뉴클레오좀
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1. 개요
뉴클레오솜은 염색질의 기본 구조 단위로, DNA가 히스톤 단백질 주위를 감싸고 있는 형태이다. 뉴클레오솜은 뉴클레오솜 코어 입자와 링커 DNA로 구성되며, 코어 입자는 약 146 염기쌍의 DNA가 히스톤 팔량체를 1.67회 감고 있는 구조이다. 뉴클레오솜은 DNA 구조를 세포핵 내에 압축하고, 히스톤의 번역 후 변형, 히스톤 변이체 삽입, ATP 의존적 리모델링 효소에 의한 재구성을 통해 유전자 발현을 조절한다. 뉴클레오솜은 슬라이딩, DNA 노출, 뉴클레오솜 부재 영역 형성과 같은 동적 변화를 겪으며, 생체 외 및 생체 내에서 조립될 수 있다.
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2. 역사
1980년대 아론 클루그(Aaron Klug) 그룹은 히스톤 단백질 8개가 DNA를 약 1.7회 감는 좌선형 초나선 구조를 이룬다는 증거를 처음으로 제시했다.[19] 1997년 리치몬드(Richmond) 그룹은 뉴클레오솜의 첫 원자 해상도 수준 결정 구조를 밝혀냈다. 이 구조를 통해 뉴클레오솜 입자의 주요 세부 사항을 확인할 수 있었다. 같은 해, 대한민국 오크리지 국립 연구소의 부닉(Bunick) 그룹은 뉴클레오솜 결정 구조를 얻는 데 핵심적인 역할을 한 인간 알파 위성 회문 DNA를 개발했다.[20][21][22][23][24] 현재까지 히스톤 변이체와 다른 종의 히스톤을 포함, 20가지가 넘는 뉴클레오솜 코어 입자 구조가 밝혀졌다.[25] 뉴클레오솜 코어 입자 구조는 놀라울 정도로 보존적이다. 개구리와 효모 히스톤 사이에는 100개 이상의 잔기 차이가 있음에도 불구, 전체 제곱 평균 제곱근 편차는 1.6Å에 불과한 전자 밀도 지도가 생성된다.[26]
뉴클레오솜은 히스톤(histone)이라는 특수한 단백질과 DNA의 복합체로, 염색질(chromatin)의 기본 구조 단위이다.[28] 뉴클레오솜은 크게 뉴클레오솜 코어 입자(NCP)와 링커 DNA로 구성된다.
3. 구조
뉴클레오솜 코어 입자는 약 146 염기쌍의 DNA가 히스톤 단백질 8개가 모인 구조(히스톤 옥타머)를 1.67회 감싸고 있는 형태이다. 링커 DNA는 뉴클레오솜 코어 입자 사이를 연결하는 DNA로, 그 길이는 생물 종이나 조직에 따라 10~80bp 정도로 다양하다. 히스톤 H1과 중심 뉴클레오솜을 합쳐서 크로마토좀(chromatosome)이라고 한다.
