TLR4

3. 신호 전달

다른 모든 TLR과 달리, TLR4 자극은 MyD88 의존적 경로와 TRIF 의존적 경로, 두 가지 신호 전달 경로를 유발한다.^[18] MyD88 의존적 신호 전달은 세포막에 국한된 TLR4에 의해 유발되는 반면, TRIF 의존적 신호 전달은 엔도솜 내로 내재화된 TLR4에 의해 유발된다.

이러한 신호 전달 경로는 두 세트의 사이토카인 생산을 초래한다. MyD88 의존적 경로는 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 반면, TRIF 의존적 경로는 제1형 인터페론과 케모카인의 생성을 유도한다.^[18][19] TLR4 리간드(특히 리포다당류)의 분자 구조, 그리고 단백질 또는 지질과의 복합체 형성은 이러한 TLR4 관련 신호 전달 경로의 작용에 크게 영향을 미쳐, 서로 다른 사이토카인 균형을 초래한다.^{[20][21][22][23]}

3. 1. MyD88 의존적 경로

3. 2. TRIF 의존적 경로

4. 면역 세포 활성화

TLR4가 리포다당류(LPS)에 의해 활성화되면 대식세포와 수지상 세포(DC)와 같은 다양한 선천 면역 세포가 빠르게 자극된다.^[32] 이는 염증성 사이토카인과 제1형 인터페론 사이토카인, 케모카인의 분비를 유발한다.^[32] 이러한 사이토카인/케모카인의 생성 수준은 TLR4 작용제 분자에 의한 MyD88 및 TRIF 신호 전달 경로의 활성화 정도에 따라 달라진다.^[32] TLR4 활성화는 또한 항원 제시를 유도하고 T 림프구에 대한 항원 제시에 필요한 선천 면역 세포에서 보조 자극 분자(CD40, CD80 및 CD86)의 상향 조절을 유도한다.^[32][33] 이러한 이유로 LPS에 의한 TLR4 활성화는 효과적인 적응 면역 반응의 생성을 자극하고 생성된 사이토카인 및 케모카인 패널을 통해 이들의 모집, 분극화 및 유지를 유도하는 것으로 알려져 있다.^[33][18]

TRIF 및 MyD88 신호 전달 경로는 면역 세포 활성에 서로 다르지만 상호 보완적인 영향을 미친다. 대식세포 자극은 TRIF 경로 활성화에 엄격하게 의존하는 것으로 나타났으며, DC 활성화 및 성숙은 MyD88 및 TRIF 경로 모두에 의존한다.^{[34][35][36][37]} MyD88 및 TRIF 신호 전달 경로의 활성화는 DC 성숙과 생성된 사이토카인 패널을 통해 T 세포 반응의 Th1 분극화를 유도하는 것으로 밝혀졌다.^[43][44][45]

TLR4 활성이 선천 면역 및 적응 면역계에 미치는 영향은 LPS 유도체와 같은 TLR4 작용제가 백신 보조제로 개발된 이유를 설명한다. 그중 하나는 GSK의 Monophosphorylated Lipid A(MPL)로, 살모넬라 LPS에서 유래된 해독된 Lipid A이며, 5가지 인간 백신에서 보조제로 승인된 최초이자 유일한 천연 면역 자극제이다.^[46][47][48]

TLR4는 B 세포에서 T 세포에 의존하지 않는 활성화를 수행할 수 있다. 리포다당류에 결합할 수 있는 BCR(B 세포 수용체)을 가진 B 세포의 TLR4에 리포다당류가 결합하면, BCR과 TLR4 모두에서 신호가 전달되어 증식 및 분화가 촉진된다. 그러나 세균의 대량 사멸로 인해 다량의 리포다당류가 방출되면 리포다당류에 결합할 수 있는 BCR을 갖지 않는 B 세포도 활성화되므로 과도한 사이토카인 (TNF-α 등)의 방출 등 면역계의 혼란이 발생한다. 이것이 심한 경우에는 세균성 쇼크 (패혈증)를 일으킨다.

