DEC2
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1. 개요
DEC2는 BHLHE41 유전자를 지칭하며, 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH) 단백질 계열에 속한다. DEC2는 일주기 리듬 조절, 면역 반응 조절, 저산소 반응 조절, 근육 분화 억제 등 다양한 생체 기능에 관여한다. DEC2 유전자의 돌연변이는 수면 장애 및 면역 관련 질환과 연관될 수 있으며, 암 발생 및 진행에도 영향을 미치는 것으로 연구되고 있다.
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| DEC2 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
| 유전자 기호 | BHLHE41 |
| 다른 이름 | DEC2 BHLHB3 SHARP1 STRA13 |
| 염색체 | 15q26.3 |
| 염색체 위치 | 인간: 15번 염색체 |
| 로마자 표기 | BHLHE41 |
| 기능 | |
| 설명 | 이 유전자는 basic helix-loop-helix (bHLH) family에 속하는 DNA 결합 단백질을 암호화한다. 이 단백질은 전사 억제인자이며, 생체 시계, 세포 분화, 종양 발생과 같은 다양한 세포 과정에 관여한다. 특정 암의 발달에 중요한 역할을 할 수 있다. |
| 관련 경로 | Circadian Rhythm Pathway Th17 분화 |
| 임상적 중요성 | |
| 연관 질병 | 수면 장애 |
| 관련 연구 | 수면 일정 및 지속 시간 조절, 면역 기능에 영향 |
| 추가 정보 | |
| 외부 데이터베이스 | NCBI Gene GeneCards |
2. 역사
클라우스-아르민 나베 연구실에서 BHLHE41/SHARP1와 BHLHE40/SHARP2를 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(BHLH) 단백질 계열의 새로운 하위 계열로 확인한 후,[8] 혼마 켄이치 박사의 연구실은 포유류 일주기 시계의 조절자로서 BHLHE41 유전자의 역할을 특성화했다.[9] 다른 경로에서 BHLHE41의 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않고 있다.
2. 1. BHLHE41 유전자 발견과 초기 연구
클라우스-아르민 나베의 연구실은 BHLHE41 (SHARP1)과 BHLHE40/SHARP2를 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(BHLH) 단백질 계열의 새로운 하위 계열로 확인했다.[8] 이들은 다른 BHLH-단백질 암호화 유전자와 BHLHE41/SHARP1 및 BHLHE40/SHARP2를 구별했는데, 이는 이들이 전사되지 않고 배아 발생 말까지 전사되기 때문이다. BHLHE41의 DNA 서열은 유키아 카토 박사의 연구실에서 cDNA 라이브러리 검색을 통해 처음 얻어졌다. 특히, 그들은 BHLHE40/DEC1의 서열을 얻었고 발현 서열 태그(EST) 검색을 수행하여 BHLHE41/DEC2 서열을 확인했다. BHLHE41/DEC2와 BHLHE40/DEC1은 BHLH 도메인에서 97%의 상동성을 공유한다.[10] BHLHE41 유전자 확인 후, [http://intercontinental-academia.ubias.net/nagoya/people/ken-ichi-honma 혼마 켄이치] 박사의 연구실은 포유류 일주기 시계의 조절자로서 그 역할을 특성화했다.[9]3. 구조
BHLHE41은 히스톤 메틸전이효소 G9a와 히스톤 탈아세틸화 효소 HDAC1 및 Sirt1을 모집하여 표적 유전자 발현을 억제하는 염색질 변형을 매개한다.[21]
