아실-CoA
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1. 개요
아실-CoA는 지방산의 대사 과정에서 생성되는 화합물로, 지방산을 활성화하여 분해하는 데 중요한 역할을 한다. 지방산은 아실-CoA 합성효소에 의해 아실-CoA로 전환되며, 이는 2단계 반응으로 진행된다. 아실-CoA는 β-산화 과정을 통해 분해되어 아세틸-CoA를 생성하며, 이 과정에서 FADH2와 NADH가 생성되어 ATP를 생산하는 데 사용된다. 아실-CoA는 심장 질환, 인슐린 저항성, 다중 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(MADD)과 같은 다양한 질병과 관련이 있다.
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| 아실-CoA | |
|---|---|
| 개요 | |
| 이름 | 아실-CoA |
| 다른 이름 | 아실 조효소 A |
| 로마자 표기 | asil-CoA |
| 화학 | |
| 분자식 | R-CO-SCoA |
| 분자량 | 767.958 g/mol (CoA 부분) |
| 역할 | |
| 기능 | 지방산 대사 |
| 관련 질병 | 지방산 산화 결핍 카르니틴 팔미토일기전이효소 II 결핍증 |
| 관련 화합물 | |
| 관련 화합물 | 조효소 A 아실기 |
2. 기능
아실-CoA는 지방산 대사에서 다음과 같은 중요한 기능을 수행한다.
- 지방산 활성화: 지방산은 세포질에서 지방산 아실-CoA 합성효소에 의해 아실-CoA로 활성화된다. 활성화된 지방산(아실-CoA)은 카르니틴 왕복수송 시스템을 통해 미토콘드리아로 이동한다.[14]
- β-산화: 활성화된 지방산(아실-CoA)은 미토콘드리아 기질 내에서 β-산화 과정을 거친다. 이 과정은 4단계로 반복되며, 각 단계마다 아세틸-CoA, FADH2, NADH를 생성한다.[7] 생성된 아세틸-CoA는 시트르산 회로에 사용되고, FADH2와 NADH는 전자 전달계로 보내져 ATP를 생성, 신체에 에너지를 공급한다.[8]
- 과산화소체에서의 β-산화: 과산화소체는 극장쇄 아실-CoA 합성 효소를 가지고 있어 탄소 사슬이 20개 이상인 매우 긴 지방산의 β-산화를 담당한다.[9]
2. 1. 지방산의 활성화
지방산은 세포질에서 지방산 아실-CoA 합성효소(장쇄 지방산-CoA 리가아제)에 의해 아실-CoA로 활성화된다.[2] 이 반응은 2단계로 진행된다.[14] 먼저 지방산은 ATP와 반응하여 지방산 아실-아데닐산을 형성하고, 이어서 CoA와 반응하여 지방산 아실-CoA를 생성한다.[14]:지방산 + CoA + ATP ⇌ 아실-CoA + AMP + PPi
이 과정에서 ATP는 AMP를 생성하며, 이는 반응이 열역학적으로 유리하게 진행되도록 한다.[16] 뒤이어 일어나는 피로인산의 가수분해(무기 피로인산 분해 효소)는 아실-CoA 형성을 자발적이고 비가역적인 반응으로 만든다.