1980년대 아론 클루그(Aaron Klug) 그룹의 연구를 통해 8개의 히스톤 단백질이 DNA를 감싸는 형태가 밝혀졌고,[19] 1997년 리치몬드(Richmond) 그룹에 의해 뉴클레오솜의 원자 수준 결정 구조가 밝혀졌다.[20][21][22][23][24]
DNase로 크로마틴을 부분적으로 소화하면 뉴클레오솜 구조가 드러난다. 뉴클레오솜 코어 입자 부분의 DNA는 DNase에 덜 접근 가능하기 때문에 DNA는 뉴클레오솜 간 거리의 배수(180, 360, 540 염기쌍 등)와 같은 길이로 잘린다. 따라서, 젤 전기영동을 하면 사다리와 유사한 패턴이 나타난다.[29]
3. 1. 뉴클레오솜 코어 입자 (NCP)
뉴클레오솜 코어 입자(Nucleosome Core Particle, NCP)는 약 146 염기쌍의 DNA[11]가 히스톤 옥토머 주위를 1.67회 좌선형 초나선 회전으로 감싸고 있는 구조이다. 히스톤 옥토머는 핵심 히스톤인 H2A, H2B, H3, H4 각각 2개 복사본으로 구성된다.[26] 인접한 뉴클레오솜은 링커 DNA라고 하는 자유 DNA 스트레치로 연결되어 있으며, 이 링커 DNA의 길이는 종과 조직 유형에 따라 10~80bp로 다양하다.[18] 뉴클레오솜 코어 입자는 지름 11 nm, 높이 5.5 nm의 원통형 구조를 갖는다.[26]
1980년대 아론 클루그(Aaron Klug) 그룹은 8개의 히스톤 단백질이 약 1.7회 좌선형 초나선으로 DNA를 감싸는 최초의 증거를 제공했다.[19] 1997년, 리치몬드(Richmond) 그룹은 뉴클레오솜의 첫 번째 원자 해상도에 가까운 결정 구조를 밝혀 입자의 가장 중요한 세부 사항을 보여주었다. 1997년 뉴클레오솜 결정 구조를 얻는 데 중요한 역할을 한 인간의 알파 위성 회문 DNA는 테네시주 오크리지 국립 연구소의 부닉(Bunick) 그룹이 개발했다.[20][21][22][23][24] 지금까지 히스톤 변이체와 다른 종의 히스톤을 포함하여 20개가 넘는 서로 다른 뉴클레오솜 코어 입자의 구조가 밝혀졌다.[25]
뉴클레오솜 코어 입자는 간기 상태의 크로마틴을 부분적으로 풀리게 하면 관찰된다. 그 결과물은 전자 현미경을 통해 "실에 꿰인 구슬(beads-on-a-string)"처럼 보인다. 실은 DNA이고, 각 뉴클레오솜의 구슬은 코어 입자이다. 뉴클레오솜 코어 입자는 DNA와 히스톤 단백질로 구성되어 있다.[28]
DNAse로 크로마틴을 부분적으로 소화하면 뉴클레오솜 구조가 드러난다. 뉴클레오솜 코어 입자의 DNA 부분은 연결 부위보다 DNAse에 덜 접근 가능하기 때문에 DNA는 뉴클레오솜 간의 거리의 배수(180, 360, 540 염기쌍 등)와 같은 길이의 조각으로 소화된다. 따라서 해당 DNA의 젤 전기영동 동안 매우 특징적인 래더와 유사한 패턴이 보인다.[29] 이러한 소화는 세포자멸사(세포 자살 또는 프로그램된 세포 사멸) 동안 자연 조건에서도 발생할 수 있는데, 그 이유는 DNA의 자가 파괴가 일반적으로 그 역할이기 때문이다.[30]
3. 2. 링커 DNA
인접한 뉴클레오솜은 링커 DNA라고 불리는 구속되지 않은 DNA에 의해 연결되어 있다.[1] 링커 DNA의 길이는 생물 종이나 조직에 따라 10~80 bp 정도로 차이가 있다.[1]
3. 3. 히스톤 꼬리 (Histone Tail)
히스톤 꼬리는 히스톤 질량의 최대 30%를 차지하지만, 높은 고유 유연성으로 인해 뉴클레오솜의 결정 구조에서는 보이지 않으며, 대부분 구조화되지 않은 것으로 여겨져 왔다.[33] 히스톤 H3와 H2B의 N-말단 꼬리는 두 DNA 가닥의 작은 홈에 의해 형성된 채널을 통과하며, 20bp마다 DNA에서 돌출된다. 반면, 히스톤 H4의 N-말단 꼬리는 염기성 아미노산이 풍부한 영역(16–25)을 가지고 있으며, 결정 구조에서 다른 뉴클레오솜의 H2A-H2B 이량체의 고도로 산성인 표면 영역과 상호 작용을 형성하여 뉴클레오솜의 고차 구조와 관련이 있을 수 있다. 이 상호 작용은 생리적 조건에서도 일어나는 것으로 생각되며, H4 꼬리의 아세틸화가 염색질의 고차 구조를 변형시킨다는 것을 시사한다.
