CYP2D6
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1. 개요
CYP2D6는 22번 염색체에 위치한 유전자이며, 다양한 약물의 대사에 관여하는 효소를 암호화한다. 이 유전자는 표현형 가변성이 커서, 유전형에 따라 약물 대사 능력이 다르다. CYP2D6는 삼환계 항우울제, SSRI, 아편유사제 등 다양한 약물의 기질이며, 특정 약물은 CYP2D6에 의해 활성화되거나 비활성화된다. CYP2D6의 활성은 인종에 따라 차이를 보이며, 백인, 아시아인, 아프리카계 미국인 등에서 다양한 빈도로 나타난다. 또한, CYP2D6는 도파민 생합성에도 관여한다.
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2. 유전자
이 유전자는 22번 염색체 q13.1에 위치하며, 두 개의 사이토크롬 P450 유사 유전자(CYP2D7P 및 CYP2D8P) 근처에 있다.[12] 이 중 CYP2D7P는 유인원과 인류의 조상 계통에서 CYP2D6에서 유래되었으며,[13] CYP2D8P는 구세계원숭이와 신세계원숭이의 조상 계통에서 CYP2D6에서 유래되었다.[14] 이 유전자에 대해 서로 다른 아이소폼을 암호화하는 선택적 스플라이싱 전사 변이체가 발견되었다.[15]
CYP2D6는 CYP 중에서 가장 큰 표현형 가변성을 보이는데, 이는 주로 유전 다형성 때문이다. 유전자형은 대상의 정상, 감소, 또는 존재하지 않는 CYP2D6 기능을 설명한다. CYP2D6 대립 유전자의 변이를 가진 환자를 식별하기 위해 약물유전체 검사가 현재 사용 가능하며, 임상 실무에서 광범위하게 사용되는 것으로 나타났다.[21]
''CYP2D6''의 변이 유전자형으로 많은 종류가 알려져 있으며, 그중에서도 ''CYP2D6*3'', ''CYP2D6*4'', ''CYP2D6*5''가 효소 활성이 없는 저대사 활성의 유전자 다형성이다. 반대로 ''CYP2D6*1X2'', ''CYP2D6*2X2''와 같이 유전자가 중복된 형에서는 보통 사람보다 CYP2D6의 활성이 높다.
3. 유전형/표현형 가변성
특정 대상의 CYP2D6 기능은 다음과 같이 설명될 수 있다:[16]
환자의 CYP2D6 표현형은 종종 데브리소퀸 (선택적 CYP2D6 기질)을 투여하고 그 후 데브리소퀸 대사산물 (4-히드록시데브리소퀸)의 혈장 농도 분석을 통해 임상적으로 결정된다.[17]
개인의 CYP2D6 기능 유형은 CYP2D6가 대사하는 약물의 다양한 용량에 대한 개인의 반응에 영향을 미칠 수 있다. 약물 반응에 대한 효과의 성질은 CYP2D6 기능의 유형뿐만 아니라, CYP2D6에 의한 약물의 처리가 원래 약물과 유사하거나, 더 강하거나, 더 약한 효과를 가지거나, 전혀 효과가 없는 화학 물질을 생성하는 정도에 따라 달라진다. 예를 들어, CYP2D6가 강력한 효과를 가진 약물을 더 약한 효과를 가진 물질로 변환하는 경우, 불량 대사자 (약한 CYP2D6 기능)는 약물에 대해 과장된 반응과 더 강한 부작용을 보일 것이다. 반대로, CYP2D6가 다른 약물을 부모 화학 물질보다 더 큰 효과를 가진 물질로 변환하는 경우, 초고속 대사자 (강력한 CYP2D6 기능)는 약물에 대해 과장된 반응과 더 강한 부작용을 보일 것이다.[18] CYP2D6의 인간 유전적 변이가 약물 반응에 미치는 영향에 대한 정보는 PharmGKB,[19] 임상 약물유전체학 구현 컨소시엄 (CPIC)과 같은 데이터베이스에서 찾을 수 있다.[20]
