병원체 연관 분자유형
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1. 개요
병원체 연관 분자유형(PAMP)은 병원체가 가지고 있는 분자들의 공통적인 부분으로, 선천 면역 체계가 반응하여 병원체를 인지하는 대상이다. 세균, 바이러스, 곰팡이 등 다양한 병원체와 일부 기생체에서 발견되며, 글리칸, 당접합체, 플라젤린, 핵산 변이 등이 PAMP로 작용한다. 선천 면역 체계의 톨유사수용체는 PAMP를 인식하며, 그람 음성균의 지질다당류(LPS), 그람 양성균의 지질테이코산(LTA), 바이러스의 이중가닥 RNA(dsRNA) 등이 톨유사수용체를 통해 감지된다. PAMP라는 용어 대신 미생물 관련 분자 패턴(MAMP)이라는 용어가 사용되기도 한다. 찰스 재너웨이가 1989년 처음 소개했다.
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| 병원체 연관 분자유형 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 유형 | 분자 |
| 설명 | 병원체 연관 분자 유형(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)은 미생물에 공통적으로 존재하며 숙주 면역 세포의 수용체에 의해 인지되는 분자이다. 손상 연관 분자 패턴(Damage-associated molecular patterns, DAMPs)은 세포 손상 시 방출되어 면역 반응을 유발하는 분자이다. |
| 관련 질병 | 자가면역질환 |
| 상세 정보 | |
| 특징 | 병원체에 특이적인 분자 구조 숙주에 존재하지 않음 선천 면역 반응 유발 |
| 역할 | 면역 세포 활성화 사이토카인 생성 염증 반응 유도 |
| 예시 | 리포다당류(LPS) 편모소(Flagellin) 펩티도글리칸(Peptidoglycan) CpG(CpG 올리고데옥시뉴클레오티드) 리포테이코산(Lipoteichoic acid) 만노스(Mannose) 이중 가닥 RNA(dsRNA) 단일 가닥 RNA(ssRNA) 글리칸 |
| 수용체 | 톨 유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs) NOD 유사 수용체(NOD-like receptors, NLRs) RIG-I 유사 수용체(RIG-I-like receptors, RLRs) C형 렉틴 수용체(C-type lectin receptors, CLRs) |
| 인지 기전 | 패턴 인식 수용체(PRRs)에 의해 인지 면역 세포 활성화 신호 전달 |
| 임상적 의의 | 백신 개발 면역 치료 자가면역질환 연구 |
| 추가 설명 | PAMP는 병원체의 생존에 필수적인 경우가 많아 진화적으로 잘 보존됨 DAMP는 세포 손상 또는 괴사 시 방출되어 면역 반응을 유도함 |
2. 종류
병원체 연관 분자유형(PAMP)은 선천 면역 체계가 반응하는 병원체나 일부 바이러스와 같은 기생체가 가진 공통적인 분자 조각을 말한다.[40][41][42]
다양한 종류의 분자들이 PAMP로 작용할 수 있으며, 여기에는 글리칸, 당접합체가 포함된다.[6] 플라젤린은 TLR5에 의해 D1이라는 불변 영역을 통해 인식되는 PAMP의 일종이다.[7] 플라젤린의 N-말단 및 C-말단은 편모의 기능에 필수적이므로 매우 보존되어 있다.[13] 이중가닥 RNA(dsRNA)와 같이 일반적으로 바이러스와 관련된 핵산 변이는 TLR3에 의해 인식되며, 비메틸화된 CpG 모티프는 TLR9에 의해 인식된다.[8] 바이러스 외피에서 보이는 바이러스 당단백질, 세포 표면의 곰팡이 또는 곰팡이의 PAMP는 TLR2와 TLR4에 의해 인식된다.[13]
PAMP의 종류는 다음과 같이 나눌 수 있다.
