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단백질분해효소 억제제

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목차

1. 개요

단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스제의 한 종류로, HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능적 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막아 HIV 감염을 치료한다. 1995년 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르가 처음 승인되었으며, 이 약물들의 도입으로 미국 내 AIDS 관련 사망자 수가 크게 감소했다. 단백질분해효소 억제제는 HIV 치료뿐만 아니라 말라리아 및 소화기계 원충 감염, 일부 암에 대한 치료 연구도 진행되고 있으며, 지방이영양증, 고지혈증, 신장결석 등의 부작용을 유발할 수 있다.

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2. 항레트로바이러스제

단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스 약물 중 두 번째로 개발된 계열이다. 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나버와 같은 초기 약물들은 1995년 말부터 1996년 사이에 미국에서 승인되었다.[16] 이 약물들의 시판 후 2년 동안, 미국의 AIDS로 인한 연간 사망자 수는 50,000명에서 약 18,000명으로 크게 감소하였다.[16] 항레트로바이러스제 도입 이전에는 AIDS로 인한 사망자 수가 매년 약 20%씩 증가했었다.

HIV 단백질분해효소 억제제 도입 후, 미국의 후천면역결핍증후군으로 인한 사망자 수가 2년 안에 60% 감소하였다.

2. 1. 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제의 작용 기전

항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질이 절단되는 것을 막는다.[4] 대부분의 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.[4]

단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.[5] 이전에는 연간 사망률이 매년 약 20%씩 증가하고 있었다.

2. 2. 주요 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제

항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막는 방식으로 작용한다.[4] 대부분의 ARPI는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.[4]

단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.[5]

주요 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제[4][5]
이름상품명회사미국 식품의약국(FDA) 승인 날짜비고
사퀴나비르인비라제, 포르토바제호프만-라 로슈1995년 12월 6일FDA에서 승인한 최초의 단백질분해효소 억제제.
리토나비르노비르애브비1996년 3월 1일다른 단백질분해효소 억제제의 분해를 억제하여 약물 조합에 유용.[6]
인다나비르크릭시반머크 앤 컴퍼니1996년 3월 13일
넬피나비르비라셉트호프만-라 로슈1997년 3월 14일
암프레나비르아게네라제글락소스미스클라인1999년 4월 15일FDA에서 승인한 16번째 항레트로바이러스제. 하루 두 번 복용하도록 승인된 최초의 단백질분해효소 억제제였으나, 많은 양의 젤 캡슐을 복용해야 했다. 2004년 생산 중단.
로피나비르칼레트라애브비2000년 9월 15일리토나비르와의 고정 용량 조합(로피나비르/리토나비르)으로만 판매.
아타자나비르레이아타즈브리스톨-마이어스 스퀴브2003년 6월 20일하루 한 번 복용. 지질이상증 및 콜레스테롤 상승 부작용이 적고, 다른 단백질분해효소 억제제와 교차 내성이 없을 수 있음.
포삼프레나비르렉시바, 텔지르글락소스미스클라인2003년 10월 20일암프레나비르의 전구약물. 서방형 버전으로 알약 수 감소.
티프라나비르압티버스베링거 인겔하임2005년 6월 22일티프라나비르 디소듐이라고도 함.
다루나비르프레지스타얀센 파마슈티카2006년 6월 23일OARAC에서 권장하는 치료 옵션.[7] 3상 임상 시험에서 로피나비르/리토나비르 조합보다 높은 효율성을 보임.[8] 가격 인상이 없었던 최초의 약물.[9][10][11]


3. 기타 활성

HIV 단백질분해효소 억제제의 항원충 및 항암 활성에 대한 연구가 진행되었다.

항원충 활성 연구에서는 리토나비르와 로피나비르 병용 요법이 지아르디아 감염에, 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 보였다.[17][18]

항암 활성 연구에서는 넬피나비르와 아타자나비르가 시험관 내에서 세포 사멸을 유도했으며, 넬피나비르는 쥐 실험에서 종양 성장을 억제하여 항암제 개발 가능성을 보였다.[19][20] 보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용된다.

3. 1. 항원충 활성

리토나비르와 로피나비르 병용 요법은 지아르디아(`Giardia`) 감염에 효과가 있다.[17] 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 나타낸다.[18]

3. 2. 항암 활성

넬피나비르와 아타자나비르는 시험관 내(in vitro)에서 세포 사멸 효과를 보였다.[19][20] 넬피나비르는 쥐를 이용한 동물 실험에서 종양 성장을 억제하는 효능이 확인되어, 새로운 항암제 개발을 위한 선도물질로서의 가능성을 제시한다.[20]

보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용되고 있다.

4. 부작용

단백질분해효소 억제제는 지방이영양증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 신장결석 등의 부작용을 유발한다.[21][14] 지방이영양증의 경우, 인디나비르(크릭시반) 치료를 받은 환자에서 나타나 '크릭스 벨리 (Crix belly)'라고도 불리었다.[22][15]

참조

[1] 웹사이트 The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances https://cdn.who.int/[...] World Health Organization 2016-11-05
[2] 웹사이트 Pre-stems: Suffixes used in the selection of INN - February 2023 https://www.who.int/[...] World Health Organization 2023-02
[3] 논문 Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations 2021-08
[4] 웹사이트 Protease Inhibitors (HIV) http://www.ncbi.nlm.[...] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2024-06-20
[5] 웹사이트 HIV Surveillance --- United States, 1981--2008 https://www.cdc.gov/[...] 2013-11-08
[6] 서적 British National Formulary 69 Pharmaceutical Pr 2015-03-31
[7] 웹사이트 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents https://clinicalinfo[...] Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents—A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) 2016-11-05
[8] 논문 Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial 2007-07
[9] 뉴스 Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir http://www.hivandhep[...] Liz Highleyman
[10] 뉴스 Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV http://www.news-medi[...]
[11] 논문 Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile http://pubs.acs.org/[...] 2006
[12] 웹사이트 First doses of Paxlovid, Pfizer's new COVID pill, are released to states https://www.npr.org/[...] 2021-12-23
[13] 웹사이트 Paxlovid: Drug label information https://dailymed.nlm[...] DailyMed, US National Library of Medicine 2024-06-14
[14] 논문 Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality 2003
[15] 논문 Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly" 1997
[16] 웹인용 HIV Surveillance --- United States, 1981--2008 https://www.cdc.gov/[...] 2013-11-08
[17] 저널 인용 The activity of protease inhibitors against Giardia duodenalis and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis 2007
[18] 저널 인용 Potencies of Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitors In Vitro against Plasmodium falciparum and In Vivo against Murine Malaria 2006
[19] 저널 인용 Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo http://clincancerres[...] 2007
[20] 저널 인용 HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress https://archive.org/[...] 2007
[21] 저널 인용 Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality 2003
[22] 저널 인용 Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly" 1997


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