5. 진화 역사 및 다형성

TLR4는 척추동물 진화 초기인 약 5억 년 전에 TLR2와 TLR4가 분화되면서 기원했다.^[49] 인간과 유인원 TLR4 엑손의 서열 정렬을 통해, 침팬지와 마지막 공통 조상으로부터 분화된 이후 인간 TLR4에는 큰 진화가 일어나지 않았음이 밝혀졌다. 인간과 침팬지 TLR4 엑손은 세 개의 치환만 다르며, 인간과 비비는 세포외 영역에서 93.5% 유사하다.^[50] 특히 인간은 유인원보다 TLR4에 조기 종결 코돈을 더 많이 가지고 있는데, 전 세계 158명의 인간을 대상으로 한 연구에서 0.6%가 무의미 돌연변이를 가지고 있었다.^[51][52] 이는 인간 TLR4에 유인원 친척보다 약한 진화 압력이 작용한다는 것을 시사한다. 인간 TLR4 다형성의 분포는 아프리카 밖으로의 이주와 일치하며, 다형성은 다른 대륙으로 이주하기 전에 아프리카에서 생성되었을 가능성이 높다.^[52][53]

인간에게서 TLR4의 다양한 단일 염기 다형성(SNP)이 확인되었다. 그중 일부는 그람 음성 세균 감염에 대한 감수성 증가 또는 중증 환자의 패혈증 진행 속도 증가 및 더 심각한 경과와 관련이 있다고 보고되었다. 그러나 이들은 매우 드물며, 그 빈도는 민족 기원에 따라 다르다. 2가지 주요 SNP는 Asp299Gly와 Thr399Ile이며, 백인 인구에서 10% 미만의 빈도를 보이며 아시아 인구에서는 더 낮다.^[54] 이 두 SNP는 미스센스 돌연변이로, 기능 상실과 관련이 있으며, 이는 감염 관리에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 실제로 연구에 따르면 TLR4 D299G SNP는 TLR4에 대한 MyD88 및 TRIF 모집을 저해하여 LPS에 대한 반응을 제한하고, 결과적으로 사이토카인 분비를 감소시키지만 TLR4 발현에는 영향을 미치지 않는다.^[55][56] SNP D299G를 가진 인간 TLR4의 구조 분석에 따르면 이 아미노산 변화는 류신이 풍부한 반복 서열에서 반 데르 발스 상호 작용과 수소 결합에 영향을 미쳐 LPS 리간드의 TLR4 결합에 영향을 미칠 수 있는 표면 특성을 조절한다.^[57]

6. 임상적 의의

TLR4는 세균 감염 및 암과 같은 다양한 인간 질병에서 이중적인 역할을 하는 것으로 보고되었다. TLR4의 이러한 이중 역할은 활성화 강도, 지속 시간 및 부위(표면 또는 엔도솜), 다형성, 그리고 신호 전달 경로(MyD88 vs. TRIF) 활성화의 균형에 따라 달라진다.
감염성 질환TLR4는 그람 음성 세균과 일부 그람 양성 세균에서 유래된 LPS 분자를 인식하여 세균 감염을 제어하는 데 중추적인 역할을 한다.^[58] 감염 과정에서 선천 면역 세포의 TLR4는 조직과 혈류에 존재하는 LPS 분자에 의해 활성화된다. 이는 침입 미생물에 대한 첫 번째 방어선인 선천 면역을 활성화하고, 침입 세균 제거를 용이하게 하는 염증 반응을 유발한다.^[9] 일반적으로 염증은 보호 역할을 한다. 염증은 조직의 무결성과 기능을 회복시키는 해소 경로의 유도를 동반하는 복잡하고 조율된 과정이다. 그러나 어떤 경우에는 감염 중 TLR4에 의해 유발된 과도하고 통제되지 않는 염증이 패혈증 및 패혈성 쇼크로 이어질 수 있다.^[29] 대장균(Escherichia coli)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 같은 그람 음성 세균에 의한 감염은 인간에게 심각한 패혈증을 유발하는 주요 원인이다. 일부 연구에서는 TLR4 다형성(Asp299Gly 및 Thr399Ile SNPs)이 그람 음성 감염으로 인한 패혈증 감수성 증가와 관련이 있다고 밝혔지만, 다른 연구에서는 이를 확인하지 못했다.^[59]
암TLR4는 암 진행 억제 및 암 치료에 중요한 역할을 한다.^[60][61] LPS에 의한 TLR4 자극은 강력한 항종양 활성을 유도하는데, 이는 LPS가 TLR4를 통해 선천 면역을 자극하여 염증성 사이토카인 및 1형 인터페론의 생성, 그리고 적응성 항종양 반응을 간접적으로 유도하기 때문이다.^[60][61]

