약 표적에 가상 라이브러리를 도킹 연구를 실시하여 스크리닝하는 경우가 종종 있다.

다른 중요한 방법은 표적의 생물학적, 물리적 특성에 관해 연구하고, 일련의 화합물이 활성 부위(Active site)에 적합한지 여부를 예측하는 ''de novo'' 의약품 설계(Drug design)이다. 예를 들어, 가상 스크리닝과 컴퓨터 지원 약물 설계는 표적 단백질과 상호 작용할 가능성이 있는 새로운 화학 부위를 식별하기 위해 종종 사용된다.^[105][106] 분자 모델링^[107] 및 분자동역학 시뮬레이션은 신약 리드의 효능과 특성을 개선하기 위한 가이드가 된다.^{[108][109][110]}

또한, 신약 개발 커뮤니티에서는 고가이고 제한된 화학 공간만 커버할 수 있는 HTS에서 더 작은 라이브러리 (최대 수천 화합물)로 스크리닝하는 방향으로의 패러다임 시프트가 있다. 이러한 접근 방식의 예로는 단편 기반 리드 발견(Fragment-based lead discovery; FBDD)^{[111][112][113][114]}와 단백질 지향적 동적 조합 화학(Dynamic combinatorial chemistry)^{[115][116][117][118][119]}가 포함된다. 이러한 접근 방식에서의 리간드는 대개 훨씬 작으며, HTS에서 식별된 히트 화합물보다 약한 결합 친화도로 표적 단백질에 결합한다. 유기 합성에 의한 리드 화합물로의 추가적인 수정이 필요하게 되는 경우가 자주 있다. 이러한 수정은 단백질-단편 복합체의 단백질 X선 결정 구조 분석에 의해 종종 유도된다.^{[120][121][122]} 이러한 접근법의 장점은 보다 효율적인 스크리닝이 가능하다는 것으로, 화학 라이브러리는 소규모이더라도, HTS와 비교하여 일반적으로 더 큰 화학 공간을 포괄할 수 있다.

표현형 스크리닝은 또한 신약 개발에 있어서 새로운 화학적 출발점을 제공하고 있다.^[123][124] 효모, 제브라피시, 벌레, 불멸화 세포주, 일차 세포주, 환자 유래 세포주, 전동물 모델 등, 다양한 모델이 사용되고 있다. 이러한 스크리닝은, 보다 포괄적인 세포 모델 또는 생물체의 예로서, 죽음, 단백질 응집, 변이 단백질 발현, 또는 세포 증식 등의 질병 표현형을 역전시키는 화합물을 찾도록 설계되어 있다. 특히 모델이 고가이거나, 실행하는 데 시간이 걸리는 경우에는, 이러한 스크리닝을 통해 작은 스크리닝 세트가 사용되는 경우가 많다.^[125] 많은 경우, 이러한 스크리닝에서 얻어진 히트의 정확한 작용 기전은 불분명하며, 확인하기 위해서는 광범위한 표적 디콘볼루션 실험을 필요로 할 수 있다.

능력, 선택성, 약물 유사성 특성 측면에서 충분히 표적을 만족시킬 수 있는 일련의 리드 화합물을 찾으면, 하나 또는 두 개의 화합물이 의약품 개발 단계에 제공된다. 일련의 화합물 중에서 가장 적합한 화합물은 일반적으로 "선도 화합물"이라고 불린다. 그리고 선도 화합물 이외의 설계된 화합물은 "백업(화합물)"이 된다. 이러한 중요한 결정은, 일반적으로 계산 모델링의 혁신에 의해 뒷받침된다.^{[126][127][128]}

6. 천연물 유래 신약

천연물은 오랫동안 신약 개발의 중요한 원천이었다.^[55] 생존을 위해 다른 유기체의 활동에 영향을 미치기 위해 유기체가 생성하는 화학 물질을 연구하여, 생물학적 활성을 가진 많은 약물과 기타 화학 물질이 발견되었다.^[54] 조합 화학의 발전에도 불구하고, 천연물은 여전히 약물 발견의 출발 물질로서 주요 역할을 한다.^[55] 1981년에서 2006년 사이에 개발된 974개의 저분자 신규 화학 물질 중 63%가 천연 유래 물질 또는 천연물의 반합성 유도체였다.^[56]

7. 최신 신약 개발 기술

8. 한국의 신약 개발 현황 및 과제

8. 1. 현황

8. 2. 과제

참조

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