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2차 전달자

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목차

1. 개요

2차 전달자는 세포 내 신호전달 과정에서 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 하는 분자 또는 이온을 의미한다. 얼 서덜랜드는 에피네프린이 간세포에서 cAMP를 통해 글리코젠 분해를 촉진하는 것을 발견하여 2차 전달자 연구의 문을 열었으며, 마틴 로드벨과 앨프리드 길먼은 2차 전달자와 다른 단백질들의 작용 메커니즘을 밝혀 노벨상을 수상했다. 2차 전달자는 소수성 분자, 친수성 분자, 기체 등 세 가지 유형으로 분류되며, 칼슘 이온, cAMP, IP3, DAG, 일산화 질소 등이 존재한다. 2차 전달자 시스템은 리간드가 세포 표면 수용체에 결합하여 수용체의 구조 변화를 유발하고, G 단백질을 활성화시켜 1차 이펙터를 거쳐 2차 전달자를 생성하는 방식으로 작동한다. 포스포이노시톨 신호전달 경로는 2차 전달자 시스템의 대표적인 예시로, IP3, DAG, 칼슘 이온 등이 관여한다.

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2차 전달자
개요
세포 내 신호 전달 경로의 개략도
세포 내 신호 전달 경로의 개략도
유형세포 내 신호 전달 시스템
발견 연도1970년대
발견자마틴 로드벨
앨프리드 G. 길먼
관련 질병암
당뇨병
심장병
신경 질환
주요 내용
역할세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하여 세포의 반응을 유도
작용 기전세포막 수용체 활성화
세포 내 신호 전달 분자 활성화 (2차 전달자 생성)
표적 단백질 활성화 (세포 반응 유도)
종류cAMP
cGMP
IP3 (이노시톨 삼인산)
DAG (디아실글리세롤)
칼슘 이온
관련 효소아데닐산 고리화효소
구아닐산 고리화효소
포스포리파아제 C
단백질 인산화효소
역사
연구마틴 로드벨과 앨프리드 G. 길먼은 G 단백질과 2차 전달자를 발견하여 1994년 노벨 생리학·의학상 수상
임상적 중요성
질병 관련성2차 전달자 시스템의 이상은 다양한 질병과 관련됨 (예: 암, 당뇨병, 심장병, 신경 질환)
치료 표적2차 전달자 시스템은 약물 개발의 중요한 표적이 됨

2. 2차 전달자의 발견과 역사

얼 서덜랜드는 2차 신호전달자를 포함한 세포 신호전달 과정의 초기 연구를 진행하였으며, 이 업적으로 1971년 노벨 생리학·의학상을 수상하였다. 그와 동료들은 에피네프린이 세포를 직접 통과하지 않고 간세포에 있는 글리코젠가인산분해효소를 활성화하여 글리코젠의 분해를 촉진한다는 사실을 발견하였다. 그는 이 과정에서 2차 신호전달자인 cAMP가 관여한다는 것을 알았는데, 간세포의 세포막 수용체에 에피네프린이 결합하면 세포 내 cAMP 농도가 증가하였기 때문이다. 마틴 로드벨과 앨프리드 길먼은 서덜랜드의 발견을 바탕으로 후속 연구를 통해 세포 신호전달 과정에서 2차 신호전달자와 다른 단백질들의 작용 메커니즘을 더욱 구체적으로 밝혔고, 그 연구로 1994년 노벨상을 수상하였다.

3. 2차 전달자의 종류

2차 전달자는 세포 내 신호전달 과정에서 중요한 역할을 하는 분자들이다. 이들은 크게 세 가지 유형으로 분류할 수 있다.



2차 전달자는 다음과 같은 공통적인 특징을 가진다.

  • 효소나 이온 통로에 의해 특정 반응에서 합성되거나 방출된 후, 다시 분해될 수 있다.
  • 일부는 특수한 세포 소기관에 저장되었다가 필요할 때 빠르게 방출될 수 있다. (예: Ca2+)
  • 생성, 방출, 파괴가 국소화될 수 있어, 세포가 신호 활동의 공간과 시간을 제한할 수 있다.

4. 2차 전달자 시스템의 일반적인 메커니즘

얼 서덜랜드(Earl W. Sutherland)는 에피네프린이 세포를 직접 통과하지 않고도 간세포의 글리코젠가인산분해효소를 활성화하여 글리코젠 분해를 촉진한다는 사실을 발견했다. 이 과정에서 2차 신호전달자인 cAMP가 관여하는데, 에피네프린이 간세포의 세포막 수용체에 결합하면 세포 내 cAMP 농도가 증가하기 때문이다. 이 연구로 서덜랜드는 1971년 노벨상을 수상했다. 마틴 로드벨(Martin Rodbell)과 앨프리드 길먼(Alfred G. Gilman)은 후속 연구를 통해 2차 신호전달자와 다른 단백질들의 작용 메커니즘을 밝혀냈고, 이 연구로 1994년 노벨상을 수상했다.