활성화된 지방산(아실-CoA)은 카르니틴을 포함하는 왕복통로 시스템을 통해 미토콘드리아로 들어가 산화된다.[14] 지방산의 산화는 높은 에너지 요구에 대한 반응 중 하나이다.[1]
2. 1. 1. 지방산 아실-CoA 합성효소의 종류
지방산의 탄소 사슬 길이에 따라 서로 다른 종류의 아실-CoA 합성효소가 작용한다. 예를 들어, 중간사슬 아실-CoA 합성효소는 탄소 수 4~11개의 지방산에 작용한다.[15][3][4] 탄소 수가 11~20개인 지방산에는 다른 종류의 아실-CoA 합성효소가 작용하여 11~20개의 탄소를 가지는 아실-CoA를 생성한다.[15] 이러한 효소들은 지방산 아실-CoA 합성효소라고 불린다.[2]아실-CoA 싸이오에스터레이스라는 효소는 아실-CoA 생성효소와 반대 작용을 한다. 아실-CoA 싸이오에스터레이스는 아실-CoA를 지방산과 CoA로 전환하는데, 이는 아실-CoA를 분해하여 지방산을 비활성화시키는 것이다.[16] 아실-CoA 티오에스테라아제 효소는 아실-CoA를 사용하여 유리 지방산과 조효소 A를 생성한다.[4]
2. 1. 2. 아실-CoA 싸이오에스터레이스
아실-CoA 싸이오에스터레이스는 아실-CoA 생성효소와 반대 작용을 한다. 아실-CoA 싸이오에스터레이스는 아실-CoA를 지방산과 CoA로 전환시키는데, 다시 말해 아실-CoA를 분해하여 지방산을 비활성화시킨다.[16] 아실-CoA 티오에스테라아제 효소는 아실-CoA를 사용하여 유리 지방산과 조효소 A를 생성한다.[4]2. 2. 아실-CoA의 β-산화
지방산은 세포질에서 활성화되지만, 지방산의 산화는 미토콘드리아에서 일어난다. CoA 부가물에 대한 운반체 단백질이 없기 때문에 아실기는 카르니틴을 포함하는 왕복통로 시스템을 통해 미토콘드리아로 들어간다.[14] 지방산 분해의 두 번째 단계는 β 산화이다. β 산화는 미토콘드리아에서 일어나며,[5] β 산화의 한 사이클 동안 아실-CoA는 아세틸-CoA, FADH2 및 NADH 분자 하나씩을 생성한다.[7] 아세틸-CoA는 시트르산 회로에 사용되고, FADH2와 NADH는 전자 전달계로 보내져[8] 궁극적으로 ATP로 전환되어 신체에 에너지를 제공한다.2. 2. 1. β-산화 과정
아실-CoA의 β-산화는 미토콘드리아에서 일어나며, 4단계의 반복적인 과정으로 구성된다.[5] 세포질에서 생성된 아실-CoA는 카르니틴 팔미토일 transferase 1(CPT1)에 의해 아실카르니틴으로 전환되어 미토콘드리아 기질로 수송된다.[1] 기질 내에서 아실카르니틴은 CPT2에 의해 다시 아실-CoA로 전환된다.[5]β-산화의 4단계는 다음과 같다.
1. 아실-CoA 탈수소 효소가 아실-CoA의 α 탄소와 β 탄소 사이에 이중 결합을 생성하며, 이 과정에서 FAD가 수소 수용체로 작용하여 FADH2를 생성한다.[6][7]
2. 에노일-CoA 수화 효소가 이중 결합에 물을 첨가하여 알코올을 생성한다.[5][6]
3. 3-하이드록시아실-CoA 탈수소 효소가 알코올기를 케톤으로 산화시키고, NAD+로부터 NADH를 생성한다.[5][6]
4. 티올라아제가 α 탄소와 케톤 사이를 절단하여 아세틸-CoA 분자 하나와 탄소 2개가 짧아진 아실-CoA를 방출한다.[6]
이 과정은 아실-CoA가 완전히 분해되어 아세틸-CoA만 남을 때까지 반복된다. β-산화의 한 사이클마다 아세틸-CoA, FADH2, NADH가 하나씩 생성된다.[7] 아세틸-CoA는 시트르산 회로에 사용되고, FADH2와 NADH는 전자 전달계로 보내져 ATP 생성에 사용된다.[8]
β-산화는 과산화소체에서도 일어나는데,[1] 과산화소체는 극장쇄 아실-CoA 합성 효소를 가지고 있어 20개 이상의 탄소를 가진 긴 사슬 지방산의 β-산화를 처리한다.[9]
2. 2. 2. 과산화소체에서의 β-산화
과산화소체는 극장쇄 아실-CoA 합성 효소를 가지고 있기 때문에 사슬에 탄소가 20개 이상인 매우 긴 사슬 지방산의 β-산화를 처리한다.[9] 이러한 효소는 미토콘드리아가 처리할 수 없는 긴 사슬을 가진 아실-CoA를 산화시키는 데 더 적합하다.[1]2. 2. 3. 스테아르산의 β-산화 (예시)
지방산 분해의 두 번째 단계는 미토콘드리아에서 일어나는 베타 산화이다.[5] 세포질에서 생성된 아실-CoA는 카르니틴 팔미토일 transferase 1(CPT1)에 의해 아실카르니틴으로 전환되어 미토콘드리아 기질로 수송된다.[1] 기질 내에서 아실카르니틴은 CPT2에 의해 다시 아실-CoA로 전환된다.[5]아실-CoA의 베타 산화는 4단계로 이루어진다.