19세기에 세균 감염이 종양 퇴행을 유도한다는 사실이 발견되면서 LPS와 같은 TLR4 작용제의 암 면역 요법 효능에 대한 단서가 처음으로 제시되었다.^[62] 윌리엄 콜리 박사는 혼합 세균 백신 ("콜리 독소")이 인간 암에 대한 치료 효과가 있음을 보여주었다.^[63] 이후, 결핵 백신 BCG는 표재성 방광암의 국소 치료를 위해 FDA 승인을 받았다. BCG는 수지상 세포의 성숙을 촉진하며, 이는 TLR4 (뿐만 아니라 TLR2)에 의존적이다.^[64] 동결 건조된 연쇄상구균 제제 OK-432 (피시바닐)는 구강 편평 세포 암종, 위암, 두경부암 및 자궁경부암 치료에 사용된 사례가 보고되었다.^[65] OK-432의 작용 기전은 TLR4 활성화를 포함한다.^[66]

정제된 LPS는 여러 종양 모델에서 전신 치료제로 강력한 항종양 효능을 보였다.^[67][68] 90년대에는 LPS를 암 환자에게 정맥 투여하는 임상 시험에서 긍정적인 결과가 나타났지만, 독성 문제가 보고되었다.^[69] 이후 해독된 TLR4 작용제 (LPS 유도체)가 개발되어 임상에서 평가되었는데, 여기에는 화학적으로 변형된 LPS인 MPL이 포함된다.^[70] MPL은 항종양 백신에 대한 보조제로 연구되었으며, 흑색종 환자 치료를 위해 캐나다에서 Melacine의 승인을 받았다.^[70] 합성 LPS 유도체 또한 개발되었으며, GLA-SE/G100의 종양 내 투여는 메르켈 세포 암종 환자에서 항종양 면역 반응 및 종양 퇴행을 보였고,^[71] 여포 림프종 환자에서 펨브롤리주맙과의 병용 투여 시 강력한 보조제 활성을 보였다.^[72][73]

일부 연구에서는 TLR4가 일부 암 (전립선, 간, 유방 및 폐암)의 발달에 기여할 수 있으며, 유방암에서 파클리탁셀 화학 요법에 대한 내성에 기여할 수 있음을 시사한다.^[74] 그러나 천연 LPS 또는 LPS 유도체를 사용한 수많은 임상 연구에서는 그러한 효과가 보고되지 않았다. 반대로, GLA를 사용한 2상 연구에서는 종양의 기저 TLR4 발현과 전체 반응률 증가 사이에 긍정적인 연관성이 보고되었다.^[73] TLR4가 일부 암의 진행에 미치는 잠재적 영향은 TLR4-MyD88/NF-kB 신호 전달 경로의 활성화를 통한 과도한 염증성 사이토카인 생성과 관련이 있다.^[75][76][77]