4. 고차 구조
연결 DNA가 끼어 있는 반복적인 뉴클레오솜은 "실에 꿴 구슬" 모양의 ''10 nm 섬유''를 형성하며, 약 5~10의 포장 비율을 갖는다.[18] 뉴클레오솜 사슬은 ~50의 포장 비율을 가지며, H1 히스톤의 존재에 의존하는 압축된 구조인 ''30 nm 섬유''로 배열될 수 있다.[18]
4개의 뉴클레오솜으로 구성된 결정 구조가 제시되었고, 이를 사용하여 2중 나선 구조로서의 30 nm 섬유의 제안된 구조를 구축했다.[34] 그러나 이 모델은 최근의 전자 현미경 데이터와 일치하지 않아 논쟁이 있다.[35] 이 외에도, 크로마틴의 구조는 아직 잘 이해되지 않고 있지만, 30 nm 섬유가 전사적으로 활성인 유크로마틴을 형성하기 위해 중심 단백질 골격을 따라 루프 형태로 배열된다고 일반적으로 제시된다. 추가적인 압축은 전사적으로 비활성인 이질염색질로 이어진다.
히스톤 H1과 그 아이소폼과 같은 링커 히스톤은 염색질의 압축에 관여하며, 이들은 뉴클레오솜의 DNA 입구와 출구 근처에 위치하여 링커 영역의 DNA와 결합한다.[112] 링커 히스톤을 포함하지 않고 응축되지 않은 뉴클레오솜의 전자 현미경 사진은 DNA 가닥에 연결된 구슬(beads-on-a-string)과 같은 모양을 하고 있다.[113] 더욱 고차 구조에 대한 이해는 아직 진전되지 않았다.
5. 뉴클레오솜의 동역학
뉴클레오솜은 매우 안정적인 단백질-DNA 복합체이지만, 정적인 상태에 머무르지 않고 뉴클레오솜 슬라이딩, DNA 부위 노출 등 다양한 구조적 재배열을 겪는다. 뉴클레오솜의 위치는 다음 세 가지 요인에 의해 조절된다.
- DNA 서열에 따른 히스톤 팔량체의 결합 친화도: 히스톤 팔량체는 DNA 서열에 따라 다르게 결합하는 고유한 성질을 가지고 있다.
- 다른 단백질 인자와의 상호작용: 뉴클레오솜은 다른 단백질 인자와 경쟁적으로 결합하여 제거되거나, 협동적으로 결합하여 모집될 수 있다.
- ATP 의존적 리모델링 복합체: ATP 의존적 리모델링 복합체는 뉴클레오솜을 능동적으로 이동시킬 수 있다.[36]
상황에 따라 뉴클레오솜은 전사 인자 결합을 억제하거나 촉진하기도 한다.[116]
5. 1. 뉴클레오솜 슬라이딩 (Nucleosome Sliding)
브래드버리 연구소의 연구에 따르면, 5S DNA 위치 결정 서열에 재구성된 뉴클레오솜은 열을 가하면 인접한 서열로 이동할 수 있다.[37] 이후 연구에서 이러한 재배치는 히스톤 8합체의 붕괴를 필요로 하지 않으며, 뉴클레오솜이 DNA를 따라 "미끄러질" 수 있다는 것과 일치하는 것으로 나타났다. 2008년에는 CTCF 결합 부위가 뉴클레오솜 위치 결정 앵커 역할을 하여 다양한 유전체 신호를 정렬할 때 여러 개의 인접한 뉴클레오솜을 쉽게 식별할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[38]뉴클레오솜은 본질적으로 이동성이 있지만, 진핵생물은 염색질 구조를 변경하기 위해 ATP 의존적 크로마틴 리모델링 효소의 대가족을 진화시켰으며, 그 중 다수가 뉴클레오솜 슬라이딩을 통해 이를 수행한다. 2012년, 비나 필라이 연구소는 뉴클레오솜 슬라이딩이 대규모 조직 특이적 유전자 발현의 가능한 메커니즘 중 하나임을 입증했다. 이 연구는 특정 조직에서 발현되는 유전자의 전사 시작 부위는 뉴클레오솜이 고갈되는 반면, 발현되지 않는 다른 조직에서는 동일한 유전자 세트가 뉴클레오솜에 결합되어 있다는 것을 보여준다.[39]