대사 가변성은 다형성으로 인한 것이며, 이는 염색체 22에 위치한 ''CYP2D6'' 대립 유전자의 여러 가지 변이로 인해 발생한다. 특정 대립 유전자를 가진 대상은 대립 유전자에 따라 정상, 감소 또는 CYP2D6 기능을 보이지 않을 것이다. CYP2D6 대립 유전자의 변이를 가진 환자를 식별하기 위한 약물유전체 검사가 현재 가능하며, 임상 진료에서 광범위하게 사용되는 것으로 나타났다.[21] CYP2D6의 현재 알려진 대립 유전자와 임상 기능은 PharmVar와 같은 데이터베이스에서 찾을 수 있다.[22]
''CYP2D6''의 변이 유전자형으로 많은 종류가 알려져 있으며, 그중에서도 ''CYP2D6*3'', ''CYP2D6*4'', ''CYP2D6*5''가 효소 활성이 없는 저대사 활성의 유전자 다형성이다. 반대로 ''CYP2D6*1X2'', ''CYP2D6*2X2''와 같이 유전자가 중복된 형에서는 보통 사람보다 CYP2D6의 활성이 높다.
4. 인종적 요인
CYP2D6 변이 발생에는 인종적 요인이 작용한다. 간 시토크롬 CYP2D6 효소의 감소는 백인 인구에서 약 7~10% 정도 발생하며, 아시아인과 아프리카계 미국인을 포함한 다른 대부분의 인종 집단에서는 각각 2% 정도로 더 낮다. CYP2D6 효소 활성이 완전히 결여된 경우, 즉 CYP2D6 활성을 전혀 나타내지 않는 다형성을 2개 복사한 개인은 인구의 약 1~2%로 알려져 있다.[23] CYP2D6 초고속 대사자의 발생은 중동 및 북아프리카 인구에서 더 높은 것으로 보인다.[24][25]
유럽계 백인의 경우, 광범위한 대사를 생성하는 기능성 CYP2D6 대립 유전자를 주로 (약 71%) 보유하는 반면, 기능성 대립 유전자는 아시아계 인구에서 대립 유전자 빈도의 약 50%에 불과하다.[26]
이러한 변이는 다양한 ''CYP2D6'' 대립 유전자의 인구 간 유병률 차이로 설명된다. CYP2D6 기능 감소로 인해 백인의 약 10%는 중간 대사자인데, 이는 한 개의 (이형 접합성) 비기능성 ''CYP2D6*4'' 대립 유전자를 가지고 있기 때문으로 보이며,[27] 아시아인의 약 50%는 기능이 감소된 ''CYP2D6*10'' 대립 유전자를 가지고 있다.[27]
''CYP2D6''의 변이 유전자형으로 많은 종류가 알려져 있으며, 그중에서도 ''CYP2D6*3'', ''CYP2D6*4'', ''CYP2D6*5''가 효소 활성이 없는 저대사 활성의 유전자 다형성이다. 반대로 ''CYP2D6*1X2'', ''CYP2D6*2X2''와 같이 유전자가 중복된 형에서는 보통 사람보다 CYP2D6의 활성이 높다.
5. 리간드
CYP2D6의 리간드에는 기질, 억제제, 유도제가 있다.
CYP2D6의 억제제는 약효에 따라 다음과 같이 분류된다.[43]
- '''강력한 억제제''': CYP2D6를 통해 대사되는 민감한 기질의 혈장 AUC 값을 최소 5배 증가시키거나, 청소율을 80% 이상 감소시킨다.
- '''중간 억제제''': CYP2D6를 통해 대사되는 민감한 기질의 혈장 AUC 값을 최소 2배 증가시키거나, 청소율을 50-80% 감소시킨다.
- '''약한 억제제''': CYP2D6를 통해 대사되는 민감한 기질의 혈장 AUC 값을 최소 1.25배에서 2배 미만으로 증가시키거나, 청소율을 20-50% 감소시킨다.