많은 DAMPs는 죽어가는 또는 괴사된 종양 세포에서 방출되며 암 진행 동안 나타난다. 종양 세포에서 방출된 DAMPs는 화학 저항성, 이동, 침윤 및 전이를 유도하는 종양 발현 TLR4를 직접 활성화할 수 있다. HMGB1, S100 단백질, 열 충격 단백질 (HSP)과 같은 DAMPs는 염증 경로를 강력하게 활성화하고 IL-1, IL-6, LT-β, IFN-γ, TNF 및 형질 전환 성장 인자 (TGF)-β를 방출하여 염증, 면역 억제, 혈관 신생 및 종양 세포 증식을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.^[7]

TLR4 다형성과 암 위험과의 연관성에 대한 연구는 상반된 결과를 보인다. 그러나 일부 메타 분석에서는 SNP D299G와 위암, 바이러스 유발 암 및 여성 특정 암 (자궁 경부, 난소)과의 연관성을 시사한다.^[79]
신경퇴행성 질환TLR4는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환의 발병 및 진행에 관여한다.^[1] 뇌에서 TLR4는 뉴런뿐만 아니라 미세아교세포, 별아교세포, 희소돌기아교세포를 포함하는 비신경교세포인 교세포에 의해 발현된다. TLR4는 주로 미세아교세포에 의해 발현되며, 별아교세포, 희소돌기아교세포, 뉴런에 의해 덜 발현된다.^[1] 미세아교세포는 뇌의 단핵 탐식 세포 시스템의 대표이며, TLR4 활성화는 탐식 활성과 같은 일부 기능을 조절한다.^[80][9]

미세아교세포 TLR4의 활성화는 특히 아밀로이드 베타 (Aβ) 및 그 응집체와 같은 신경독성 단백질의 제거를 향상시켜 탐식 및 자가포식 활성을 증가시켜 신경퇴행성 질환의 발병을 막거나 늦추는 데 도움이 된다고 제안되었다.^[81]

그러나 만성적인 TLR4 활성화는 신경염증을 유발하는 과도한 염증성 세포독소 분비로 인해 교세포 매개 뉴런 사멸과 관련이 있는 것으로 여겨지며, 이는 많은 신경퇴행성 질환 발병의 주요 요인이다.^[82][83] 뇌에서 TLR4는 아밀로이드-β 펩타이드(Aβ) 또는 알파-시누클레인의 응집체와 같은 병리와 관련된 단백질 외에도 다양한 내인성 DAMP에 의해 활성화될 수 있다.^[84] 이 모든 구조는 TLR4에 결합하여 교세포에서 하위 신호 전달 경로를 활성화하여 활성 산소(ROS) 및 IL-1β 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 분비를 유도하며, 이는 뉴런의 손상 및 사멸로 이어질 수 있다.^[82][85][86] 뉴런 사멸은 세포외 공간으로 DAMP의 방출을 동반하며, 이는 TLR4를 더욱 활성화하여 신경염증을 악화시킬 수 있다.^[87] 알츠하이머병(AD) 환자의 경우 HMGB1 및 가용성 RAGE와 같은 순환 DAMP의 수치가 현저하게 증가했으며, 이는 아밀로이드 베타 수치와 상관관계가 있었다.^[88] AD 환자의 경우 S100B의 혈청 수치 또한 질병의 심각도와 밀접한 관련이 있다.^[89] HMGB1-TLR4 축의 역할은 파킨슨병(PD)의 병인에서 매우 중요하다. PD 환자에서 혈청 HMGB1 및 TLR4 단백질 수치가 유의하게 증가했으며, PD 단계와 상관관계가 있었다.^[90]