2. 1. 세균
세균은 염색물질에 대한 반응에 따라 그람양성균, 그람음성균으로 나눌 수 있으며 이와 별도로 미코박테륨이 있다. 이들의 세포벽은 사람과 같은 다른 생물들의 세포벽과 분자구조가 다르기 때문에 선천 면역 체계의 수용체는 이들 공통의 분자유형을 감지하도록 진화되었다.[43]세균의 지질다당류(LPS)는 내독소라고도 하며, 그람 음성 세균의 세포막에서 발견되며,[9] 전형적인 병원체 연관 분자유형의 종류로 간주된다. LPS의 지질 부분인 지질 A는 여러 개의 아실 사슬을 가진 다이글리콜아민 골격을 포함한다. 이것은 TLR4, 특히 TLR4-MD2 복합체에 의해 인식되는 보존된 구조적 모티프이다.[14][10] 미생물은 지질 A를 은폐하거나 면역 조절 수용체에 LPS를 향하게 하는 두 가지 주요 전략을 사용하여 면역 체계를 회피하려 한다.[14]
펩티도글리칸(PG) 또한 그람 음성 세균의 막 벽 내에서 발견되며,[11] 일반적으로 TLR2에 의해 인식된다. TLR2는 TLR1 또는 TLR6과 이종이량체를 이룬다.[12][13]
지질테이코산 (LTA)은 그람 양성 세균, 세균 리포단백질 (sBLP), ''표피포도상구균''의 페놀 가용성 인자, 그리고 효모 세포벽 성분인 자이모산 등이 TLR2[12]와 TLR1 또는 TLR6의 이량체에 의해 인식된다.[13] 하지만 LTA는 리포펩타이드에 비해 약한 전염증 반응을 유발하는데, 이는 LTA가 이량체가 아닌 TLR2에 의해서만 인식되기 때문이다.[14]
미코박테리아는 숙주 대식세포 내에서 생존하는 세포 내 세균이다. 미코박테리아 세포벽은 지질과 다당류로 구성되어 있으며, 다량의 미콜산도 함유하고 있다. 정제된 미코박테리아 세포벽 성분은 주로 TLR2와 TLR4를 활성화시킨다. 리포만난과 리포아라비노만난은 강력한 면역 조절 리포글리칸이다.[20] TLR2는 TLR1과 결합하여 결핵균의 세포벽 리포단백질 항원을 인식하고, 대식세포에 의한 사이토카인 생성을 유도한다.[21] TLR9은 마이코박테리아 DNA에 의해 활성화될 수 있다.
2. 2. 바이러스
비록 바이러스 자체는 선천 면역 체계가 인지할 수 없다고 하더라도 바이러스 복제 과정에서 발생하는 중간 산물인 이중가닥 RNA(dsRNA)는 자신에게서 유래하지 않은 병원체 연관 분자유형으로 인식한다.[40][41][42]2. 3. 기타
세균은 염색물질에 대한 반응에 따라 그람양성균, 그람음성균으로 나눌 수 있으며 이와 별도로 미코박테륨이 있다. 이들의 세포벽은 사람과 같은 다른 생물들의 세포벽과 분자구조가 다르기 때문에 선천 면역 체계의 수용체는 이들 공통의 분자유형을 감지하도록 진화되었다.[43]비록 바이러스 자체는 선천 면역 체계가 인지할 수 없다고 하더라도 바이러스 복제 과정에서 발생하는 중간 산물인 이중가닥 RNA(dsRNA)는 자신에게서 유래하지 않은 병원체 연관 분자유형으로 인식한다.[43]
3. 면역 반응: 톨유사수용체
선천 면역 체계에서 톨 유사 수용체(TLR)는 병원체 연관 분자유형(PAMP)을 인식하여 면역 반응을 일으킨다. 다양한 종류의 분자들이 PAMP로 작용할 수 있으며, 글리칸, 당접합체[6], 플라젤린[7] 등이 이에 해당한다. 플라젤린은 TLR5에 의해 인식되며[7], 이중 가닥 RNA (dsRNA)는 TLR3, 비메틸화된 CpG 모티프는 TLR9에 의해 인식된다.[8] 바이러스 당단백질, 세포 표면의 곰팡이 또는 곰팡이의 PAMP는 TLR2와 TLR4에 의해 인식된다.[13]
세균의 지질다당류(LPS)는 내독소라고도 불리며, 그람 음성 세균의 세포막에서 발견된다.[9] LPS의 지질 A는 TLR4, 특히 TLR4-MD2 복합체에 의해 인식되는 보존된 구조적 모티프이다.[14][10] 미생물은 지질 A를 은폐하거나 면역 조절 수용체에 LPS를 향하게 하여 면역 체계를 회피하려 한다.[14]
펩티도글리칸(PG)은 그람 음성 세균의 막 벽 내에서 발견되며[11], TLR2에 의해 인식된다. 지질테이코산(LTA)은 그람 양성 세균, 세균 리포단백질(sBLP), 표피포도상구균의 페놀 가용성 인자, 효모 세포벽 성분인 자이모산 등이 TLR2[12]와 TLR1 또는 TLR6의 이량체에 의해 인식된다.[13]
3. 1. 톨유사수용체의 작동 원리
선천 면역 체계에서 톨유사수용체는 병원체 연관 분자유형을 인식한다. 대식세포, 수지상세포와 같은 백혈구에는 톨유사수용체가 11종, 인간에게는 10종이 있다. 톨유사수용체는 병원체의 세포막 성분에 반응하며, 병원체의 다양성만큼 수용체도 다양하게 진화했다. 여러 종류의 톨유사수용체가 조합되어 작용하기도 한다. 예를 들어 TLR4는 그람음성균에, TLR2는 그람양성균에 반응한다.[44] 톨유사수용체는 원래 초파리 발생 과정에 관여하는 유전자로 발견되어 세포자살을 유도한다고 알려졌으나, 면역 반응에서 감염된 세포를 자살시켜 병의 확산을 막는다는 사실이 밝혀졌다.[45]톨유사수용체를 통해 병원체를 인식한 백혈구는 이를 먹어치우거나 분해하는 면역 반응을 시작한다.
