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글루카곤

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1. 개요

글루카곤은 29개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드 호르몬으로, 혈중 포도당 농도를 증가시키는 역할을 한다. 이자의 알파 세포에서 생성되며, 저혈당, 에피네프린 등에 의해 분비가 촉진된다. 글루카곤은 간에서 글리코겐 분해와 포도당 신생합성을 촉진하고 지방 분해를 증가시켜 혈당을 높인다. 심한 저혈당 환자에게 응급 치료제로 사용되며, 베타 차단제 과다 복용, 아나필락시스, 음식물로 인한 식도 폐색 등의 치료에도 활용될 수 있다. 부작용으로는 두통과 구역질이 있으며, 크롬친화세포종이나 인슐린종 환자에게는 사용이 금지된다. 1920년대에 발견되었으며, 1950년대 후반에 순수한 형태가 분리되고 아미노산 서열이 밝혀졌다.

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글루카곤

2. 구조

글루카곤은 29개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드이자 펩타이드 호르몬이다. 분자량은 3,485 Da이다.[5] 이자의 α 세포에서 프로글루카곤이 프로단백질 전환효소 2(proprotein convertase 2영어)에 의해 잘리면 글루카곤이 된다. 장내분비 세포(enteroendocrine cell영어)인 L 세포에서는 프로글루카곤이 잘려 글리센틴(glicentin영어), GLP-1(인크레틴), IP-2, GLP-2가 된다.[66]

2. 1. 아미노산 서열

글루카곤은 아미노산 29개로 이루어진 폴리펩티드이자 펩티드 호르몬(비 스테로이드성)이다. 분자량은 3,485 Da이다.[5] 사람 글루카곤의 일차 구조는 아래와 같다.

: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH

3. 생리학

글루카곤은 주로 이자(췌장)의 랑게르한스 섬 알파 세포에서 합성되어 분비된다. 설치류의 알파세포는 랑게르한스 섬의 바깥 가장자리에 있지만, 사람의 경우 랑게르한스 섬 구조가 덜 분리되어 있어 베타 세포 근처에 널리 퍼져 있다. --

글루카곤 분비는 저혈당증, 에피네프린, 아르기닌, 알라닌, 아세틸콜린[11], 콜레시스토키닌, 위 억제 폴리펩타이드, 가스트린[12]에 의해 자극된다.

반면 소마토스타틴, 아밀린[1], 인슐린, PPARγ/레티노이드 X 수용체 이종이량체[14], 혈액 내 유리 지방산 및 케토산 증가[15], 요소 생산 증가, 글루카곤 유사 펩타이드-1은 글루카곤 분비를 억제한다.

글루카곤은 아밀린에 의해 억제/조절되는데, 아밀린은 췌장 β 세포에서 인슐린과 함께 분비되는 펩타이드 호르몬이다.[8] 혈장 포도당 수치가 감소하면 아밀린 분비가 감소하고, 이는 α 세포에 대한 억제를 완화하여 글루카곤 분비를 촉진한다.

3. 1. 생성

글루카곤을 염색한 현미경 사진


글루카곤은 이자의 랑게르한스 섬에 있는 알파 세포에서 합성되어 분비되는 아미노산 29개로 이루어진 폴리펩티드 호르몬이다. 설치류의 알파세포는 랑게르한스 섬의 바깥 가장자리에 있지만, 사람의 경우 랑게르한스 섬 구조가 덜 분리되어 있어 알파 세포는 베타 세포 근처에 널리 퍼져 있다.[6]

글루카곤은 프리프로글루카곤 유전자 ''Gcg''에서 생성된다. 프리프로글루카곤은 먼저 신호 펩티데이스에 의해 신호 펩티드가 제거되어 160개의 아미노산으로 구성된 단백질 프로글루카곤을 형성한다.[32] 이자의 α 세포에서 프로글루카곤이 프로단백질 전환효소 2에 의해 잘리면 글루카곤이 된다. 장내분비 세포인 L 세포에서는 프로글루카곤이 잘려 글리센틴, 글루카곤 유사 펩타이드 1(인크레틴), IP-2, 글루카곤 유사 펩타이드 2가 된다.[66][32]

최근 연구에 따르면 글루카곤 생산은 췌장 외부에서도 발생할 수 있으며, 장이 췌장 외 글루카곤 합성이 가장 가능성이 높은 부위이다.[7]

3. 2. 분비 조절

글루카곤 분비는 저혈당, 에피네프린 (β2, α2,[61] 그리고 α1형[62] 아드레날린 수용체를 통해), 아르기닌, 알라닌 (종종 근육의 피루브산/글루탐산 아미노기 전이반응에서 유래), 아세틸콜린[63], 콜레시스토키닌에 의해 촉진된다.