TLR4를 작용제 또는 길항제로 표적화하거나 하위 신호 전달 경로를 조절하는 것은 신경퇴행성 질환 치료에 치료적 잠재력을 가질 수 있다.^[91] TLR4 특이적 길항제는 교세포에 의한 염증 매개체 및 세포독소의 과도한 생성을 줄여 신경염증을 억제할 수 있다. 그러나 TLR4 길항제는 교세포에 의한 탐식을 억제하고, 단백질 제거를 감소시키고, 수초 형성을 방해하여 부작용을 일으킬 수 있다.^[92] 일부 연구에서는 선택적 TLR4 작용제가 미세아교세포의 탐식 활성을 상향 조절하여 여러 다른 중추신경계 질환과 관련된 손상된 조직 및 비정상적인 단백질 응집체의 제거를 향상시켜 유익할 수 있음을 보여주었다. 비발열성 용량의 MPL을 반복적으로 주사한 결과, AD 관련 병리가 있는 쥐의 상태가 유의하게 개선되었다.^[93] MPL은 뇌의 Aβ 부하를 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 인지 기능도 향상시켰다. MPL은 미세아교세포에 의해 강력한 탐식 반응을 유도하는 동시에 적당한 염증 반응을 유발했다. 그러나 염증 매개체의 분비를 유도하는 TLR4 작용제로 인해 부작용이 발생할 수 있다. 따라서 연구에서는 교세포 사이토카인 및 세포독소를 현저하게 증가시키지 않으면서 교세포의 탐식 활성을 증가시켜 신경퇴행성 질환 치료에 매우 유익할 수 있는, TRIF 신호 전달 경로를 선택적으로 활성화하는 TLR4 작용제를 제안했다.^[92]

6. 1. 감염성 질환

6. 2. 암

6. 3. 신경퇴행성 질환

7. TLR4를 표적으로 하는 약물

TLR4는 오피오이드 진통제의 장기적인 부작용에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 다양한 μ-오피오이드 수용체 리간드가 테스트되었으며 TLR4의 효능제 또는 길항제로서의 작용도 하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 (+)-모르핀과 같은 오피오이드 효능제는 TLR4 효능제인 반면, 날록손과 같은 오피오이드 길항제는 TLR4 길항제인 것으로 밝혀졌다.^[94][95] TLR4의 활성화는 TNF-α 및 인터류킨-1을 포함한 염증 조절제의 하위 방출을 유발하며, 이러한 조절제의 지속적인 저수준 방출은 시간이 지남에 따라 오피오이드 약물 치료의 효능을 감소시키고 내성 발생^[96][97]과 오피오이드 약물의 장기간 사용 후 문제가 될 수 있는 과민성 통각 및 알로디니아와 같은 부작용의 발생에 모두 관여하는 것으로 생각된다.^[98][99] TNF-α 또는 IL-1β의 작용을 차단하는 약물은 오피오이드의 진통 효과를 증가시키고 내성 및 기타 부작용의 발생을 감소시키는 것으로 나타났으며, TLR4 자체를 차단하는 약물에서도 마찬가지로 입증되었다.

오피오이드 약물에 대한 TLR4의 반응은 에난티오머에 독립적인 것으로 밝혀졌다. 따라서 모르핀 및 날록손과 같은 오피오이드 약물의 "비자연적" 에난티오머는 오피오이드 수용체에 대한 친화성이 없어도 "정상" 에난티오머와 동일한 TLR4 활성을 생성한다.^[100][101] 이는 (+)-날록손과 같은 오피오이드 길항제의 비자연적 에난티오머가 μ-오피오이드 수용체 매개 진통 활성에 영향을 미치지 않으면서 오피오이드 진통제의 TLR4 활성을 차단하는 데 사용될 수 있음을 의미한다.^{[102][101][103]} 이는 또한 초저용량 날트렉손이 오피오이드 진통에 미치는 긍정적인 효과의 기전일 수 있다.^[104]

모르핀은 단백질 림프구 항원 96에 결합하여 염증을 유발하며, 이로 인해 단백질이 톨-유사 수용체 4(TLR4)에 결합하게 된다.^[105] 모르핀 유도 TLR4 활성화는 오피오이드에 의한 통증 억제를 약화시키고, 오피오이드 내성과 중독, 약물 남용, 그리고 호흡 억제 및 과민성 통각과 같은 기타 부정적인 부작용의 발생을 강화한다. TLR4를 표적으로 하는 약물 후보는 오피오이드 기반 통증 관리 치료법을 개선할 수 있다.^[106]

7. 1. 효능제 (Agonists)

7. 2. 길항제 (Antagonists)

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