ATP 의존적 크로마틴 리모델링과 관련하여, 리모델링 효소는 DNA를 따라 뉴클레오솜을 이동시키고,[50] H2A/H2B 이합체를 불안정하게 만들 정도로 히스톤-DNA 접촉을 방해하며,[51][52] DNA와 크로마틴에서 음의 초나선형 비틀림을 생성한다.[53]
''생체 내'' 연구[55]와 ''시험관 내'' 리모델링 연구[56]를 통해 크로마틴 리모델링 사건과 전사 인자 결합이 주기적인 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 최근 연구에 따르면 마우스 배아 줄기 세포 발달 중에 뉴클레오솜 위치는 유의미하게 변화하며, 이러한 변화는 발달 전사 인자의 결합과 관련이 있다.[57]
2007년의 연구에서 효모의 뉴클레오솜 위치를 목록화하여 뉴클레오솜이 프로모터 영역과 복제 개시점에서 고갈됨을 보였다.[58][59][60] 효모 게놈의 약 80%가 뉴클레오솜으로 덮여 있는 것으로 보이며,[61] 뉴클레오솜 위치 패턴은 전사를 조절하는 DNA 영역, 전사되는 영역 및 DNA 복제를 시작하는 영역과 명확하게 관련이 있다.[62]
최근 연구에서는 게놈 전체의 전사 재프로그래밍 이벤트 동안 뉴클레오솜 재배치의 ''동적 변화''를 조사하여 효모 (''사카로마이세스 세레비지에'') 에서 게놈 전체의 전사 변화 동안 뉴클레오솜 변위의 영향을 규명했다.[63] 그 결과 프로모터 영역에 국한된 뉴클레오솜이 스트레스 (예: 열충격)에 반응하여 변위되는 것으로 나타났다. 또한, 뉴클레오솜 제거는 일반적으로 전사 활성화에 해당하고 뉴클레오솜 교체는 일반적으로 전사 억제에 해당했는데, 이는 전사 인자 결합 부위의 접근성이 각각 높아지거나 낮아지기 때문일 것이다. 일반적으로, 이러한 전사 변화를 일으키기 위해 프로모터에서 하나 또는 두 개의 뉴클레오솜만 재배치되었다. 그러나 전사 변화와 관련이 없는 염색체 영역에서도 뉴클레오솜 재배치가 관찰되어 전사 DNA의 덮개 및 노출이 반드시 전사 이벤트를 생성하는 것은 아님을 시사했다. 전사 후, rDNA 영역은 손상으로부터 보호되어야 하며, HMGB 단백질이 뉴클레오솜이 없는 영역을 보호하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.[64][65]
5. 2. DNA 노출
Widom 연구실의 연구에 따르면, 뉴클레오솜 DNA는 감긴 상태와 풀린 상태 사이에서 평형을 이룬다. 시간 분해 FRET을 사용하여 측정한 결과, 뉴클레오솜 내 DNA는 250ms 동안 완전히 감긴 상태로 유지된 후 10-50ms 동안 풀리고 빠르게 다시 감기는 것으로 나타났다.[40] 이는 DNA가 뉴클레오솜에서 적극적으로 분리될 필요가 없으며, DNA가 완전히 접근 가능한 상당한 시간이 존재한다는 것을 의미한다. 뉴클레오솜 내에 DNA 결합 서열을 도입하면 결합 시 인접 DNA 영역의 접근성이 증가한다는 관찰 결과도 있다.[41] 이러한 뉴클레오솜 DNA의 "호흡" 현상은 염색질 환경에서 작동하는 모든 DNA 결합 단백질에 중요한 기능적 결과를 초래한다.[40] 특히, 뉴클레오솜의 역동적인 호흡은 전사 연장 과정에서 RNA 중합효소 II의 진행을 제한하는 데 중요한 역할을 한다.[42]5. 3. 뉴클레오솜 부재 영역 (Nucleosome-Free Region, NFR)