반대로 소마토스타틴, 인슐린 (GABA를 통해)[64], PPARγ/레티노이드 X 수용체 이형이합체[65], 혈중 유리 지방산케토산 증가, 요소 생성 증가는 글루카곤 분비를 억제한다.

미주 신경은 무스카린양 작용으로 글루카곤 분비를 촉진한다. 교감 신경은 β 작용으로 글루카곤 분비를 촉진하고, α 작용으로 억제하기도 하지만, 보통 촉진 작용이 더 우세하다.

단식, 저혈당증, 단백질 섭취는 글루카곤 분비를 유발한다. 반대로 탄수화물, 설탕 섭취로 인한 고혈당은 분비를 억제한다. 고단백 식단, 고지방 식단은 혈장 글루카곤 상승을 유발하지만,[38] 단순 지방 경구 투여는 글루카곤 분비 증가를 유발하지 않는다.[39]

소마토스타틴, 세크레틴은 글루카곤 분비를 억제하지만, 성장 호르몬, 티록신, 당질 코르티코이드, 콜레시스토키닌, 가스트린 분비는 자극한다.

단백질 섭취는 글루카곤과 인슐린 분비를 모두 유발하며, 이는 인슐린 분비 자극 시험에 사용된다. 제2형 당뇨병 환자는 식후 글루카곤 분비가 항진되며,[40] 이는 당뇨병 환자의 저혈당 치료제로 글루카곤이 사용되는 이유 중 하나이다.

4. 기능

글루카곤에 의한 글리코겐 대사 조절


글루카곤은 포도당신생합성과 글리코겐 분해를 촉진하여 혈중 포도당 농도를 높이는 역할을 한다. 또한, 지방 조직에서 지방 분해를 촉진하여 유리 지방산을 혈액으로 방출시킨다.[17]

포도당은 간에 글리코겐 형태로 저장되어 있다. 간세포에는 글루카곤 수용체가 있어서 글루카곤이 결합하면 글리코겐을 포도당으로 분해하여 혈액으로 내보낸다(글리코겐 분해). 글리코겐이 고갈되면 글루카곤은 간과 신장에서 포도당을 새로 합성하도록 촉진한다. 또한, 간에서 해당을 억제하고 해당 과정의 중간체들이 포도당신생합성에 참여하도록 유도한다.

글루카곤은 지방 분해를 통한 포도당 생성 속도도 조절한다. 제1형 당뇨병과 같이 인슐린이 억제된 상태에서 글루카곤은 지방 분해를 유도한다.[42]

글루카곤은 중추신경계에 의존하여 생산되는 것으로 알려져 있다. 무척추동물의 눈자루를 제거하면 글루카곤 생산에 영향을 미친다는 보고가 있다. 가재의 눈자루를 잘라내면 글루카곤에 의한 고혈당증이 유발된다.[43]

글루카곤은 저장 연료를 동원하는 이화 호르몬 중 하나로, 아데닐산 고리화효소 활성화를 통해 단백질 인산화효소 A를 활성화시켜 간에서 글리코겐 분해 및 아미노산으로부터의 포도당신생합성을 촉진하여 혈당을 상승시킨다. 또한 글루카곤은 지방 세포 표면에 있는 Hormone-sensitive lipase|호르몬 민감성 리파아제영어 활성을 자극하여 지방 세포로부터 유리 지방산 방출을 촉진한다. 혈중에 방출된 유리 지방산은 간에서 케톤체를 생산하는 기질이 되어 케톤체 생성 및 증가로 이어진다. 근육에서는 글리코겐 분해를 촉진하지 않는데, 이는 근육 세포에는 글루카곤 수용체가 없기 때문이다. 췌장 B 세포의 인슐린 분비, D 세포의 소마토스타틴 분비, 뇌하수체 전엽의 성장 호르몬 분비도 자극한다.

4. 1. 작용 기전

글루카곤은 세포막에 있는 G 단백질 연결 수용체인 글루카곤 수용체에 결합한다. 수용체의 구조가 바뀌면서 α, β, γ 소단위로 구성된 이질삼합체(heterotrimer영어)인 G 단백질이 활성화된다. G 단백질이 수용체와 상호작용하면 α 소단위에 결합한 GDP 분자가 GTP 분자로 교체된다.[20] 이로 인해 α 소단위가 β 및 γ 소단위에서 분리되어 아데닐산 고리화효소 연쇄반응을 활성화한다.