2차 전달자 메커니즘의 일반적인 개략도


cAMP 시스템, 포스파티딜이노시톨 시스템, 아라키돈산 시스템 등 다양한 2차 전달자 시스템이 존재한다. 관련 물질과 전반적인 효과는 다를 수 있지만, 전체적인 메커니즘은 유사하다.[1]

대부분의 경우, 리간드가 세포 표면 수용체에 결합하면 수용체의 구조가 변화한다. 이 구조 변화는 수용체의 활성에 영향을 미치고 활성 2차 전달자를 생성할 수 있다.[1]

G 단백질 연결 수용체의 경우, 구조 변화는 G 단백질의 결합 부위를 노출시킨다. G 단백질(GDP 및 GTP 분자가 결합하여 명명됨)은 세포 내부 막에 결합되어 있으며 알파, 베타, 감마의 세 개의 서브유닛으로 구성된다. G 단백질은 "신호 전달"이라고 알려져 있다.[1]

G 단백질이 수용체와 결합하면 알파 서브유닛에 있는 GDP 분자를 GTP 분자로 교환할 수 있게 된다. 이 교환이 완료되면 G 단백질 변환기의 알파 서브유닛은 베타 및 감마 서브유닛으로부터 분리되며, 모든 부분은 막에 결합된 상태로 유지된다. 이제 내부 막을 따라 자유롭게 이동할 수 있는 알파 서브유닛은 결국 다른 세포 표면 수용체인 "1차 이펙터"와 접촉한다.[1]

1차 이펙터는 작용을 하며 세포 내로 확산될 수 있는 신호를 생성한다. 이 신호를 "2차 (또는 부차) 전달자"라고 한다. 그런 다음 2차 전달자는 특정 2차 전달자 시스템에 따라 효과가 달라지는 "2차 이펙터"를 활성화할 수 있다.[1]

칼슘 이온은 2차 전달자의 한 유형이며 근육 수축, 수정, 신경 전달 물질 방출을 포함한 많은 중요한 생리적 기능을 담당한다. 이온은 일반적으로 세포 내 구성 요소(예: 소포체(ER))에 결합되거나 저장되며 신호 전달 중에 방출될 수 있다. 효소 포스포리파제 C는 다이아실글리세롤과 이노시톨 삼인산을 생성하여 막으로의 칼슘 이온 투과성을 증가시킨다. 활성 G 단백질은 칼슘 채널을 열어 칼슘 이온이 세포막으로 들어오게 한다. 포스포리파제 C의 다른 생성물인 다이아실글리세롤은 단백질 키나아제 C를 활성화하여 cAMP(또 다른 2차 전달자)의 활성화를 돕는다.[1]

5. 주요 2차 전달자 시스템



리간드가 세포 표면 수용체에 결합하면 수용체의 구조 변화가 발생하고, 이는 수용체의 활성에 영향을 미쳐 활성 2차 전달자를 생성한다. G 단백질 연결 수용체의 경우, 구조 변화로 ''G 단백질'' 결합 부위가 노출된다. G 단백질(''GDP'' 및 ''GTP'' 분자에서 유래)은 세포 내부 막에 결합하며 알파, 베타, 감마의 세 서브유닛으로 구성된다. G 단백질은 "신호 전달" 역할을 한다.

G 단백질이 수용체와 결합하면 알파 서브유닛의 GDP가 GTP로 교환된다. 이후 알파 서브유닛은 베타 및 감마 서브유닛에서 분리되어 내부 막을 따라 자유롭게 이동하며, "1차 이펙터"인 다른 세포 표면 수용체와 접촉한다. 1차 이펙터는 세포 내로 확산되는 신호인 "2차 전달자"를 생성하고, 2차 전달자는 특정 시스템에 따라 "2차 이펙터"를 활성화한다.