3. 1. BHLHE41 유전자 구조
BHLHE41은 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH) 단백질 유전자군 내 DEC 서브패밀리의 구성원이다.[10][11] BHLHE41은 인간 12번 염색체의 26,120,026-26,125,127 역방향 위치에 해당하며 총 길이는 5,101 염기쌍이다.[12] 이 유전자는 마우스 염색체 6 G2-G3, 랫트 염색체 4q43 원위-q4에도 각각 매핑된다.[10] BHLHE41은 3개의 알려진 스플라이스 변이체를 가지고 있다. BHLHE41-002[13]와 BHLHE41-003[14]은 인트론을 유지하고 단백질을 암호화하지 않는다. BHLHE41-001은 5개의 코딩 엑손을 포함하며, 전사체 길이는 3,837 염기쌍이고 482 아미노산 BHLHE41 단백질을 암호화한다.[15] BHLHE40은 BHLHE41의 파라로그이다.[16] BHLHE41은 현재 165개의 알려진 오쏘로그를 가지고 있다.[17]3. 2. BHLHE41 단백질 구조
BHLHE41 단백질은 마이코형 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH) 도메인 및 오렌지 도메인을 가진다.[18] 오렌지 도메인은 단백질의 bHLH 도메인에 상대적으로 카르복시 말단에 위치한 30개 잔기 서열로, 그 기능은 아직 불분명하다.[19] 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 도메인을 통해 단백질 가족 구성원은 서로 이합체를 형성하여 특정 DNA 서열에 결합하여 유전자 전사에 영향을 미칠 수 있다.[20] BHLHE41 단백질은 알라닌과 글리신이 풍부한 C-말단 영역을 가지며, 코어프레서 Groucho와의 상호 작용을 위한 WRPW 모티프는 없다.[10]BHLHE41은 히스톤 메틸전이효소 G9a와 히스톤 탈아세틸화 효소 HDAC1 및 Sirt1을 모집하여 표적 유전자 발현을 억제하는 염색질 변형을 매개한다.[21]
4. 기능
BHLHE41은 Hairy/Enhancer of Split (Hes) 계열의 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 전사 인자를 암호화하며, 이는 조직 발달 동안 세포 운명을 조절하는 하위 표적으로서 기능하는 전사 억제 인자이다.[22] BHLHE41은 여러 경로에도 관여하는 것으로 밝혀졌는데, BHLHE41 전사 수준의 조절 장애는 여러 암의 진행 지표로 특징지어졌으며, 낮은 수준은 종양 성장에 관련되어 BHLHE41이 종양 증식을 억제한다는 것을 시사하지만, 명확한 작용 기전은 밝혀지지 않았다.[24] Dec2는 면역 반응 조절에도 관여하는 것으로 추정된다.[6] 이러한 경로와 BHLHE41의 구체적인 역할에 대한 추가 연구가 계속 진행 중이다. SHARP1/BHLHE41과 SHARP2가 결핍된 생쥐에서는 IGF-2가 증가하여 기억 고정이 향상된다.[25]
4. 1. 생체 시계 조절
BHLHE41은 시상하부 시교차 핵에서 발현되며, 주관적인 낮 동안에 최고조에 달한다.[9] 이 유전자는 전사 억제 인자를 암호화한다.[22] BHLHE41은 전사 억제 인자이자 조절 인자로서 생체 시계를 조절한다.[4] 생체 시계에서 전사 인자 Clock와 Bmal은 이형 이량체를 형성한다. 이 이량체는 E-Box 프로모터 요소에 결합하여 Per 및 BHLHE41과 같은 하위 유전자의 전사를 촉진한다.[23] 전사 및 번역 후, BHLHE41 (DEC2)의 단백질 생성물은 세포 핵으로 재진입하여 Clock-Bmal1 이량체와 E-Box 요소 결합을 경쟁(경쟁적 억제)하고, 이는 Per 유전자 전사의 억제 인자 역할을 한다.[9]4. 2. 면역 반응 조절
