엔푸버타이드
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1. 개요
엔푸버타이드는 36개의 아미노산으로 구성된 합성 펩타이드로, HIV-1 감염 치료에 사용되는 융합 억제제이다. 듀크 대학교에서 개발되었으며, 2003년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 최초의 HIV 융합 억제제로 승인되었다. 엔푸버타이드는 HIV-1의 gp41 subunit에 결합하여 바이러스 외피와 숙주세포막의 융합을 방지하여 바이러스가 세포를 감염시키는 것을 막는다. 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 다른 치료법에 실패한 환자에게 사용되며, 주사로 투여해야 한다. 주사 부위 반응이 가장 흔한 부작용이며, 과민반응이 드물게 발생할 수 있다. 엔푸버타이드의 치료 비용은 높다.
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| 엔푸버타이드 |
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2. 화학 구조
엔푸버타이드는 36개의 아미노산으로 구성된 합성 펩티드이다.[10]
N-acetyl-L-tyrosyl-L-threonyl-L-seryl-L-leucyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-seryl-L-leucyl-L-isoleucyl-L-α-glutamyl-L-α-glutamyl-L-seryl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-L-glutaminyl-L-glutaminyl-L-α-glutamyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-α-glutamyl-L-glutaminyl-L-α-glutamyl-L-leucyl-L-leucyl-L-α-glutamyl-L-leucyl-L-α-aspartyl-L-lysyl-L-tryptophyl-L-alanyl-Lseryl-L-leucyl-L-tryptophyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-L-phenylalaninamide
CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2 (Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2)[7][8]
2. 1. 아미노산 서열
엔푸버타이드(Enfuvirtide)는 36개의 아미노산으로 구성된 합성 펩티드이다:[10]
N-acetyl-L-tyrosyl-L-threonyl-L-seryl-L-leucyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-seryl-L-leucyl-L-isoleucyl-L-α-glutamyl-L-α-glutamyl-L-seryl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-L-glutaminyl-L-glutaminyl-L-α-glutamyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-α-glutamyl-L-glutaminyl-L-α-glutamyl-L-leucyl-L-leucyl-L-α-glutamyl-L-leucyl-L-α-aspartyl-L-lysyl-L-tryptophyl-L-alanyl-Lseryl-L-leucyl-L-tryptophyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-L-phenylalaninamide
CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2 (Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2)[7][8]
3. 역사
엔푸버타이드는 듀크 대학교에서 개발되었으며, 연구원들은 트리메리스(Trimeris)라는 제약 회사를 설립했다. 트리메리스는 1996년에 엔푸버타이드 개발을 시작하여 초기에 '''T-20'''으로 지정했다.[11][9] 1999년, 트리메리스는 약물 개발을 완료하기 위해 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)와 파트너십을 맺었다.[11][9] 2003년 3월 13일, 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 최초의 HIV 융합 억제제로서 새로운 계열의 항레트로바이러스제로 승인되었다.[11][9] 이는 최적화된 항레트로바이러스 요법에 엔푸버타이드를 추가한 경우와 그렇지 않은 경우의 혈청 바이러스 부하량의 효과를 비교한 두 연구를 기반으로 승인되었다.
4. 약리학
4. 1. 기전
엔푸버타이드(Enfuvirtide)는 표적 세포와의 융합 마지막 단계에서 HIV-1 분자적인 시스템을 파괴하여 감염되지 않은 세포가 감염되는 것을 방지한다.[12] 엔푸버타이드는 HIV-1 융합 시스템의 구성 요소와 유사해 이를 대체하여 정상적인 융합을 방지하도록 설계되었다.[12] 바이러스와 표적 세포의 융합을 방해하는 약물을 융합 억제제라고 한다.[12]HIV는 바이러스 외피 당단백질 복합체인 gp160(gp41과 gp120으로 구성됨)를 통해 숙주세포의 수용체인 CD4에 결합한다.[12] gp41은 바이러스 외피와 숙주세포막의 융합을 돕는 형태 변화를 유발한다.[12] 엔푸버타이드는 gp41의 subunit에 결합하여 바이러스 외피와 숙주세포막이 융합되기 위한 구조적 변화를 방지한다.[12]
엔푸버타이드는 생체모방 펩타이드로, 바이러스의 캡시드를 위한 진입 구멍 생성을 막아 세포 밖으로 유지시킨다.
