톨유사수용체

3. 기능

톨유사수용체(TLR)는 병원체가 공유하는 분자를 인식하는 수용체로, 수지상 세포, 대식세포, 자연 살해 세포, T 세포, B 세포 등 백혈구와 상피 세포, 내피 세포, 섬유아세포 등 비면역 세포의 세포막에서 발현된다.^[5]

백신 보조제나 자연 감염 시 침입 분자 형태로 TLR에 리간드가 결합하면 선천 면역 반응과 항원 특이적 획득 면역 발달을 유도하는 핵심적인 분자적 사건이 일어난다.^[6][7] TLR은 활성화되면 면역 세포의 세포질 내에서 신호 전달 어댑터 단백질을 모집하고, 단백질 키나제 등을 활성화시켜 신호를 증폭시킨다. 이는 사이토카인 생성, 세포 증식, 생존 등 염증 반응 및 기타 전사 사건을 조율하는 유전자 조절로 이어진다.^[7]

세균 인자가 리간드인 경우, 병원체는 탐식작용으로 소화되어 항원이 CD4+ T 세포에 제시된다. 바이러스 인자인 경우, 감염된 세포는 단백질 합성을 중단하고 세포 사멸을 겪거나, 인터페론과 같은 항바이러스 인자를 방출한다. TLR은 수지상 세포에 존재하여 선천 면역과 적응 면역 사이의 중요한 연결 고리 역할을 한다.^[8]

각 TLR은 병원체의 특이적 분자에 의해 활성화되어 이량체를 형성한다. 대부분 호모 이량체로 작용하지만, TLR2는 TLR1 또는 TLR6과 헤테로 이량체를 형성하여 다른 특이성을 갖는다. TLR은 완전한 기능을 위해 다른 보조 인자를 필요로 하기도 한다. 예를 들어, TLR4는 LPS 인식을 위해 MD-2가 필요하며, CD14와 LPS 결합 단백질(LBP)은 LPS의 MD-2 제시를 돕는다.

활성화된 TLR은 세포 내 신호 전달 경로를 통해 전사 인자인 IRF 및 NF-κB를 활성화시켜 사이토카인을 유도하여 획득 면역 또는 염증을 유발한다. 세균은 파고사이토시스로 섭취, 소화되어 항원이 헬퍼 T 세포에 제시된다. 바이러스 인자에 대해서는 인터페론이 생성되고, 감염된 세포는 단백질 생산을 중단하고 아폽토시스에 이른다.

포유류의 톨유사수용체 활성은 아래 표와 같다.

3. 1. 신호 전달 경로

3. 2. 톨유사수용체의 종류와 리간드

4. 슈퍼패밀리

TLR은 인터루킨-1 수용체와 함께 "인터루킨-1 수용체 / 톨유사수용체 슈퍼패밀리"로 알려진 수용체 슈퍼패밀리를 형성한다.^[9] 이 계열의 모든 구성원은 소위 TIR(toll-IL-1 수용체) 도메인을 공통적으로 가지고 있다.

5. 확장 계열

톨유사수용체는 척추동물뿐만 아니라 무척추동물에도 존재한다. 톨유사수용체의 분자 구성 요소는 박테리아와 식물에서 발견되며, 식물 패턴 인식 수용체는 감염에 대한 숙주 방어에 필수적인 것으로 잘 알려져 있다. 따라서 톨유사수용체는 면역 체계의 가장 오래되고 보존된 구성 요소 중 하나인 것으로 보인다.^[10]

최근 몇 년 동안 톨유사수용체는 포유류 신경계에서도 확인되었다. 톨유사수용체 계열의 구성원은 신경교세포, 뉴런, 그리고 세포 운명 결정을 조절하는 신경 전구 세포에서 발견되었다.