활성 유전자의 프로모터에는 뉴클레오솜 부재 영역(NFR)이 존재한다. 이는 프로모터 DNA가 전사 인자와 같은 다양한 단백질에 접근할 수 있도록 한다. 뉴클레오솜 부재 영역은 일반적으로 ''S. cerevisiae''(효모)에서 200개의 뉴클레오타이드에 걸쳐 있다.[43] 잘 정렬된 뉴클레오솜은 NFR의 경계를 형성한다. 이러한 뉴클레오솜은 각각 전사 시작 지점으로부터 정해진 거리 하류와 상류에 위치하며, +1-뉴클레오솜과 -1-뉴클레오솜이라고 불린다.[44] +1-뉴클레오솜과 몇몇 하류 뉴클레오솜은 H2A.Z 히스톤 변이체를 포함하는 경향이 있다.[44]2007년의 연구에서 효모의 뉴클레오솜 위치를 목록화하여 뉴클레오솜이 프로모터 영역과 복제 개시점에서 고갈됨을 보였다.[58][59][60] 효모 게놈의 약 80%가 뉴클레오솜으로 덮여 있는 것으로 보이며,[61] 뉴클레오솜 위치 패턴은 전사를 조절하는 DNA 영역, 전사되는 영역 및 DNA 복제를 시작하는 영역과 명확하게 관련이 있다.[62]
최근 연구에서는 게놈 전체의 전사 재프로그래밍 이벤트 동안 뉴클레오솜 재배치의 ''동적 변화''를 조사하여 효모 (''사카로마이세스 세레비지에'')에서 게놈 전체의 전사 변화 동안 뉴클레오솜 변위의 영향을 규명했다.[63] 그 결과 프로모터 영역에 국한된 뉴클레오솜이 스트레스 (예: 열충격)에 반응하여 변위되는 것으로 나타났다. 또한, 뉴클레오솜 제거는 일반적으로 전사 활성화에 해당하고 뉴클레오솜 교체는 일반적으로 전사 억제에 해당했는데, 이는 전사 인자 결합 부위의 접근성이 각각 높아지거나 낮아지기 때문일 것이다.
일반적으로, 이러한 전사 변화를 일으키기 위해 프로모터에서 하나 또는 두 개의 뉴클레오솜만 재배치되었다. 그러나 전사 변화와 관련이 없는 염색체 영역에서도 뉴클레오솜 재배치가 관찰되어 전사 DNA의 덮개 및 노출이 반드시 전사 이벤트를 생성하는 것은 아님을 시사했다. 전사 후, rDNA 영역은 손상으로부터 보호되어야 하며, HMGB 단백질이 뉴클레오솜이 없는 영역을 보호하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.[64][65]
6. 뉴클레오솜 구조 조절
세포는 크로마틴 구조와 기능을 조절하여 핵 내에서 DNA 복제, 복구, 전사 등의 과정을 정밀하게 제어한다. 이러한 조절 기전에는 히스톤의 공유 결합 변형, 히스톤 변이체의 삽입, ATP 의존적 리모델링 효소에 의한 비공유 결합적 재구성이 포함된다.[45][46] 이러한 과정을 통해 세포는 유전자 발현을 조절하고, 세포 분화와 같은 중요한 생물학적 기능을 수행한다.
6. 1. 히스톤 번역 후 변형 (Post-translational Modification)
1960년대 중반 히스톤 변형이 발견된 이후, 이러한 변형이 유전자 전사에 영향을 줄 것이라는 예측이 있었다.[45] 초기에 발견된 대부분의 번역 후 변형이 뉴클레오솜 코어에서 돌출된 꼬리 부분에 집중되어 있다는 사실은 히스톤 변형 메커니즘에 관한 두 가지 주요 이론으로 이어졌다. 첫 번째 이론은 히스톤 꼬리와 DNA 간의 정전기적 상호작용에 영향을 미쳐 염색질 구조를 "느슨하게" 만들 수 있다는 것이었다. 이후, 이러한 변형의 조합이 다른 단백질을 끌어들이는 결합 에피토프를 생성할 수 있다는 제안이 나왔다.[46]최근에는 히스톤의 구조화된 영역에서도 더 많은 변형이 발견되었으며, 이러한 변형이 뉴클레오솜 코어 내의 히스톤-DNA[47] 및 히스톤-히스톤[48] 상호작용에 영향을 미칠 수 있다는 주장이 제기되었다. 아세틸화 또는 인산화와 같이 구형 히스톤 코어의 전하를 낮추는 변형은 코어-DNA 결합을 "느슨하게" 만들 것으로 예측된다. 이 효과의 강도는 코어 내 변형의 위치에 따라 달라진다.[49]
일부 변형은 유전자 침묵과 관련이 있는 것으로 나타났고, 다른 변형은 유전자 활성화와 관련이 있는 것으로 보인다. 일반적인 변형은 다음과 같다.