엔푸버타이드는 또한 주화성 인자 수용체인 포르밀 펩타이드 수용체 1의 활성제이므로 탐식 세포 및 아마도 이 수용체를 지닌 다른 세포를 활성화시킨다.
4. 2. 미생물학
엔푸버타이드는 주로 HIV-1에 대해 활성을 나타낸다. HIV-2 분리주에 대한 낮은 활성은 ''생체 외''에서 입증되었다.[13][5] 엔푸버타이드에 대한 내성은 gp41의 10개 아미노산 모티프 돌연변이로 발생할 수 있으며, 이에 대한 연구가 진행 중이다.[12] 이 돌연변이는 바이러스 기능에 중요하기 때문에, 엔푸버타이드에 대한 내성 돌연변이체는 복제 능력이 낮고 약물 중단 후 약물에 민감한 상태로 복귀하는 것으로 보고되었다.[14] 임상 분리주에서 엔푸버타이드에 대한 가변적인 감수성이 관찰되었으며, 획득 내성은 바이러스 gp41의 10개 아미노산 모티프 돌연변이의 결과이다. 그러나 1차 내성은 아직 관찰되지 않았다.[6]5. 임상 적용
엔푸버타이드는 다른 항레트로바이러스제와 병용 요법으로, 다른 모든 치료법이 실패한 사람의 HIV-1 감염 치료에 적응증으로 사용된다.[2]
엔푸버타이드(Enfuvirtide)는 다른 항레트로바이러스제와 병용하여, 다른 모든 치료에 실패한 환자의 HIV-1 감염 치료에 사용된다.[15][2]
엔푸버타이드는 합성 펩티드이므로 경구 투여가 불가능하며, 항레트로바이러스 약물 중 유일하게 주사로 투여해야 하는 약물이다.[12] 피하 주사하는 방식으로, 동결 건조된 분말 형태를 사용 전에 재구성하여 하루 두 번 투여해야 한다. 이러한 투약 방식은 장기적으로 환자의 약물 순응도를 떨어뜨리는 주된 원인이 된다.[16]
엔푸버타이드 투여 시 가장 흔하게 나타나는 유해작용은 주사 부위 반응이다. 주사 부위에는 통증, 피부 경화, 홍반, 결절, 낭종, 가려움증 등이 나타날 수 있으며, 이는 거의 모든 환자, 특히 치료 첫 주에 경험한다.[2] 그 외에 말초 신경 병증, 불면증, 우울증, 기침, 호흡 곤란, 식욕 부진, 관절통, 감염(세균성 폐렴 포함) 및/또는 호산구 증가증이 나타날 수 있다.[2] 두통, 구역, 어지러움 등도 보고되었다.[12]
과민반응(hypersensitivity)은 드물게(환자의 0.1–1%) 발생하지만, 다양한 증상이 나타날 수 있다.[2] 발진, 열, 구역질, 구토, 오한, 오한, 저혈압, 간 트란스아미나제 수치 상승 등이 보고되었으며, 호흡 곤란, 사구체 신염 및/또는 아나필락시스를 포함한 더 심각한 반응이 발생할 수도 있다.[2] 과민반응이 발생한 경우 재투여는 권장되지 않는다.[2]
5. 1. 임상 지침
엔푸버타이드(Enfuvirtide)는 다른 항레트로바이러스제와 병용하여, 다른 모든 치료에 실패한 환자의 HIV-1 감염 치료에 사용된다.[15][2]5. 2. 제형
엔푸버타이드는 합성 펩티드이므로 경구 투여가 불가능하며, 항레트로바이러스 약물 중 유일하게 주사로 투여해야 하는 약물이다.[12] 피하 주사하는 방식으로, 동결 건조된 분말 형태를 사용 전에 재구성하여 하루 두 번 투여해야 한다. 이러한 투약 방식은 장기적으로 환자의 약물 순응도를 떨어뜨리는 주된 원인이 된다.[16]5. 3. 유해작용
엔푸버타이드 투여 시 가장 흔하게 나타나는 유해작용은 주사 부위 반응이다. 주사 부위에는 통증, 피부 경화, 홍반, 결절, 낭종, 가려움증 등이 나타날 수 있으며, 이는 거의 모든 환자, 특히 치료 첫 주에 경험한다.[2] 그 외에 말초 신경 병증, 불면증, 우울증, 기침, 호흡 곤란, 식욕 부진, 관절통, 감염(세균성 폐렴 포함) 및/또는 호산구 증가증이 나타날 수 있다.[2] 두통, 구역, 어지러움 등도 보고되었다.[12]과민반응(hypersensitivity)은 드물게(환자의 0.1–1%) 발생하지만, 다양한 증상이 나타날 수 있다.[2] 발진, 열, 구역질, 구토, 오한, 오한, 저혈압, 간 트란스아미나제 수치 상승 등이 보고되었으며, 호흡 곤란, 사구체 신염 및/또는 아나필락시스를 포함한 더 심각한 반응이 발생할 수도 있다.[2] 과민반응이 발생한 경우 재투여는 권장되지 않는다.[2]