BHLHE41은 T 세포 활성을 조절하는 조절자로 나타났다. BHLHE41은 Stat6 의존적 기전을 통해 CD25 발현을 상향 조절하며, 이는 IL-2 수용체 매개 신호 경로를 강화하여 TH2 분화를 촉진한다. Gata3는 자가 조절 루프를 통해 BHLHE41 발현을 조절함으로써 T 헬퍼 세포 2(Th2) 분화 신호를 강화한다.[21]4. 3. 저산소 반응 조절
저산소증은 저산소 유도 인자-1 알파(HIF-1α)의 생성을 자극하여 저산소 반응을 시작한다. HIF-1α는 BHLHE41과 BHLHE40의 전사를 유도한다. 이는 저산소 환경에 적합하지 않은 세포 증식을 억제하는 것으로 여겨진다.[28] BHLHE41은 또한 HIF-1α를 프로테아좀 복합체에 제공하여 저산소 반응을 차단할 수 있으며, 이는 HIF-1α의 분해를 유도한다.[21]4. 4. 근육 분화 억제
BHLHE41은 MyoD 활성 억제를 통해 여러 기전으로 근육 분화를 억제한다. BHLHE41이 MyoD 및 E47과 이합체를 형성하면, 기능적인 MyoD-E47 이종이량체의 형성을 막는다. BHLHE41이 K240 및 K255에서 SUMO화되면, 히스톤 메틸전이효소 G9a를 모집한다. G9a는 MyoD 표적 유전자의 프로모터 부위에서 억제성 히스톤 3 리신 9 디메틸화 (H3K9me2)를 촉매한다. G9a는 또한 MyoD를 메틸화하여 MyoD의 전사 활성을 억제한다.[21]BHLHE41과 BHLHE40은 SREBP-1(ADD-1이라고도 함) 이소형 SREBP-1a 및 SREBP-1c의 전사 표적이다. SREBP-1에 의해 유도된 후, BHLHE41과 BHLHE40은 MYOD1 전사를 차단하여 근육 생성을 억제한다. BHLHE40과 BHLHE41은 또한 골격근에서 여러 수축 단백질 및 미토콘드리아 단백질의 발현을 변경한다. BHLHE41과 BHLHE40은 SREBP-1을 억제하는데, 이는 SREBP-1과 BHLHE40/BHLHE41 사이에서 24시간 일주기 주기로 작동하는 음성 피드백 루프를 형성하며, SREBP-1과 BHLHE40/BHLHE41 사이에는 12시간의 오프셋이 있다.[28] 또한, BHLHE41은 근육에서 염증과 지방 생성 분화를 억제한다.[29]
5. 돌연변이
DEC2 유전자에 발생할 수 있는 돌연변이에 대한 내용은 다음과 같다.
잉후이 푸 연구실은 특정 돌연변이가 가족성 자연 단수면을 유발한다고 보고했지만,[20] 이후 생물 은행 연구에서 이 돌연변이나 다른 고영향 돌연변이 보인자들은 수면 시간에 변화가 없는 것으로 나타나, 단수면 표현형의 원인이 다른 곳에 있을 수 있음을 시사한다.[26]
BHLHE41 녹아웃 마우스는 활동 주기의 변화는 없었지만, 알레르기성 천식 모델에서 TH2 사이토카인 생산 감소 등 면역 반응의 변화를 보였다.[6] 또한, 근육 재생과 관련된 변화도 관찰되었다.[28]
5. 1. DEC2-P385R 돌연변이
잉후이 푸 연구실은 이 돌연변이가 한 가족에게서 가족성 자연 단수면을 유발한다고 처음 명명했다.[20] 그러나, 후속 생물 은행 연구에서 이 돌연변이나 동일 유전자의 다른 고영향 돌연변이 보인자들은 수면 시간에 변화가 없는 것으로 나타났다. 이는 이 가족의 단수면 표현형의 원인이 다른 곳에 있음을 시사한다.[26]이 점 돌연변이는 DEC2/BHLHE41 DNA 서열에서 C를 G로 치환하여, 384번째 위치의 프롤린을 아르기닌으로 치환한다. 프롤린 잔기는 BHLHE41의 C-말단 히스톤 탈아세틸화 효소 상호작용 영역 근처에 위치하며, 프롤린이 풍부한 도메인 내에서 고도로 보존된 영역이다.[20] 이 돌연변이는 BHLHe41의 전사 억제 기능을 완화시킨다.[27] 이러한 효과는 BHLHE41 결손 마우스에서는 관찰되지 않는다.