글루카곤(빨간색)이 글루카곤 수용체에 결합됨


아데닐산 고리화효소는 고리형 아데노신 일인산(cAMP)을 생성하고, cAMP는 단백질 인산화효소 A(cAMP 의존성 단백질 인산화효소)를 활성화한다. 이 효소는 가인산분해효소 인산화효소를 활성화하고, 가인산분해효소 인산화효소는 글리코겐 가인산분해효소를 활성화하여 가인산분해효소 A라는 활성형으로 전환한다. 가인산분해효소 A는 글리코겐 중합체에서 포도당-1-인산을 방출하는 역할을 한다.[21]

해당포도당신생합성의 협동적인 조절 관계는 과당-2,6-이인산을 생성하는 효소의 상태에 맞추어 조절된다.[22] 글루카곤이 개시한 연쇄반응에 의해 활성화된 단백질 인산화효소 A는 과당-2,6-이인산을 분해하는 기능(과당-2,6-이인산분해효소, FBPase-2)과 생성하는 기능(인산과당인산화효소-2, PFK-2)을 모두 갖는 단백질의 세린 잔기를 인산화한다. 이 단백질이 인산화되면 FBPase-2는 활성화되고 PFK-2는 불활성화된다. 따라서 과당-2,6-이인산의 생성 속도는 느려지고 해당 경로로 가는 흐름이 저해되며, 포도당신생합성이 촉진된다.[23] 이상의 과정은 글루카곤이 없을 때, 즉 인슐린이 있는 상황에서는 가역적으로 일어난다.

글루카곤에 의해서 단백질 인산화효소 A가 촉진되면 해당 과정의 효소인 피루브산 키나아제는 불활성화된다.[24]

글루카곤은 아세틸-CoA 카르복실라아제를 비활성화시키는데, 이는 cAMP 의존성 및/또는 cAMP 비의존성 키나아제를 통해 아세틸-CoA로부터 말로닐-CoA를 생성한다.[27] 말로닐-CoA는 ACC에 의해 지방산 합성 동안 생성된 산물이며, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I (CPT1)의 알로스테릭 억제제이다. CPT1은 미토콘드리아 내막 공간으로 지방산을 운반하여 β-산화를 위한 중요한 미토콘드리아 효소이다.[28]

5. 의학적 사용

글루카곤은 저혈당, 베타 차단제 과다 복용, 아나필락시스, 음식물로 인한 식도 폐색 등의 치료에 사용된다.

5. 1. 저혈당

심한 저혈당으로 의식이 없거나 다른 이유로 포도당을 섭취할 수 없는 환자의 경우, 응급처치로 글루카곤을 주사한다. 성인의 경우 대개 1 mg을 근육이나 정맥 또는 피하 주사[44]하면 혈당이 빠르게 회복된다. 주사 형태의 글루카곤은 가루 제형이므로 사용 전에 멸균된 물로 녹여서 사용한다. 이는 호르몬이 용액 상태에서는 극도로 불안정하기 때문이다. 용액 상태로 녹은 글루카곤은 아밀로이드 섬유, 즉 글루카곤 펩타이드로 이루어진 단백질 사슬이 마구 얽힌 결정을 이룰 수 있다. 이 상태의 글루카곤은 몸이 흡수해서 사용할 수 없다. 글루카곤을 물에 녹이는 과정이 번거롭기 때문에 이것을 대신할 수 있는 방법이 연구되고 있다.

당뇨병 환자가 저혈당에 빠졌을 때의 치료제로도 사용된다.[40]

5. 2. 베타 차단제 과다 복용

베타 차단제 과다 복용으로 인한 중독을 치료하는 데 글루카곤이 사용된다.[45] 글루카곤은 심근 수축 강도를 높이고, 신장 혈관 저항을 감소시키며, 세포 내 cAMP를 높인다.[46] 이러한 이유로 글루카곤은 베타 차단제로 인한 심장 독성을 치료하는 데 이용된다.[45]

5. 3. 아나필락시스

아나필락시스 환자 중 베타 차단제를 복용하는 사람들은 에피네프린에 저항성을 보일 수 있다. 이 경우 글루카곤을 정맥 주사하여 저혈압을 치료할 수 있다.[47]