6. 사회와 문화
6. 1. 경제
엔푸버타이드 치료 비용은 미국에서 연간 약 25,000 달러에 달한다. 높은 비용과 불편한 투약 방법은 여러 약제에 내성이 생긴 HIV 환자들에게 다른 치료법이 듣지 않을 때 엔푸버타이드를 사용하는 것을 고려하게 하는 요인이다.참조
[1]
웹사이트
Product
https://www.guildlin[...]
2023-01-08
[2]
서적
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Australian Medicines Handbook Pty Ltd
2006
[3]
논문
A phase II clinical study of the long-term safety and antiviral activity of enfuvirtide-based antiretroviral therapy
2003-03
[4]
논문
T20/DP178, an ectodomain peptide of human immunodeficiency virus type 1 gp41, is an activator of human phagocyte N-formyl peptide receptor
1999-06
[5]
간행물
Fuzeon (Australian Approved Product Information)
Roche Products Pty Ltd
2005
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논문
Resistance to enfuvirtide, the first HIV fusion inhibitor
2004-08
[7]
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The Inhibitory Activity of an HIV Type 1 Peptide Correlates with Its Ability to Interact with a Leucine Zipper Structure
[8]
논문
Toward Improved Anti-HIV Chemotherapy: Therapeutic Strategies for Intervention with HIV Infections
1995-07
[9]
웹사이트
Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products – Fuzeon (Click on 'Approval Date(s) and History, Letters, Labels, Reviews for NDA 021481')
https://www.accessda[...]
United States Food and Drug Administration
2019-01-06
[10]
웹인용
product information
https://www.caymanch[...]
[11]
웹인용
FDA-Approved Drugs-Fuzeon
https://www.accessda[...]
[12]
서적
Basic and Clinical pharmacology
[13]
간행물
Fuzeon (Australian Approved Product Information)
Roche Products Pty Ltd
2005
[14]
저널
Resistance to enfuvirtide, the first HIV fusion inhibitor
2004-08
[15]
서적
Australian Medicines Handbook
Australian Medicines Handbook Pty Ltd
2006
[16]
웹인용
FDA approves Fuzeon
https://www.fda.gov/[...]
2003-03-13
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