5. 2. BHLHE41 녹아웃 마우스
BHLHE41 녹아웃 마우스는 BHLHE41 -/- 또는 BHLHE41 null로도 알려져 있으며, 활동에 대한 자유 주기에서 변화를 보이지 않았다. 생체 내 알레르기성 천식 모델에 노출된 후, BHLHE41 녹아웃 마우스는 TH2 사이토카인 생산 감소, OVA 펩타이드로 반복 자극 후 TH2 반응 결함, 그리고 감소된 폐포 침윤을 보였다.[6] BHLHE41 녹아웃 마우스는 부상 후 근육의 출생 후 재생이 증가했다. 그러나 이 마우스는 배아 근육 복구에서 결함을 보이지 않았다.[28]6. 임상적 의의
BHLHE41은 육종, 구강암 세포에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 발현을 억제하고, 간세포 암종 세포에서 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)를 억제한다. BHLHE40은 종양 세포에서 세포 자멸사, 노쇠, 상피-간엽 전환(EMT)을 유도하는 반면, BHLHE41은 육종 세포 및 간세포 암종 세포에서 EMT, 세포 자멸사 및 전이를 억제한다.[29] 대장암에 인접한 정상 조직은 BHLHE41 발현 수준이 높다.[30] 현재 BHLHE40과 BHLHE41이 화학 요법의 표적 유전자로서 사용될 수 있는지 여부를 조사하고 있다.[29]
BHLHE41은 삼중 음성 유방암(TNBC)의 전이에 중요한 조절 인자로, p63 전이 억제인자에 의해 조절되며 HIF-1α 및 저산소 유도 인자 2α(HIF-2α) 억제를 통해 TNBC를 억제한다.[31] BHLHE41은 HIF에 결합하여 프로테아좀 분해를 촉진함으로써 HIF 표적 유전자 발현을 제한한다.[31] BHLHE41과 CyclinG2의 발현이 높은 유방암 종양은 전이 위험이 낮다.[32][33]
6. 1. 면역계 질환
BHLHE41은 T 세포 활성을 조절하는 조절자로, CD25 발현을 Stat6 의존적 기전을 통해 상향 조절한다. 이는 IL-2 수용체 매개 신호 경로를 강화하여 TH2 분화를 촉진한다. Gata3는 자가 조절 루프를 통해 BHLHE41 발현을 조절함으로써 T 헬퍼 세포 2(Th2) 분화 신호를 강화한다.[21]6. 2. 암
BHLHE41은 육종, 구강암 세포에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 발현을 억제하는 것으로 나타났다. BHLHE41은 간세포 암종 세포에서 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)를 억제하며, 육종 세포 및 간세포 암종 세포에서 EMT, 세포 자멸사 및 전이를 억제한다.[29] 대장암에 인접한 정상 조직은 BHLHE41 발현 수준이 높은 것으로 나타났다.[30]BHLHE41은 삼중 음성 유방암(TNBC)의 전이에 중요한 조절 인자로 여겨진다.[31] p63 전이 억제인자에 의해 조절되는 BHLHE41은 HIF-1α 및 저산소 유도 인자 2α(HIF-2α) 억제를 통해 TNBC를 억제한다.[31] BHLHE41은 HIF에 기계적으로 결합하여 프로테아좀 분해를 촉진함으로써 HIF 표적 유전자 발현을 제한하는 데 필요하고 충분하다.[31] BHLHE41과 CyclinG2의 발현이 높은 유방암 종양은 전이 위험이 낮다고 여겨진다.[32][33]
참조
[1]
웹사이트
BHLHE41 basic helix-loop-helix family, member e41 [ Homo sapiens (human) ]
https://www.ncbi.nlm[...]
National Center for Biotechnology Information
[2]
웹사이트
Bhlhe41 basic helix-loop-helix family, member e41 [ Mus musculus (house mouse) ]
https://www.ncbi.nlm[...]
NCBI
[3]
논문
Phylogenetic and expression analysis of the basic helix-loop-helix transcription factor gene family: genomic approach to cellular differentiation
2008-11
[4]
웹사이트
Entrez Gene: BHLHB3 basic helix-loop-helix domain containing, class B, 3
https://www.ncbi.nlm[...]
[5]
웹사이트
Basic Helix-Loop-Helix Family, Member E41
https://www.genecard[...]