이러한 방식으로 저장된 정보는 DNA에 암호화되어 있지 않지만 여전히 딸 세포로 유전되므로 후성 유전으로 간주된다. 유전자의 억제 또는 활성화 상태 유지는 종종 세포 분화에 필요하다.[18]
6. 2. 히스톤 변이체 (Histone Variants)
히스톤은 진화 과정에서 매우 잘 보존되어 왔지만, 몇 가지 변이 형태가 확인되었다. 이러한 히스톤 기능의 다양화는 H2A와 H3에 제한되며, H2B와 H4는 대부분 불변하다. H2A는 H2AZ(뉴클레오솜 안정성 감소를 유발) 또는 H2AX(DNA 복구 및 T 세포 분화와 관련)로 대체될 수 있으며, 포유류의 비활성화된 X 염색체는 macroH2A가 풍부하다. H3는 H3.3(활성 유전자 및 조절 요소와 상관관계)으로 대체될 수 있으며, 동원체에서는 H3가 CENPA로 대체된다.[18]6. 3. ATP 의존적 뉴클레오솜 리모델링 (ATP-dependent Nucleosome Remodeling)
ATP 에너지를 사용하여 뉴클레오솜 구조를 변화시키는 과정을 말한다. 이 과정은 크로마틴 리모델링 복합체에 의해 수행되며, 뉴클레오솜 슬라이딩, 히스톤 교환, DNA 접근성 변화 등을 유발한다.브래드버리 연구소의 연구에 따르면, 5S DNA 위치 결정 서열에 재구성된 뉴클레오솜은 열을 가하면 인접한 서열로 이동할 수 있다.[37] 이후 연구에서 이러한 재배치는 히스톤 8합체의 붕괴를 필요로 하지 않으며, 뉴클레오솜이 DNA를 따라 "미끄러질" 수 있다는 것과 일치하는 것으로 나타났다. 진핵생물은 염색질 구조를 변경하기 위해 ATP 의존적 염색질 리모델링 효소의 대가족을 진화시켰으며, 그 중 다수가 뉴클레오솜 슬라이딩을 통해 이를 수행한다.
2008년에는 CTCF 결합 부위가 뉴클레오솜 위치 결정 앵커 역할을 하여 다양한 유전체 신호를 정렬할 때 여러 개의 인접한 뉴클레오솜을 쉽게 식별할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[38] 비나 필라이 연구소는 뉴클레오솜 슬라이딩이 대규모 조직 특이적 유전자 발현의 가능한 메커니즘 중 하나임을 2012년에 입증했다. 이 연구는 특정 조직에서 발현되는 유전자의 전사 시작 부위는 뉴클레오솜이 고갈되는 반면, 발현되지 않는 다른 조직에서는 동일한 유전자 세트가 뉴클레오솜에 결합되어 있다는 것을 보여준다.[39]
ATP 의존적 크로마틴 리모델링과 관련하여, 리모델링 효소는 DNA를 따라 뉴클레오솜을 이동시키고,[50] H2A/H2B 이합체를 불안정하게 만들 정도로 히스톤-DNA 접촉을 방해하며,[51][52] DNA와 크로마틴에서 음의 초나선형 비틀림을 생성하는 것으로 나타났다.[53] Swr1 리모델링 효소는 변이 히스톤 H2A.Z를 뉴클레오솜에 도입하는 것으로 나타났다.[54] 이 모든 것은 DNA 접근성을 변화시킨다는 공통점을 갖는다.