1. 아실-CoA 탈수소 효소는 아실-CoA의 탈수소 반응을 촉매하여 알파 탄소와 베타 탄소 사이에 이중 결합을 생성한다.[6] 이 과정에서 FAD는 수소 수용체로 작용하여 FADH2를 생성한다.[7]
2. 에노일-CoA 수화 효소는 새로 형성된 이중 결합에 물을 첨가하여 알코올을 생성한다.[5][6]
3. 3-하이드록시아실-CoA 탈수소 효소는 알코올기를 케톤으로 산화시킨다.[5] 이 과정에서 NAD+로부터 NADH가 생성된다.[6]
4. 티올라아제는 알파 탄소와 케톤 사이를 절단하여 아세틸-CoA 분자 하나와, 탄소 2개가 짧아진 아실-CoA를 방출한다.[6]
이 4단계 과정은 아실-CoA가 완전히 분해되어 아세틸-CoA만 남을 때까지 반복된다. 베타 산화의 한 사이클 동안 아실-CoA는 아세틸-CoA, FADH2, NADH 분자 하나씩을 생성한다.[7] 아세틸-CoA는 시트르산 회로에 사용되고, FADH2와 NADH는 전자 전달계로 보내진다.[8]
베타 산화는 과산화소체에서도 일어난다.[1] 과산화소체는 극장쇄 아실-CoA 합성 효소를 가지고 있어, 20개 이상의 탄소를 가진 지방산의 베타 산화를 처리한다.[9]
베타 산화는 한 번에 탄소 2개를 제거하므로, 스테아르산과 같은 18개의 탄소 지방산은 8번의 사이클을 통해 완전히 분해된다.[9] 이 과정에서 9개의 아세틸-CoA, 8개의 FADH2, 8개의 NADH가 생성된다.
3. 임상적 중요성
아실-CoA 대사는 건강과 질병에 중요한 영향을 미친다.