Weizmann Institute of Science
2014-05-27
[6]
논문
Sick and tired: how molecular regulators of human sleep schedules and duration impact immune function
2013-10
[7]
논문
Requirement for the basic helix-loop-helix transcription factor Dec2 in initial TH2 lineage commitment
2009-12
[8]
논문
SHARPs: mammalian enhancer-of-split- and hairy-related proteins coupled to neuronal stimulation
1997
[9]
논문
Dec1 and Dec2 are regulators of the mammalian molecular clock
2002-10
[10]
논문
Molecular cloning and characterization of DEC2, a new member of basic helix-loop-helix proteins
2001-01
[11]
웹사이트
BHLHE41 Symbol Report {{!}} HUGO Gene Nomenclature Committee
https://www.genename[...]
2017-04-13
[12]
웹사이트
Gene: BHLHE41 (ENSG00000123095) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 88
http://www.ensembl.o[...]
2017-04-13
[13]
웹사이트
Transcript: BHLHE41-002 (ENST00000541271.1) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 88
http://www.ensembl.o[...]
2017-04-13
[14]
웹사이트
Transcript: BHLHE41-003 (ENST00000394326.2) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 88
http://www.ensembl.o[...]
2017-04-13
[15]
웹사이트
Transcript: BHLHE41-001 (ENST00000242728.4) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 88
http://www.ensembl.o[...]
2017-04-13
[16]
웹사이트
Gene: BHLHE41 (ENSG00000123095) - Paralogues - Homo sapiens - Ensembl genome browser 88
http://www.ensembl.o[...]
2017-04-13
[17]
웹사이트
ortholog_gene_79365[group] - Gene - NCBI
https://www.ncbi.nlm[...]
2017-04-13
[18]
웹사이트
Transcript: BHLHE41-001 (ENST00000242728.4) - Domains & features - Homo sapiens - Ensembl genome browser 88
http://www.ensembl.o[...]
2017-04-13
[19]
논문
"[The child abuse syndrome]"
1979-06
[20]
논문
The transcriptional repressor DEC2 regulates sleep length in mammals
2009-08
[21]
서적
BHLH Transcription Factors in Development and Disease
2014
[22]
논문
Expression of Hairy/Enhancer of Split genes, Hes1 and Hes5, during murine nephron morphogenesis
2004-10
[23]
서적
BHLH Transcription Factors in Development and Disease
2014
[24]
논문
DEC2 suppresses tumor proliferation and metastasis by regulating ERK/NF-κB pathway in gastric cancer
2016
[25]
논문
Enhanced memory consolidation in mice lacking the circadian modulators Sharp1 and -2 caused by elevated Igf2 signaling in the cortex
2015-07
[26]
논문
The impact of Mendelian sleep and circadian genetic variants in a population setting
2022-09-22
[27]
논문
Genetic basis of human circadian rhythm disorders
2013-05
[28]
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2016
[29]
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2016
[30]
논문
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[31]
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[32]
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2004-04
[33]
논문
p63, Sharp1, and HIFs: master regulators of metastasis in triple-negative breast cancer
2013-08
[34]
웹인용
BHLHE41 basic helix-loop-helix family, member e41 [ Homo sapiens (human) ]
https://www.ncbi.nlm[...]
National Center for Biotechnology Information
[35]
웹인용
Bhlhe41 basic helix-loop-helix family, member e41 [ Mus musculus (house mouse) ]
https://www.ncbi.nlm[...]
NCBI
[36]
논문
Phylogenetic and expression analysis of the basic helix-loop-helix transcription factor gene family: genomic approach to cellular differentiation
2008-11
[37]
웹인용
Entrez Gene: BHLHB3 basic helix-loop-helix domain containing, class B, 3
https://www.ncbi.nlm[...]
[38]
웹인용
Basic Helix-Loop-Helix Family, Member E41
https://www.genecard[...]
Weizmann Institute of Science
2014-05-27
[39]
논문
Sick and tired: how molecular regulators of human sleep schedules and duration impact immune function
2013-10
[40]
논문
Requirement for the basic helix-loop-helix transcription factor Dec2 in initial TH2 lineage commitment
2009-12
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