마이코박테리아는 숙주의 대식세포 안에서 생존하는 세포 내 세균이다. 마이코박테리아의 세포벽은 지질과 다당류로 구성되어 있으며, 미콜산도 다량 함유하고 있다. 마이코박테리아의 정제된 세포벽 성분은 주로 TLR2영어와 TLR4를 활성화한다. 리포만난과 리포아라비노만난은 강력한 면역 조절 작용을 갖는 리포글리칸이다.[33] TLR2영어는 TLR1영어과 결합하여 결핵균의 세포벽 리포단백질 항원을 인식하고, 대식세포에 의한 사이토카인 생산을 유도한다. TLR9은 마이코박테리아 DNA에 의해 활성화된다.[34]
3. 2. 톨유사수용체 연구의 한계와 과제
톨유사수용체를 통해 병원체를 인식한 백혈구는 이를 먹어치우거나 분해하는 면역 반응을 시작한다. 그러나 세균 역시 끊임없이 변이하기 때문에 선천 면역이 지니고 있는 분자유형 감지만으로는 새롭게 변이된 병원체를 모두 인식할 수는 없다. 매우 정교하고 복잡한 면역체계가 발달한 인간을 포함한 포유류가 여전히 질병으로 고통받고 있는 이유이다. 삼성서울병원은 2002년 1월부터 2013년 12월까지 10년간 병원에서 치료받은 비결핵항산균 감염자의 데이터를 분석한 결과, 73%에 달하는 36명이 기존에 알려지지 않은 새로운 유전체를 지닌 세균에 감염되었다고 발표하였다.[46]4. PAMP와 MAMP
병원체 연관 분자유형(Pathogen-associated molecular patterns, PAMP)은 1989년 찰스 재너웨이가 처음 소개한 개념으로, 다세포 숙주에서 외부에서 온 것으로 간주되는 미생물 구성 요소를 설명하는 데 사용되었다.[14] 그러나 "PAMP"라는 용어는 병원체뿐만 아니라 대부분의 미생물이 이러한 분자를 발현한다는 점에서 비판을 받아왔다.[15][16][17] 이에 따라 미생물 연관 분자 패턴(Microbe-associated molecular pattern, MAMP)이라는 용어가 제안되었다.[28][29][30]
병원체 수용체에 결합할 수 있는 독성 신호는 MAMP와 결합하여 병원체 특이적 PAMP를 구성하는 한 가지 방법으로 제시되었다.[18] 식물 면역학에서는 "PAMP"와 "MAMP"라는 용어를 서로 바꾸어 사용하며, 이러한 물질의 인식을 식물 면역의 첫 번째 단계인 PTI (PAMP 유발 면역)로 간주한다. PTI는 숙주 식물이 병원성 이펙터를 인식하지 못할 때 발생하는 비교적 약한 면역 반응이다.[19][32]
5. 역사
면역계에는 선천 면역 체계와 후천 면역 체계가 있다.[36] 선천 면역 체계는 유전을 통해 태어나면서부터 가지고 있는 면역 체계이고, 후천 면역 체계는 살아가면서 경험하는 감염원에 대해 반응하는 면역 체계이다. 동물과 식물 모두 선천 면역 체계를 갖고 있지만 후천 면역 체계는 유악류 이상의 동물에게서만 발견된다.[37] 일반적으로 병원체 연관 분자유형이라고 할 때는 선천 면역의 수용체가 인식하는 분자유형만을 가리킨다.[38]
면역계가 감염원을 알아 차리고 면역 반응을 시작하려면 먼저 현재 자신의 몸 상태가 정상인지 아닌지를 구분해야 한다. 특정한 분자 유형이 몸 안에서 감지된다면 면역계는 이것을 비정상이라고 판단한다. 이렇게 감염 여부를 파악하는데 쓰이는 지표가 병원체 연관 분자유형이다.[39]
1989년 찰스 재너웨이에 의해 처음 소개된 PAMP는 다세포 숙주에서 외래로 간주되는 미생물 구성 요소를 설명하는 데 사용되었다.[14] "PAMP"라는 용어는 병원균뿐만 아니라 대부분의 미생물이 감지되는 분자를 발현한다는 점에서 비판을 받아 왔으며, 미생물 연관 분자 패턴(MAMP)이라는 용어가 제안되었다.[15][16][17] 병원체 수용체에 결합할 수 있는 독성 신호는 MAMP와 결합하여 (병원체 특이적) PAMP를 구성하는 한 가지 방법으로 제안되었다.[18] 식물 면역학은 "PAMP"와 "MAMP"라는 용어를 상호 교환적으로 취급하여, 이러한 물질의 인식을 식물 면역의 첫 번째 단계인 PTI(PAMP 유발 면역)로 간주한다. PTI는 숙주 식물이 자극하거나 면역 반응을 조절하는 병원성 이펙터를 인식하지 못할 때 발생하는 비교적 약한 면역 반응이다.[19]
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