대부분의 포유류 종은 10개에서 15개 사이의 톨유사수용체를 가지고 있는 것으로 추정된다. 인간과 쥐에서 총 13개의 톨유사수용체(TLR1부터 TLR13까지)가 확인되었으며, 이들 중 많은 수용체의 동등한 형태가 다른 포유류 종에서도 발견되었다.^[11][12][13] 그러나 인간에게서 발견되는 특정 톨유사수용체의 동등물은 모든 포유류에 존재하지 않는다. 예를 들어, 인간의 TLR10과 유사한 단백질을 코딩하는 유전자는 쥐에 존재하지만, 과거 어느 시점에 레트로바이러스에 의해 손상된 것으로 보인다. 반면에 쥐는 TLR11, 12, 13을 발현하지만, 이는 인간에게는 존재하지 않는다. 다른 포유류는 인간에게서 발견되지 않는 톨유사수용체를 발현할 수 있다. 다른 비포유류 종은 포유류와 구별되는 톨유사수용체를 가질 수 있으며, 이는 Takifugu 복어에서 발견되는 세포벽에 대한 항-TLR14에 의해 입증되었다.^[14] 이는 실험 동물을 인간 선천 면역의 모델로 사용하는 과정을 복잡하게 만들 수 있다.

척추동물 톨유사수용체는 유사성에 따라 TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9, 그리고 TLR 11/12/13/16/21/22/23 계열로 나뉜다.^[14]

6. 의학적 중요성

톨유사수용체(TLR)는 다양한 감염병, 자가면역질환, 암 등의 발병 기전에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이미퀴모드 (피부과에서 주로 사용됨)는 TLR7 작용제이며, 그 후속 약물인 레시퀴모드는 TLR7 및 TLR8 작용제이다.^[54] 최근, 레시퀴모드는 종양 관련 대식세포를 자극하여 작용하는 암 면역요법제로 연구되고 있다.^[55]

몇몇 TLR 리간드는 면역 보조제로서 임상 개발 중이거나 동물 모델에서 시험되고 있으며,^[56] 2017년 재조합 대상포진 백신에서 처음으로 인체에 임상적으로 사용되었는데, 이는 모노포스포릴 지질 A 성분을 포함하고 있다.

TLR4는 오피오이드의 장기적인 부작용에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. TLR4가 활성화되면 TNF-α 및 IL-1β를 포함한 염증 조절 인자들이 하류로 방출된다. 이러한 조절 인자들의 지속적인 낮은 수준의 방출은 시간이 지남에 따라 오피오이드 약물 치료의 효능을 감소시키고, 오피오이드 내성,^[58][59] 과민성 통각 및 이질통에 관여하는 것으로 생각된다.^[60][61] 모르핀 유도 TLR4 활성화는 통증 억제를 약화시키고 오피오이드의 약물 내성, 중독, 약물 남용, 호흡 억제 및 과민성 통각과 같은 다른 부정적인 부작용의 발달을 촉진한다.^[62] TNF-α 또는 IL-1β의 작용을 차단하는 약물은 오피오이드의 진통 효과를 증가시키고 내성 및 기타 부작용 발생을 감소시키는 것으로 나타났으며,^[63][64] 이는 TLR4 자체를 차단하는 약물에서도 입증되었다.

(+)-모르핀 및 (+)-날록손과 같은 오피오이드 약물의 "비자연적인" 거울상 이성질체는 오피오이드 수용체에 대한 친화성이 없지만, "정상적인" 거울상 이성질체와 동일한 TLR4 활성을 생성한다.^[65][66] 따라서, (+)-날록손과 같은 오피오이드의 "비자연적인" 이성질체는 μ-오피오이드 수용체에 대한 친화성 없이 오피오이드 진통제의 TLR4 활성을 차단하는 데 사용될 수 있다.^[67][66][68]

7. 척추동물과 곤충의 TLR

사람에게는 10종류의 TLR 분자가 존재한다. 쥐는 TLR10이 존재하지 않지만, TLR11, 12, 13과 같이 사람에게는 존재하지 않는 TLR을 가지고 있다. 포유류 이외에는 닭에게 TLR2나 TLR1이 두 개 존재하며, 물고기는 사람에게는 존재하지 않는 TLR21이나 TLR22를 가지고 있다.^[14] 사람의 TLR1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9는 물고기에서 사람에 이르기까지 광범위한 척추동물에서 발견되며, 척추동물의 대부분의 TLR은 보존되어 있다. 척삭동물인 멍게에서는 TLR이 매우 적으며, 척추동물로 진화한 후 현재의 TLR 패밀리가 형성되었다고 생각된다. 초파리에서는 원래의 톨을 포함하여 9종의 TLR이 발견되었으나,^[22] 척추동물과는 달리 병원체 분자에 직접 결합하는 것은 아니다.

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