''생체 내''(In vivo) 연구[55]와 ''시험관 내''(in vitro) 리모델링 연구[56]를 통해 크로마틴 리모델링 사건과 전사 인자 결합이 주기적인 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 최근 연구에 따르면 생쥐의 배아줄기세포 발달 중에 뉴클레오솜 위치는 유의미하게 변화하며, 이러한 변화는 발달 전사 인자의 결합과 관련이 있다.[57]
2007년의 연구에서 효모의 뉴클레오솜 위치를 목록화하여 뉴클레오솜이 프로모터 영역과 복제 개시점에서 고갈됨을 보였다.[58][59][60] 효모 게놈의 약 80%가 뉴클레오솜으로 덮여 있는 것으로 보이며,[61] 뉴클레오솜 위치 패턴은 전사를 조절하는 DNA 영역, 전사되는 영역 및 DNA 복제를 시작하는 영역과 명확하게 관련이 있다.[62]
최근 출아 효모 (''사카로마이세스 세레비지에'')를 이용한 연구에서, 게놈 전체의 전사 재프로그래밍 이벤트 동안 뉴클레오솜 재배치의 ''동적 변화''를 조사하여 효모에서 게놈 전체의 전사 변화 동안 뉴클레오솜 변위의 영향을 규명했다.[63] 그 결과 프로모터 영역에 국한된 뉴클레오솜이 스트레스 (예: 열충격)에 반응하여 변위되는 것으로 나타났다. 뉴클레오솜 제거는 전사 활성화에 해당하고 뉴클레오솜 교체는 전사 억제에 해당했는데, 이는 전사 인자 결합 부위의 접근성이 각각 높아지거나 낮아지기 때문일 것이다. 일반적으로, 이러한 전사 변화를 일으키기 위해 프로모터에서 하나 또는 두 개의 뉴클레오솜만 재배치되었다. 그러나 전사 변화와 관련이 없는 염색체 영역에서도 뉴클레오솜 재배치가 관찰되어 전사 DNA의 덮개 및 노출이 반드시 전사 이벤트를 생성하는 것은 아님을 시사했다. 전사 후, rDNA 영역은 손상으로부터 보호되어야 하며, HMGB 단백질이 뉴클레오솜이 없는 영역을 보호하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.[64][65]
DNA 비틀림 결함은 한 DNA 세그먼트에서 하나 또는 소수의 염기쌍이 다음 세그먼트로 전이되어 DNA 비틀림이 변경되는 경우에 발생한다. 이는 DNA의 비틀림뿐만 아니라 길이도 변경시킨다.[66] 이 비틀림 결함은 결국 염기쌍의 전이를 통해 뉴클레오솜 주위로 이동하며, 이는 DNA 비틀림이 뉴클레오솜 슬라이딩을 유발할 수 있음을 의미한다.[67] 뉴클레오솜 결정 구조는 뉴클레오솜의 초나선 위치 2와 5에서 DNA 비틀림 결함이 흔히 발생하며, 이는 일반적인 리모델러 결합 부위임을 보여주었다.[68] 다양한 크로마틴 리모델러가 존재하지만, 모두 ATP의 결합 및 가수분해를 통해 DNA에서 크로마틴 슬라이딩을 용이하게 하는 ATPase 모터의 존재를 공유한다.[69] ATPase는 열린 상태와 닫힌 상태를 갖는다. ATPase 모터가 열린 상태와 닫힌 상태로 변경될 때, DNA 이중 나선 구조는 기하학적으로 변화하고 염기쌍 기울기를 나타낸다.[68] ATPase 모터를 통한 비틀림 결함의 시작은 리모델러 부위 주변에 장력을 축적시킨다. 장력은 DNA의 슬라이딩이 두 개의 비틀림 결함(각 가닥에 하나씩)이 반대 방향으로 확산되면서 뉴클레오솜 전체에서 완료될 때 해소된다.[69]
7. 뉴클레오솜 조립
DNA 복제 분기점 뒤에서 새롭게 합성된 DNA에 뉴클레오솜이 빠르게 조립된다.
분해된 오래된 뉴클레오솜의 H3와 H4는 근처에 보관되어 새로 합성된 DNA에 무작위로 분포된다.[75] 이들은 3개의 소단위체(p150, p60, p48)로 구성된 크로마틴 조립 인자 1(CAF-1) 복합체에 의해 조립된다.[76] 새로 합성된 H3와 H4는 복제 결합 조립 인자(RCAF)에 의해 조립된다. RCAF에는 새로 합성된 H3 및 H4 단백질에 결합하는 Asf1 소단위체가 포함되어 있다.[77] 오래된 H3 및 H4 단백질은 후성 유전적 특징을 전달하는 데 기여하는 화학적 변형을 유지한다. 새로 합성된 H3 및 H4 단백질은 크로마틴 성숙 과정의 일부로 다양한 라이신 잔기에서 점진적으로 아세틸화된다.[78] 또한 새로운 뉴클레오솜의 오래된 H3 및 H4 단백질이 새로운 히스톤을 표시하는 히스톤 변형 효소를 모집하여 후성 유전적 기억에 기여한다고 생각된다.