심장 근육은 에너지를 만들기 위해 주로 지방을 대사하며, 아실-CoA는 초기 심장 근육 펌프 장애의 중요한 분자로 알려져 있다.[17] 세포질의 아실-CoA 함량은 인슐린 저항성과 관련이 있으며, 비지방 조직에서 지질 독성을 매개할 수 있다고 제안되었다.[18] 아실-CoA:다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이스(DGAT)는 트라이글리세라이드 생합성의 핵심 효소로 에너지 대사에 중요한 역할을 한다. 간과 장의 지방조직에서 이 효소의 활성 수준과 트라이글리세라이드의 합성의 상관 관계는 비교적 명확하며, 활성 수준의 변화는 인슐린 감수성과 에너지 항상성에 변화를 일으킬 수 있다.[19]
다중 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(MADD)은[20] 지방산 대사에 장애가 생기는 희귀 질환이다. 아실-CoA 탈수소효소는 지방산의 β 산화 과정에서 대사 중간생성물인 아실-CoA를 만드는 데 중요한 역할을 하며, 지방산을 활성화시켜 대사되도록 한다. 이 과정이 제대로 이루어지지 않으면 심근증, 간 질환, 일시적인 대사 분해, 근육 약화, 호흡 부전 등 다양한 증상이 나타날 수 있다. MADD는 ETFA, ETFB, ETFDH 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 유전 질환으로, 양쪽 부모로부터 열성 유전자를 하나씩 물려받아야 발병하는 상염색체 열성 유전 질환이다.[20]
3. 1. 심장 질환
심장 근육은 주로 에너지를 얻기 위해 지방을 대사하며, 아실-CoA는 초기 심장 근육 펌프 부전에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[17]세포질 내 아실-CoA 농도는 인슐린 저항성과 관련이 있으며, 비지방 조직에서 지질 독성을 유발할 수 있다고 알려져 있다.[18] 아실-CoA:다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이스(DGAT)는 트라이글리세라이드 생합성에 핵심적인 효소로, 에너지 대사에서 중요한 역할을 수행한다. 간과 장의 지방 조직에서 DGAT 활성 수준과 트라이글리세라이드 합성 간의 상관관계는 비교적 명확하게 나타난다. 또한, DGAT 활성 수준의 변화는 인슐린 감수성 및 에너지 항상성에 영향을 미칠 수 있다.[19]
다중 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(MADD)은[20] 지방산 대사 장애를 일으키는 희귀 질환이다. 아실-CoA 탈수소효소는 지방산의 β 산화 과정에서 아실-CoA를 대사 중간생성물로 전환하는 데 중요한 역할을 하며, 이를 통해 지방산이 활성화되어 에너지원으로 사용될 수 있도록 돕는다. 따라서 이 효소의 기능에 이상이 생기면 지방산의 β 산화가 제대로 이루어지지 않아 다양한 증상이 나타난다. 이러한 대사 이상은 심근증, 간 질환과 같은 심각한 증상뿐만 아니라 일시적인 대사 분해, 근육 약화, 호흡 부전과 같은 비교적 가벼운 증상까지 유발할 수 있다. 다중 아실-CoA 탈수소효소 결핍증은 ETFA, ETFB, ETFDH 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전 질환이며, 양쪽 부모로부터 각각 결함 유전자를 하나씩 물려받아야 발병하는 상염색체 열성 유전 질환이다.[20]
3. 2. 인슐린 저항성 및 지방 독성
세포질의 아실-CoA 함량은 인슐린 저항성과 관련이 있으며, 비지방 조직에서 지방 독성을 매개할 수 있다는 제안이 있다.[18] 아실-CoA:다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이스(DGAT)는 트라이글리세라이드 생합성의 핵심 효소로 에너지 대사에 중요한 역할을 한다. 간과 장의 지방조직에서 아실-CoA:다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이스(DGAT)의 활성 수준과 트라이글리세라이드의 합성 상관 관계는 비교적 명확하며, 활성 수준의 변화는 인슐린 감수성과 에너지 항상성에 변화를 일으킬 수 있다.[19]3. 3. 다중 아실-CoA 탈수소효소 결핍증 (MADD)
다중 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(MADD)은 지방산 대사에 장애가 생기는 희귀 질환이다.[20] 아실-CoA 탈수소효소는 지방산의 β 산화 과정에서 대사 중간생성물인 아실-CoA를 만드는 데 중요한 역할을 하며, 지방산을 활성화시켜 대사되도록 한다. 이 과정이 제대로 이루어지지 않으면 심근증, 간 질환, 일시적인 대사 분해, 근육 약화, 호흡 부전 등 다양한 증상이 나타날 수 있다. MADD는 ETFA, ETFB, ETFDH 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 유전 질환으로, 양쪽 부모로부터 열성 유전자를 하나씩 물려받아야 발병하는 상염색체 열성 유전 질환이다.[20]참조
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