칼슘 이온은 2차 전달자의 한 유형으로, 근육 수축, 수정, 신경 전달 물질 방출 등 여러 생리적 기능을 담당한다. 칼슘 이온은 소포체 등의 세포 내 구성 요소에 결합 또는 저장되었다가 신호 전달 시 방출된다.

cAMP 시스템포스포이노시톨 시스템아라키돈산 시스템cGMP 시스템티로신 키나아제 시스템
제1 전달자:
신경전달물질
(수용체)''		에피네프린 (α2, β1, β2)
아세틸콜린 (M2)		에피네프린 (α1)
아세틸콜린 (M1, M3)		히스타민 (히스타민 수용체)--
제1 전달자:
호르몬		ACTH, ANP, CRH, CT, FSH, 글루카곤, hCG, LH, MSH, PTH, TSHAGT, GnRH, GHRH, 옥시토신, TRH-ANP, 산화 질소INS, IGF, PDGF
신호 전달자GPCR/Gs (β1, β2), Gi (α2, M2)GPCR/Gq알 수 없는 G 단백질-RTK
주요 이펙터아데닐릴 시클라제포스포리파제 C포스포리파제 A구아닐릴 시클라제RasGEF (Grb2-Sos)
2차 전달자cAMPIP3; DAG; Ca2+아라키돈산cGMPRas.GTP (작은 G 단백질)
2차 이펙터단백질 키나아제 APKC; CaM5-리폭시게나아제, 12-리폭시게나아제, 시클로옥시게나아제단백질 키나아제 GMAP3K (c-Raf)



주요 2차 전달자로는 고리형 아데노신 일인산(cAMP), 고리형 구아노신 일인산(cGMP), 칼슘 이온(Ca2+), 디아실글리세롤(DAG), 이노시톨 삼인산(IP3) 등이 있다.

5. 1. 포스포이노시톨 신호전달 경로

포스포이노시톨 신호 전달 경로


IP3, DAG, Ca2+는 포스포이노시톨 신호전달 경로의 2차 전달자이다. 이 경로는 에피네프린, 아세틸콜린, 그리고 호르몬 AGT, GnRH, GHRH, 옥시토신, TRH와 같은 세포 외 1차 전달자가 해당 수용체에 결합하면서 시작된다. 에피네프린은 α1 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 결합하고, 아세틸콜린은 M1과 M2 GPCR에 결합한다.[8]

1차 전달자가 수용체에 결합하면 수용체의 입체 구조가 변화한다. 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEFS)의 도움으로 α 소단위체는 GDP를 방출하고 GTP와 결합하여 소단위체의 해리 및 활성화를 유도한다.[9] 활성화된 α 소단위체는 인산화된 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2)을 가수분해하는 포스포리파아제 C를 활성화하여 2차 전달자인 다이아실글리세롤(DAG)과 이노시톨 삼인산(IP3)을 생성한다.[10] IP3는 소포체(ER)의 칼슘 펌프에 결합하여 또 다른 2차 전달자인 Ca2+를 세포질로 수송한다.[11][12] Ca2+는 궁극적으로 많은 단백질에 결합하여 일련의 효소 경로를 활성화한다.

6. 지질 신호전달


  • 디아실글리세롤(DAG) (단백질 키네이스 C, TRPC)
  • 이노시톨 3인산(IP3) (이노시톨 1,4,5-삼중인산 수용체, 리아노딘 수용체)
  • 아라키돈산
  • 포스파티드산
  • 포스포이노시타이드: 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산 (내부 정류 칼륨 통로), 포스파티딜이노시톨 3,4,5-삼중인산 (단백질 키네이스 B, 브루톤 티로신 키네이스, 포스포이노시타이드 의존성 키네이스-1), 포스파티딜이노시톨 3,4-이중인산 (단백질 키네이스 B, 포스포이노시타이드 의존성 키네이스-1)
  • 스핑고지질: 세라마이드 1-인산, 세라마이드 (세라마이드 활성화 단백질 인산가수분해효소, KSR1, 단백질 키네이스 C 제타, 카텝신 D), 글루코세레브로사이드, 스핑고신 1-인산, 스핑고신 (스핑고신 의존성 단백질 키네이스 1, 단백질 키네이스 H, 효모 단백질 키네이스)

참조

[1] 서적 eLS John Wiley & Sons Ltd 2001-05
[2] 서적 Cell Biology Elsevier Inc 2017-01-01
[3] MeshName Second+Messenger+Systems
[4] 웹사이트 Second Messengers http://www.biology-p[...] 2018-12-03
[5] 서적 Biology https://archive.org/[...] Benjamin Cummings
[6] 웹사이트 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 https://www.nobelpri[...] 2018-12-03
[7] 웹사이트 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 https://www.nobelpri[...] 2018-12-03
[8] 논문 α1-Adrenergic receptor subtypes: molecular structure, function, and signaling. 1996-05
[9] 논문 Lipid modifications of trimeric G proteins 1995-01
[10] 논문 Inositol phosphate formation and its relationship to calcium signaling 1990-03
[11] 논문 Structure and function of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor 1997-06
[12] 서적 Neuroscience Sinauer Associates


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