오래된 H3와 H4와는 대조적으로, 오래된 H2A와 H2B 히스톤 단백질은 방출되어 분해된다. 따라서 새롭게 조립된 H2A와 H2B 단백질이 새로운 뉴클레오솜에 통합된다.[79] H2A와 H2B는 이합체로 조립된 다음, 뉴클레오솜 조립 단백질-1(NAP-1)에 의해 뉴클레오솜에 로딩되며, NAP-1은 뉴클레오솜 슬라이딩도 돕는다.[80] 뉴클레오솜은 또한 Isw1, Ino80, Chd1과 같은 효소를 포함하는 ATP 의존성 뉴클레오솜-리모델링 복합체에 의해 간격을 두며, 그 후 고차 구조로 조립된다.[81][82]
7. 1. ''In vitro'' 뉴클레오솜 조립
정제된 천연 또는 재조합 히스톤을 사용하여 ''생체 외''(in vitro)에서 뉴클레오솜을 조립할 수 있다.[70][71] 히스톤 팔량체 주위에 DNA를 감는 표준 기술은 염 투석을 사용하는 것이다. 히스톤 팔량체와 DNA 템플릿을 2 M의 염 농도를 가진 반응 혼합물에서 함께 배양하고, 염 농도를 점차적으로 낮추면 DNA는 히스톤 팔량체 주위에 감겨 뉴클레오솜을 형성하는 위치로 평형을 이룬다. 적절한 조건에서 이 재구성 과정을 통해 특정 염기서열의 뉴클레오솜 위치 결정 친화성을 실험적으로 매핑할 수 있다.[72]7. 2. ''In vivo'' 뉴클레오솜 조립
뉴클레오솜은 DNA 복제 분기점 뒤에서 새롭게 합성된 DNA에 빠르게 조립된다.
분해된 오래된 뉴클레오솜의 H3와 H4는 근처에 보관되어 새로 합성된 DNA에 무작위로 분포된다.[75] 이들은 3개의 소단위체(p150, p60, p48)로 구성된 크로마틴 조립 인자 1(CAF-1) 복합체에 의해 조립된다.[76] 새로 합성된 H3와 H4는 복제 결합 조립 인자(RCAF)에 의해 조립된다. RCAF에는 새로 합성된 H3 및 H4 단백질에 결합하는 Asf1 소단위체가 포함되어 있다.[77] 오래된 H3 및 H4 단백질은 후성 유전적 특징을 전달하는 데 기여하는 화학적 변형을 유지한다. 새로 합성된 H3 및 H4 단백질은 크로마틴 성숙 과정의 일부로 다양한 라이신 잔기에서 점진적으로 아세틸화된다.[78] 또한 새로운 뉴클레오솜의 오래된 H3 및 H4 단백질이 새로운 히스톤을 표시하는 히스톤 변형 효소를 모집하여 후성 유전적 기억에 기여한다고 생각된다.
오래된 H3와 H4와는 대조적으로, 오래된 H2A와 H2B 히스톤 단백질은 방출되어 분해된다. 따라서 새롭게 조립된 H2A와 H2B 단백질이 새로운 뉴클레오솜에 통합된다.[79] H2A와 H2B는 이합체로 조립된 다음, 뉴클레오솜 조립 단백질-1(NAP-1)에 의해 뉴클레오솜에 로딩되며, NAP-1은 뉴클레오솜 슬라이딩도 돕는다.[80] 뉴클레오솜은 또한 Isw1, Ino80, Chd1과 같은 효소를 포함하는 ATP 의존성 뉴클레오솜-리모델링 복합체에 의해 간격을 두며, 그 후 고차 구조로 조립된다.[81][82]
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