5. 4. 음식물로 인한 식도 폐색

글루카곤은 하부 식도 괄약근을 이완하여 음식물로 인한 식도 폐색(steakhouse syndrome영어) 치료에 이용할 수 있다.[48] 글루카곤이 효과가 있다는 증거는 부족하고,[49][50][51] 구역질과 구토를 유발할 수 있지만,[51] 안전성을 고려하면 차선책이 될 수 있다.[52][53]

6. 부작용 및 금기 사항

글루카곤은 매우 빠르게 작용하며, 흔한 부작용으로는 두통구역질이 있다. 글루카곤은 항응고제와 상호작용하여 출혈을 일으키는 경향이 있다.[54] 크롬친화세포종이나 인슐린종 환자에게는 글루카곤을 사용해서는 안 된다.[55]

6. 1. 부작용

글루카곤은 매우 빠르게 작용한다. 흔한 부작용으로는 두통구역질이 있다. 글루카곤은 항응고제와 상호작용하여 출혈을 일으키는 경향이 있다.[54]

6. 2. 금기 사항

크롬친화세포종 환자에게는 글루카곤을 사용해서는 안 된다. 글루카곤이 종양에서 과도하게 생산된 아드레날린과 상호작용하여 혈당치를 급격하게 상승시킬 수 있으며, 고혈당 상태에서 혈압이 위험한 수준으로 높아질 수 있다.[55] 마찬가지로 글루카곤은 인슐린종 환자에게서 반동 저혈당(rebound hypoglycemia|반동 저혈당영어) 현상이 일어날 가능성이 있으므로 사용해서는 안 된다.[55]

7. 병리학

이자(췌장)에 글루카고노마(글루카곤종) 등 종양이 생기면 글루카곤이 비정상적으로 많아질 수 있다. 글루카곤 과다 분비의 증상으로는 괴사성 이동 홍반[29], 아미노산 감소, 고혈당증이 있다. 이는 단독으로 발생하거나 다발성 내분비 종양 1형의 맥락에서 발생할 수 있다.[30]

글루카곤 상승은 진단되지 않거나 제대로 치료받지 않은 제1형 당뇨병 환자에서 고혈당성 케토산증의 주요 원인이다. 베타 세포가 기능을 멈추면 인슐린과 췌장 GABA가 더 이상 존재하지 않아 글루카곤의 무제한적인 생산을 억제할 수 없게 된다. 그 결과, 알파 세포에서 글루카곤이 최대로 방출되어 글리코젠을 포도당으로 빠르게 분해하고 빠른 케톤 생성을 유발한다.[31] 제1형 당뇨병 성인 환자의 일부는 소마토스타틴(글루카곤 생산 억제)을 인슐린 없이 투여받았을 때 케톤산증에 도달하는 데 평균 4배 더 오래 걸리는 것으로 나타났다. 글루카곤 억제는 당뇨병 치료의 유망한 아이디어였지만, 그렇게 할 경우 혈당이 충분히 안정된 환자에게 취약성 당뇨병을 유발할 수 있다는 경고가 있었다.

알파 세포(그리고 따라서 글루카곤)의 부재는 완전한 췌장 절제술 환경에서 혈당의 극심한 변동성에 주요 영향을 미치는 요인 중 하나로 여겨진다.

8. 역사

1920년대에 킴벌(Kimball)과 멀린(Murlin)이 이자 추출물을 연구하던 중 고혈당 특성을 가진 물질을 발견하였다.[67] '달다'(γλυκόςel)와 '이끌다'( ἄγεινel)의 합성어로 추측된다.[68] 1922년, C. 킴벌과 존 R. 멀린은 이러한 혈당 증가를 일으키는 췌장 추출물의 성분을 확인하고 "글루코스 작용제(glucose agonist)"의 혼성어인 "글루카곤"이라고 명명했다.[32][33]

1950년대에 일라이 릴리의 과학자들은 순수한 글루카곤을 분리하여 결정화하고 아미노산 서열을 밝혀냈다.[32][34][35][69] 이를 통해 1959년 로저 엉거 연구팀이 글루카곤 검출을 위한 최초의 방사성 면역 측정법을 개발하였다.[32]

글루카곤의 생리학적 역할과 질병에서의 역할에 대한 더 완벽한 이해는 1970년대에 특정 방사성 면역 측정법이 개발되면서 확립되었다.[36]

참조

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